sp.zn.sukls162794/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

CIPHIN pro infusione 200 mg/100 ml Infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ciprofloxacinum 200 mg ve 100 ml infuzního roztoku

Pomocná látka se známým účinkem: 15,4 mmol Na v 200 mg (100 ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Vzhled: čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Infuzní roztok CIPHIN pro infusione 200 mg/100 ml je určený k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1). Před zahájením terapie věnujte zvláštní pozornost dostupným informacím vztahujícím se k rezistenci na ciprofloxacin.

Pozornost musí být věnována oficiálním doporučením týkajících se správného užití antibiotik.

Dospělí

•    Infekce dolního dýchacího traktu způsobené gramnegativními bakteriemi (viz bod 4.4)

-    exacerbace chronické obstrukční pulmonální nemoci,

-    bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy nebo u bronchiektázie,

-    pneumonie,

•    chronický hnisavý zánět středního ucha,

•    akutní exacerbace chronické sinusitidy, zejména pokud jsou jejich příčinou gramnegativní bakterie, včetně Pseudomonas aeruginosa,

•    infekce močových cest,

•    epididymoorchitida, včetně infekcí způsobených Neisseria gonorrhoae, citlivou na fluorochinolon,

•    pánevní zánětlivé onemocnění (PID), včetně infekcí způsobených Neisseria gonorrhoae, citlivou na fluorochinolon.

U výše uvedených infekcí pohlavního ústrojí, způsobených Neisseria gonorrhoeae, je obzvláště důležité získat lokální informace o rozšíření lokální rezistence na ciprofloxacin a potvrdit citlivost laboratorními testy.

•    infekce gastrointestinálního traktu (např. cestovatelský průjem),

•    intraabdominální infekce,

•    infekce kůže a měkkých tkání způsobené gramnegativními bakteriemi,

• maligní otitis externa,

• infekce kostí a kloubů,

•    infekce u pacientů s neutropenií,

•    profylaxe u pacientů s neutropenií,

•    inhalace antraxu (postexpoziční profylaxe a kurativní léčba).

Pediatrická _ populace

•    Broncho-pulmonální infekce u cystické fibrózy způsobené Pseudomonas aeruginosa,

•    komplikované infekce močových cest a pyelonefritida,

•    inhalace antraxu (postexpoziční profylaxe a kurativní léčba).

Ciprofloxacin může být u dětí a dospívajících použit také k léčbě dalších závažných infekcí, je-li to považováno za vhodné (viz body 4.4 a 5.1).

Léčbu mohou zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou cystické fibrózy a/nebo závažných infekcí u dětí a dospívajících (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování se stanovuje na základě indikace, závažnosti a místa infekce, citlivosti původce infekce na ciprofloxacin, funkce ledvin pacienta a u dětí a dospívajících na základě tělesné hmotnosti pacienta.

Délka léčby závisí na závažnosti onemocnění, klinickém průběhu a bakteriologickém vyšetření.

Úvodní intravenózní léčba může být poté, co lékař zváží klinický stav pacienta, nahrazena perorální léčbou tabletami. K přechodu z intravenózní léčby na perorální by mělo dojít co nejdříve. Ve vážných případech, nebo když pacient není schopen užívat tablety (např. pacient na enterální výživě), se doporučuje zahájit léčbu intravenózní formou ciprofloxacinu a následně, když to stav pacienta umožňuje, přejít na léčbu perorální.

Léčba infekcí, které jsou způsobeny určitými bakteriemi (např. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter nebo Staphylococcus), může vyžadovat podávání vyšších dávek ciprofloxacinu společně s dalšími vhodnými antibiotiky.

Léčba některých infekcí (např. pánevního zánětlivého onemocnění, intraabdominálních infekcí u pacientů s neutropenií a infekcí kostí a kloubů) může vyžadovat současné podávání dalších vhodných antibiotik, v závislosti na původci infekce.

