Sp.zn. sukls119034/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Citegin 200 mg prášek pro infuzní roztok Citegin 1 g

prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1000 mg. Po rekonstituci roztok obsahuje gemcitabinum 38 mg/ml.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička přípravku Citegin 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Citegin 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok Bílý až téměř bílý prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin v kombinaci s cisplatinou je indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin v kombinaci s karboplatinou je indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině.

Gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem je indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní

chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2. Dávkování a způsob podání

Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie. Dávkování

Karcinom močového měchýře:

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou infuzí. Dávka má být podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m² podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom _ pankreatu:

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté má následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m² tělesné plochy podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75-100 mg/m² jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu Použití v kombinaci

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/m²) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m²) v 30minutové infuzi 1. a 8. den 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky mají mít před podáním kombinace gemcitabin+paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500(x10⁶/l).

Karcinom ovaria Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity

U pacientů užívajících gemcitabin má být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, má být terapie gemcitabinem přerušena, nebo mají být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky nemají být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity Zahájení cyklu

U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu mají mít pacienti absolutní počet granulocytů nejméně 1500(x10⁶/l) a počet krevních destiček 100 0 00(x10⁶/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu má být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce jater nebo se sníženou funkcí ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší _pacienti (>65 let)

Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (<18 let)

Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Způsob podání

Citegin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání má být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti mají být po podání pečlivě sledováni.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodu 6.6.

4.3.    Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií. U pacientů užívajících gemcitabin má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, má být zvažována modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin

Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci poruchy funkce jater.

Pravidelně mají být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce jater nebo se sníženou funkcí ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Současná radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo <7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

U pacientů léčených gemcitabinem v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) s potenciálně závažnými následky. U většiny pacientů léčených gemcitabinem s PRES byla hlášena akutní hypertenze a epileptické záchvaty, ale mohou se vyskytnout i jiné příznaky, jako je bolest hlavy, letargie, zmatenost a slepota. V optimálním případě je diagnóza potvrzena nukleární magnetickou rezonancí. Při použití vhodných podpůrných opatření byl PRES obvykle reverzibilní. Pokud v průběhu léčby dojde k rozvoji PRES, má být podávání gemcitabinu úplně ukončeno a mají být přijata podpůrná opatření zahrnující léčbu vysokého tlaku a záchvatů.

Kardiovaskulární poruchy

Z důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Syndrom kapilárního úniku

U pacientů, kterým byl podáván gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, byl hlášen syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.8). Tento stav je obvykle zvladatelný, pokud je včas odhalen a adekvátně léčen, ale byly hlášeny i fatální případy. Syndrom zahrnuje systémovou kapilární hyperpermeabilitu, během které dochází úniku tekutin a proteinů z intravazálního prostoru do intersticia. Klinické příznaky zahrnují generalizovaný edém, nárůst hmotnosti, hypoalbuminémii, závažnou hypotenzi, akutní poruchu funkce ledvin a plicní edém. Pokud dojde k rozvoji syndromu kapilárního úniku v průběhu léčby, má být podávání gemcitabinu přerušeno a má být zahájena podpůrná léčba. K rozvoji syndromu kapilárního úniku může dojít během pozdějších cyklů a v literatuře je spojen se syndromem respirační tísně dospělých.

Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchy

Hemolyticko-uremický syndrom

U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka (postmarketingová data) zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). HUS je potenciálně život ohrožující onemocnění. Terapie gemcitabinem má být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového hladin bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

Fertilita

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).

Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

Sodík

Jedna injekční lahvička přípravku Citegin 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku, tedy v podstatě bez sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Citegin 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku, tedy v podstatě bez sodíku.

4.5.    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

Radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo <7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová tkáň a cílový objem.

Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl Citegin podáván v dávce 1000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4795 cm³). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) - analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování.

Ostatní

Vzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

4.6.    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu nemá být tento přípravek v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy mají být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

Kojení

Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

Fertilita

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).

Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8.    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10-40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Frekvence výskytu
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté •    leukopenie (neutropenie stupeň 3=19,3 %, stupeň 4=6 %). Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2 a 4.4) •    trombocytopenie •    anémie Časté •    febrilní neutropenie Velmi vzácné •    trombocytóza
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné • anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Časté • anorexie
Poruchy nervového systému	Časté •    bolest hlavy •    nespavost •    spavost Méně časté •    cévní mozková příhoda Velmi vzácné •    syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.4)
Srdeční poruchy	Méně časté •    arytmie, převážně supraventrikulární povahy •    srdeční selhání Vzácné

	• infarkt myokardu
Cévní poruchy	Vzácné •    klinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény •    hypotenze Velmi vzácné •    syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté •    dyspnoe-obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby Časté •    kašel •    rinitida Méně časté •    intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4) •    bronchospazmus - obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu Vzácné •    plicní edém •    syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté •    zvracení •    nauzea Časté •    průjem •    stomatitida a ulcerace v ústech •    zácpa Velmi vzácné •    ischemická kolitida
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté •    zvýšení hladiny j aterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy Časté •    zvýšená hladina bilirubinu Méně časté •    závažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a úmrtí Vzácné •    zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GMT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté •    alergická kožní reakce často spojená s pruritem •    alopecie Časté •    svědění •    pocení Vzácné •    závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní vyrážky •    ulcerace •    tvorba puchýřků a boláků •    šupinatění kůže