Indikace		Denní dávka	Celková délka léčby (zahrnující případně i úvodní parenterální léčbu ciprofloxacinem)
Infekce dolního dýchacího traktu		2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	7 až 14 dnů
Infekce horního dýchacího traktu	Akutní exacerbace chronické sinusitidy	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	7 až 14 dnů
	Chronický hnisavý zánět středního ucha	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	7 až 14 dnů
	Maligní zánět zevního ucha	3 x denně 400 mg	28 dnů až 3 měsíce
Infekce močových cest	Komplikovaná a nekomplikovaná pyelonefritida	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	7 až 21 dnů, v případě zvláštních okolností (například u abscesů) může léčba pokračovat i déle než 21 dnů.
	Prostatitida	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	2-4 týdny (akutní)
Infekce pohlavních orgánů	Epididymoorchitida a pánevní zánětlivé onemocnění	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	Nejméně 14 dnů
Infekce gastrointestinálního traktu a intraabdominální infekce	Průjmová onemocnění způsobená bakteriálními patogeny včetně Shigella spp. Jiného typu než je Shigella dysenteriae typu 1. a empirická léčba vážného cestovatelského průjmu	2 x denně 400 mg	1 den
	Průjmová onemocnění způsobená Shigella dysenteriae typu 1	2 x denně 400 mg	5 dnů
	Průjmová onemocnění způsobená Vibrio cholerae	2 x denně 400 mg	3 dny
	Tyfová horečka	2 x denně 400 mg	7 dnů
	Intraabdominální infekce způsobené gramnegativními	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	5 až 14 dnů

bakteriemi
Infekce kůže a měkkých tkání	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	7 až 14 dnů
Infekce kostí a kloubů	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	Max. 3 měsíce
Léčba infekce nebo profylaxe u pacientů s neutropenií, ciprofloxacin se musí podávat současně s vhodnými antibiotiky podle oficiálních doporučení	2    x denně 400 mg až 3    x denně 400 mg	Léčba musí pokračovat po celou dobu trvání neutropenie
Inhalace antraxu - postexpoziční profylaxe a kurativní léčba u pacientů, u kterých je nezbytná intravenózní léčba. Podání léku musí začít co nejdříve po předpokládané nebo potvrzené expozici	2 x denně 400 mg	60 dnů od potvrzení expozice Bacillus anthracis

Pediatrická populace

Indikace	Denní dávka	Celková délka léčby (zahrnující případně úvodní parenterální léčbu ciprofloxacinem)
Cystická fibróza	3 x denně 10 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 400 mg na jednu dávku.	10 - 14 dnů
Komplikované infekce močových cest a pyelonefritida	3 x 6 mg/kg tělesné hmotnosti až 3 x denně 10 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 400 mg na jednu dávku	10 - 21 dnů
Inhalace antraxu - postexpoziční profylaxe a kurativní léčba u pacientů, u kterých je nezbytná intravenózní léčba. Podání léku musí začít co nejdříve po předpokládané nebo potvrzené expozici	2 x denně 10 mg/kg tělesné hmotnosti až 2 x denně 15 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 400 mg na jednu dávku	60 dnů od potvrzení expozice Bacillus anthracis
Další závažné infekce	3 x denně 10 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 400 mg na jednu dávku	Závisí na druhu infekce

Geriatričtí pacienti

Geriatričtí pacienti by měli dostávat dávku upravenou v závislosti na závažnosti jejich onemocnění a clearance kreatininu.

Zhoršená funkce ledvin a jater

Doporučené počáteční a udržovací dávky pro pacienty se zhoršenou renální funkcí:

Clearance kreatininu [ml/min/1,73 m2]	Sérová hladina kreatininu [^mol/l]	Perorální dávka [mg]
> 60	< 124	viz obvyklé dávkování
30 - 60	124 až 168	200 - 400 mg každých 12 h
< 30	> 169	200 - 400 mg každých 24 h
Pacienti na hemodialýze	> 169	200 - 400 mg každých 24 h (po dialýze)
Pacienti na peritoneální dialýze	> 169	200 - 400 mg každých 24 h

U pacientů se zhoršenou funkcí jater není nutná žádná úprava dávkování.

Dávkování u dětí se zhoršenou renální a/nebo jaterní funkcí nebylo studováno.

Způsob podání

Před použitím se musí infuzní roztok vizuálně zkontrolovat. Nesmí být zakalený.

Ciprofloxacin musí být podáván intravenózní infuzí. U dětí je délka trvání infuze 60 minut.

U dospělých pacientů je při podání 200 mg přípravku CIPHIN pro infusione délka infuze 30 minut. Pomalá infuze do velké žíly zmenší pacientovo nepohodlí a sníží riziko venózního podráždění. Infuzní roztok může být podáván samostatně, nebo po smíchání s dalšími kompatibilními infuzními roztoky (viz bod 6.2).

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, další chinolony, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Současné podávání ciprofloxacinu a tizanidinu (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné infekce a smíšené infekce způsobené grampozitivními a anaerobními _patogeny Ciprofloxacin není vhodný pro monoterapii závažných infekcí a infekcí, které mohou být způsobeny grampozitivními nebo anaerobními patogeny. U těchto infekcí musí být ciprofloxacin podáván současně s dalšími vhodnými antibiotiky.

Streptokokové infekce (včetně Streptococcus pneumoniae)

Ciprofloxacin se pro léčbu streptokokových infekcí nedoporučuje, protože je proti nim málo účinný.

Infekce pohlavních orgánů

Epididymoorchitida a pánevní zánětlivé onemocnění mohou být způsobeny bakterií Neisseria gonorrhoae rezistentní na flourochinolony. V případě, kdy nemůže být přítomnost Neisseria gonorrhoae rezistentní na flourochinolony vyloučena, je vhodné ciprofloxacin podávat současně s jiným antibiotikem. V případě, kdy nedojde ke klinickému zlepšení po 3 dnech léčby, je třeba léčbu přehodnotit.

Intraabdominální infekce

Je dostupné limitované množství dat vztahujících se k účinnosti ciprofloxacinu při léčbě pooperačních intraabdominálních infekcí.

Cestovatelský průjem

Při volbě ciprofloxacinu musí být brány v úvahu informace vztahující se k rezistenci relevantních patogenů na ciprofloxacin.

Infekce kostí a kloubů

Na základě mikrobiologických testů by měl být ciprofloxacin použit v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky.

Inhalace antraxu

Užití u lidí je podloženo údaji o citlivosti zjišťované in-vitro, experimentálními daty získanými ze studií na zvířatech a omezenými údaji o použití u lidí. Lékař určující léčbu, by se měl řídit národními a/nebo mezinárodními pokyny, stanovenými konsensem, vztahujícími se k léčbě infekce způsobené antraxem.

Pediatrická _ populace

U dětí a dospívajících se užití ciprofloxacinu musí řídit dostupnými oficiálními směrnicemi. Léčbu ciprofloxacinem mohou zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou cystické fibrózy a/nebo závažných infekcí u dětí a dospívajících.

Prokázalo se, že ciprofloxacin způsobuje artropatie nosných kloubů juvenilních zvířat. Bezpečnostní data získaná z randomizované, dvojitě zaslepené studie, v níž byl ciprofloxacin použit u dětí (ciprofloxacin: n = 335, průměrný věk = 6,3 roky; srovnávací skupina: n = 349, průměrný věk 6,2 let; věkový rozsah 1 až 17 let), prokázala případy artropatie vztahující se pravděpodobně k léčbě přípravkem (rozeznané z kloubních znaků a symptomů), ve dni + 42 ze 7,2 % a 4,6 %. Respektive incidence artropatie ve vztahu k léčivu zjištěné po 1 roce byly 9,0 % a 5,7 %. Nárůst případů artropatie, která by se mohla vztahovat k užívání léku, nebyl v průběhu času mezi skupinami statisticky signifikantní. Léčba by měla být zahájena pouze až po pečlivém zvážení poměru rizika/zisku, kvůli možným nežádoucím účinkům na klouby a/nebo okolní tkáně.

Bronchopulmonální infekce u cystické _fibrózy

Klinické zkoušky zahrnovaly děti a dospívající ve věku 5-17 let. S léčbou dětí ve věkovém rozmezí 1 až 5 let jsou zkušenosti mnohem více omezené.

Komplikované infekce močových cest a pyelonefritida

Léčba infekce močových cest ciprofloxacinem by měla být zvažována, pokud se nedá použít jiná léčba a zároveň musí být podložena výsledky mikrobiologického vyšetření.

Klinické zkoušky zahrnovaly děti a dospívající ve věku 1-17 let.

Další specifické závažné infekce

V souladu s úřední směrnicí, nebo po pečlivém vyhodnocení přínosu a rizika, je možné ciprofloxacin použít k léčbě dalších závažných infekcí v případech, kdy není možné použít jiné terapie, nebo když selže konvenční terapie a pokud mikrobiologické vyšetření potvrdí vhodnost jeho použití.

Použití ciprofloxacinu pro léčbu jiných závažných specifických infekcí, jiných než je uvedeno výše, nebylo v klinických zkouškách ověřeno a klinické zkušenosti jsou omezené. Proto je potřeba při léčbě těchto pacientů postupovat opatrně.

Hypersenzitivita

Po jednorázové dávce se mohou vyskytnout hypersenzitivní a alergické reakce (viz bod 4.8), včetně anafylaktické a anafylaktoidní reakce, které mohou být život ohrožující. Jestliže se takové reakce objeví, podávání ciprofloxacinu musí být ukončeno a adekvátní léčba v případě potřeby zahájena. Lékař musí být v tomto případě okamžitě informován.

Pohybový systém

Ciprofloxacin se obecně nesmí používat u pacientů s anamnézou onemocnění nebo poškození šlach související s léčbou chinolony. Ve velmi vzácných případech, po mikrobiologickém vyšetření původce a zhodnocení poměru přínosu a rizika, může být ciprofloxacin těmto pacientům předepsán za účelem léčby určitých závažných infekcí. Zejména pak v případech selhání standardní léčby nebo bakteriální rezistence, pokud však mikrobiologické údaje toto použití ciprofloxacinu potvrzují.

Po použití ciprofloxacinu se může vyskytnout tendinitida a ruptury šlach (zejména Achillovy šlachy), někdy bilaterální, a to již během prvních 48 hodin léčby. Riziko vzniku tendinitidy se zvyšuje u starších pacientů a u pacientů souběžně léčených kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Při jakémkoli příznaku tendinitidy (např. bolestivý otok, zánět) musí být léčba ciprofloxacinem přerušena a konzultována s lékařem. Postiženou končetinu je potřeba udržovat v klidu.

U pacientů s myastenií gravis musí být ciprofloxacin užíván s opatrností (viz bod 4.8).

Fotosenzitivita

Bylo prokázáno, že ciprofloxacin způsobuje fotosenzitivní reakce. Pacienti užívající přípravek ciprofloxacin musí být informováni o tom, že se během léčby nesmí vystavovat přímému slunečnímu nebo UV záření (viz bod 4.8).

Centrální nervový systém

Je známo, že chinolony spouští záchvaty, nebo snižují křečový práh. Užívání ciprofloxacinu u pacientů s onemocněními CNS, kteří mají tendenci k záchvatům, se musí dobře zvážit. Jestliže se vyskytnou záchvaty, musí se léčba ciprofloxacinem přerušit (viz bod 4.8). Již po prvním použití ciprofloxacinu se mohou vyskytnout psychiatrické reakce. Ve vzácných případech mohou deprese nebo psychózy vést až k sebevražednému jednání. V takových případech se musí léčba ciprofloxacinem přerušit.

Mezi pacienty, kterým byl podáván ciprofloxacin byly zaznamenány případy polyneuropatie (předběžná diagnóza, podložená neurologickými symptomy jako jsou bolest, pálení, porucha smyslů nebo svalová slabost, které se vyskytovaly samostatně nebo v kombinaci). U pacientů, u kterých se projeví příznaky neuropatie, jako j sou bolest, pálení, brnění, znecitlivění a/nebo slabost musí být podávání ciprofloxacinu ukončeno, aby se předešlo ireverzibilnímu poškození.

Srdeční poruchy

Opatrnost je nutná při užívání fluorochinolonů, včetně přípravku CIPHIN pro infusione u pacientů se známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou např.:

-    vrozený prodloužený QT interval,

-    současné užívání léčivých přípravků, u kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika),

-    nekorigovaná elektrolytová dysbalance (např. hypokalémie, hypomagnesémie),

-    onemocnění srdce (např. srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie).

Starší pacienti a ženy mohou být citlivější k lékům prodlužujícím QTc interval. Při podávání fluorochinolonů, včetně přípravku CIPHIN pro infusione u této populace, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2, 4.5, 4.8 a 4.9).

Gastrointestinální systém

Při výskytu závažného nebo dlouho trvajícího průjmu během léčby, nebo po ukončení léčby (a to i několik týdnů po ukončení léčby) je potřeba se poradit s lékařem, neboť tyto příznaky mohou indikovat kolitidu, která se vyvinula následkem užívání antibiotik (život ohrožující s možnými fatálními následky), vyžadující okamžitou léčbu (viz bod 4.8). V takových případech se musí léčba ciprofloxacinem okamžitě přerušit a musí se zahájit vhodná léčba. V této situaci jsou antiperistaltické léky kontraindikovány.

Ledviny a močové cesty

V    souvislosti s používáním ciprofloxacinu byla hlášena krystalurie (viz bod 4.8). Pacienti užívající ciprofloxacin musí být dobře hydratovaní a je nutné zabránit nadměrné alkalizaci jejich moči.

Játra a žlučové cesty

V    souvislosti s užíváním ciprofloxacinu byly hlášeny případy nekrózy jater a život ohrožujícího selhání jater (viz bod 4.8). V případě jakýchkoli známek a příznaků onemocnění jater (například anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, svědění nebo citlivost v abdominální oblasti) je nutné léčbu přerušit.

Deficit glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy

U pacientů s deficitem glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy byla v souvislosti s ciprofloxacinem zaznamenána hemolytická reakce. Proto by těmto pacientům neměl být ciprofloxacin podáván pokud potenciální přínos nevyváží možné riziko. V takovém případě musí být pečlivě monitorován potenciální výskyt hemolýzy.

Rezistence

V    průběhu nebo po ukončení léčby ciprofloxacinem se mohou vyčlenit bakterie, u kterých se projeví rezistence na ciprofloxacin, superinfekce se může, ale nemusí klinicky projevovat.

Při dlouhodobé léčbě je zde velké riziko selekce rezistentních bakteriálních kmenů, a to zejména u infekcí způsobených kmeny Staphylococcus a Pseudomonas.

Cvtochrom P450

Ciprofloxacin inhibuje CYP1A2, a proto může způsobit zvýšenou sérovou koncentraci současně podávaných látek metabolizovaných tímto enzymem (např. teofylinu, klozapinu, ropinirolu, tizanidinu). Současné podávání ciprofloxacinu a tizanidinu je kontraindikováno. Z tohoto důvodu musí být u pacientů užívajících tyto látky současně s ciprofloxacinem pečlivě sledovány klinické příznaky předávkování a dále může být potřebné stanovení sérových koncentrací (např. teofylinu); (viz bod 4.5).

Methotrexát

Současné užívání ciprofloxacinu a methotrexátu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Interakce s testy

In-vitro aktivita ciprofloxacinu proti Mycobacterium tuberculosis, by mohla mít za následek negativní výsledky bakteriologického testu vzorků od pacientů, kteří současně užívají ciprofloxacin.

Reakce v místě vpichu

Při intravenózním podání ciprofloxacinu byly hlášeny lokální reakce v místě vpichu infuze. Tyto reakce se vyskytují častěji v případech, kdy je doba trvání infuze 30 minut nebo méně. Mohou se projevovat jako lokální reakce pokožky a po ukončení infuze rychle vymizí. Následné intravenózní podání není kontraindikováno, pokud se reakce nenavrátí nebo nezhorší.

Zatížení NaCl

U pacientů, u kterých je sodík z lékařského hlediska nežádoucí (pacienti s kongestivním srdečním selháním, selháváním ledvin, nefrotickým syndromem, atd.), se musí vzít v úvahu další přísun sodíku (obsah chloridu sodného viz bod 2).

Poruchy zraku

Pokud dojde ke zhoršení zraku nebo jakémukoli vlivu na oči, je nezbytné okamžitě konzultovat očního lékaře.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv _jiných _přípravků na ciprofloxacin:

Probenecid

Probenecid interferuje s renální sekrecí ciprofloxacinu. Souběžné užívání probenecidu a ciprofloxacinu vede ke zvýšení sérové koncentrace ciprofloxacinu.

Vliv ciprofloxacinu na _jiné léčivé _přípravky:

Tizanidin

Tizanidin se nesmí podávat současně s ciprofloxacinem (viz bod 4.3). V klinické studii se zdravými jedinci došlo při současném podávání s ciprofloxacinem ke zvýšení sérové koncentrace tizanidinu (hodnota C_max se zvýšila: 7krát, rozmezí: 4 až 21krát; hodnota AUC se zvýšila: 10krát, rozmezí: 6 až 24krát). Zvýšená sérová koncentrace tizanidinu je spojena s umocněným hypotenzním a sedativním efektem.

Methotrexát

Renální tubulární transport methotrexátu může být inhibován současným podáním ciprofloxacinu, což může vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám methotrexátu a zvýšit riziko toxických reakcí souvisejících s methotrexátem. Proto se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4).

Theofylin

Současné podávání ciprofloxacinu a theofylinu může způsobit nežádoucí zvýšení sérové koncentrace theofylinu. To může vést k nežádoucím účinkům vyvolaných theofylinem. Ve vzácných případech mohou být tyto nežádoucí účinky život ohrožující nebo fatální. Při současném podávání těchto dvou léků se musí kontrolovat sérové koncentrace theofylinu a dávky theofylinu musí být případně vhodně sníženy (viz bod 4.4).

Další deriváty xantinu

Byly zaznamenány případy, kdy při současném užívání ciprofloxacinu a kofeinu nebo pentoxifylinu (oxpentifylinu) došlo ke zvýšení sérové koncentrace těchto derivátů xantinu.

Fenytoin

Současné používání ciprofloxacinu a fenytoinu může vést ke zvýšení nebo snížení sérových hladin fenytoinu, proto se doporučuje sledovat hladiny léků.

Perorální antikoagulancia

Současné podávání ciprofloxacinu a warfarinu může umocňovat jeho antikoagulační efekt. Bylo hlášeno velké množství případů vykazujících zvýšení aktivity perorálních antikoagulancií u pacientů užívajících antibiotika, včetně fluorochinolonů. Velikost rizika závisí na probíhající infekci, věku a celkovém stavu pacienta. Proto je těžké stanovit, podíl fluorochinolonů na nárůstu INR (international normalised ratio). Proto se v průběhu současného podávání ciprofloxacinu s perorálními antikoagulancii, ale i krátce po jeho ukončení, doporučuje častější sledování protrombinového času (INR), a pokud je to nutné také upravit perorální dávky antikoagulačních přípravků.

Ropinirol

V klinické studii bylo prokázáno, že souběžné užívání ropinirolu a ciprofloxacinu, středně silného inhibitoru izoenzymu CYP450 1A2, má za následek zvýšení hodnot C_max a AUC ropinirolu o 60 %, resp. 84 %. Během současné léčby s ciprofloxacinem, i krátce po jejím ukončení se doporučuje klinické sledování a případně vhodná úprava dávek ropinirolu (viz bod 4.4).

Klozapin

Po sedmidenním současném užívání 250 mg ciprofloxacinu s klozapinem, se zvýšily sérové koncentrace klozapinu a N-desmetyl klozapinu o 29 %, resp. 31 %. Během současné léčby klozapinem a ciprofloxacinem, i krátce po jejím ukončení, se doporučuje klinické pozorování a vhodná úprava dávek klozapinu (viz bod 4.4).

Léčiva _prodlužující QT interval

Ciprofloxacin, stejně jako ostatní fluorochinolony, musí být používán s opatrností u pacientů užívajících léčivé přípravky o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy a antipsychotika) (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Množství dat vztahujících se k těhotným ženám, kterým byl podáván ciprofloxacin je limitované, tato data neindikují ani malformace, ani toxický vliv ciprofloxacinu na plod/novorozence. Studie na zvířatech neprokázaly ani přímou, ani nepřímou reprodukční toxicitu. U plodů zvířat a mladých zvířat vystavených působení chinolonů, bylo pozorováno poškození nezralých chrupavek. Proto nelze vyloučit negativní působení tohoto léčivého přípravku na lidský nedospělý organizmus/plod, které může mít za následek poškození kloubní chrupavky (viz bod 5.3).

Proto je v rámci prevence během těhotenství vhodné, se užívání ciprofloxacinu vyhnout.

Kojení

Ciprofloxacin se vylučuje do mateřského mléka. Proto by vzhledem k potencionálnímu riziku poškození kloubů neměl být kojícími ženami užíván.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svým neurologickým vlivům může ciprofloxacin ovlivnit dobu reakce. Z tohoto důvodu může být schopnost řídit a obsluhovat stroje snížená, a to zejména je-li užíván v kombinaci s alkoholem.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s tímto lékem (ADR) jsou nevolnost, průjem, zvracení, přechodné zvýšení transamináz, vyrážka a reakce v místě injekce a infuze.

ADR vycházející z výsledků klinických studií (celkem n = 52 057) a postmarketingového sledování ciprofloxacinu (perorální, intravenózní a následná léčba), seřazené podle kategorií četnosti jsou uvedeny níže. Analýza četnosti byla provedena společně pro perorální a intravenózní formu ciprofloxacinu.

Třídy orgánových systémů	Časté > 1/100 až 1< 1/10	Méně časté > 1/1 000 až 1< 1/100	Vzácné > 1/10 000 až 1< 1/1 000	Velmi vzácné < 1/10 000	Frekvence není známa (nemůže být ze známých dat určena)
Infekce a zamoření		Mykotické superinfekce	Kolitida v důsledku

			užívání antibiotik (ve velmi vzácných případech s možnými fatálními následky); (viz bod 4.4).
Poruchy krve a lymfatického systému		Eosinofilie	Leukopenie, anémie, neutropenie, leukocytóza, trombocytopenie , trombocytémie	Hemolytická anémie, agranulocytóza , pancytopenie, (život ohrožující), deprese kostní dřeně (život ohrožující)
Poruchy imunitního systému			Alergické reakce, alergický edém/ angioedém	Anafylaktické reakce, anafylaktický šok (život ohrožující); (viz bod 4.4), Reakce jako při sérové nemoci
Poruchy metabolizmu s výživy		Anorexie	Hyperglykémie
Psychiatrick é poruchy		psychomotorick á hyperaktivita/ neklid	Zmatenost a dezorientace Pocity úzkosti Abnormální snění Deprese Halucinace	Psychotické reakce (viz bod 4.4)
Poruchy nervového systému		Bolesti hlavy, závratě, poruchy spánku, poruchy chuťového vnímání	Parestézie a dysestézie, hypoestézie, třes, záchvaty (viz bod 4.4), vertigo	Migréna, poruchy koordinace, poruchy chůze, poruchy čichového nervu, intrakraniální hypertenze	Periferní neuropatie (viz bod 4.4)
Poruchy oka			Poruchy vidění	Poruchy barevného vidění
Poruchy ucha a			Tinnitus, ztráta sluchu/

labyrintu			poškození sluchu,
Srdeční poruchy			tachykardie		Ventrikulárn í arytmie a torsades de pointes (hlášeny především u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu), prodloužení QT intervalu na EKG (viz body 4.4 a 4.9)*
Cévní poruchy			Vasodilatace, hypotenze, synkopa	Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastináln í poruchy			Dyspnoe (včetně astmatických stavů)
Gastrointe- stinální poruchy	Nauzea, průjem	Zvracení, bolest břicha, dyspepsie, flatulence		Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšení transamináz, zvýšené hodnoty bilirubinu	