	Velmi vzácné •    toxická epidermální nekrolýza •    Stevens-Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté •    bolest zad •    myalgie
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté •    hematurie •    mírná proteinurie Méně časté •    selhání ledvin (viz bod 4.4) •    hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté •    symptomy podobné chřipce - nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, astenie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem. •    edém/periferní edém, včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby Časté •    horečka •    astenie •    zimnice Vzácné •    reakce v místě podání - obvykle mírné povahy
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Vzácné •    radiační toxicita (viz bod 4.5) •    kožní reakce na ozáření (radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu

Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Paklitaxel versus gemcitabin+paklitaxel
	Počet (%) pacientů
	Paklitaxel (N=259)		gemcitabin+paklitaxel (N=262)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
- anémie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
- trombocytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
- neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratorní
- febrilní neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
- únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
- průjem	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
- motorická neuropatie	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)

- senzorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 MVAC versus gemcitabin+cisplatina
	Počet (%) pacientů
	MVAC (metotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N=196)		Gemcitabin+cisplatina (N=200)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
- anémie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
- trombocytopenie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratorní
- nauzea a zvracení	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
- průjem	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
- infekce	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
- stomatitida	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 karboplatina versus gemcitabin+karboplatina
	Počet (%) pacientů
	karboplatina (N=174)		gemcitabin+ N=1	karboplatina 175)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
- anémie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
- neutropenie	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
- trombocytopenie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
- leukopenie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratorní
- krvácení	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
- febrilní neutropenie	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0,0)
- infekce bez neutropenie	0 (0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m² byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05 Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinickvch modelech

Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinku

Buněčný metabolismus a mechanismus účinku:

Gemcitabin (2‘2‘-difluordeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive

7.6    měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom _ pankreatu

V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluoruracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluoruracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na

5.7    měsíce (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V    randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíce (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíce (log-rank p<0,004).

V    další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíce (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V    obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V    randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíce (log-rank p=0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu

V    randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíce (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíce u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsíce (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p=0,0002).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2592 mg/m², které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 pg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1000 mg/m²/30 minut byly větší než 5 pg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 pg/ml po další následující hodinu.

Distribuce

Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m² a 17,5 l/m² u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m².

Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.

Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

Biotransformace

Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát

(dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity.

Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluoruridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

Eliminace

Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m² podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.

Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.

Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m²/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 ^g/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 ^g/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.

Eliminační poločas: 0,7-12 hodin.

Kinetika dFdU

Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1000 mg/m²): 2852 ^g/ml.

Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 ^g/ml bez zjevné kumulace.

Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze-65 hodin (rozmezí 33-84 hodin).

Vznik dFdU z původní látky: 91 %-98 %.

Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11-22 l/m²).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m² (rozmezí 96-228 l/m²).

Tkáňová distribuce: rozsáhlá

Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1-4 l/hod/m²)

Exkrece močí: kompletní

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci

Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu. Gemcitabin a karboplatina v kombinaci

Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální poškození

Mírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Citegin 200 mg obsahuje:

mannitol (E421),

trihydrát octanu sodného (E262),

kyselinu chlorovodíkovou (E507), (pro úpravu pH),

hydroxid sodný (E524), (pro úpravu pH).

Citegin 1 g obsahuje:

mannitol (E421),

trihydrát octanu sodného (E262),

kyselinu chlorovodíkovou (E507), (pro úpravu pH),

hydroxid sodný (E524), (pro úpravu pH).

6.2.    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3.    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky Rekonstituovaný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce (případně další ředění) neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku viz bod 6.3.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

Citegin 200 mg:

10ml injekční lahvička z bezbarvého tubulárního skla (třída I) s brombutylovou pryžovou zátkou a 20mm pertlem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička o objemu 10 ml Citegin 1 g:

50ml injekční lahvička z bezbarvého lisovaného skla (třída I) s brombutylovou pryžovou zátkou a 20mm pertlem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička o objemu 50 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem mají být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem se má pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, má být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro rekonstituci (a případné další ředění)

Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního gemcitabinového prášku je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce v koncentracích vyšších než 40 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění a nemá se proto používat.

1.    Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.    Pro rekonstituci přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek do 200mg injekční lahvičky nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek do 1g injekční lahvičky. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (injekční lahvička 200 mg) nebo 26,3 ml (injekční lahvička 1 g). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Další ředění roztoku může být provedeno sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý.

3.    Parenterální léčivé přípravky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Citegin 200 mg: 44/346/08-C Citegin 1 g: 44/347/08-C

9. DATUM REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.8.2008

Datum posledního prodloužení registrace: 14.3.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.11.2015

Strana 15 (celkem 15)

1

   Absolutní počet granulocytů <500x10⁶/l po dobu více než 5 dnů

•    Absolutní počet granulocytů <100x10⁶/l po dobu více než 3 dnů

•    Febrilní neutropenie

•    Počet krevních destiček <25000x10⁶/l

•    Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity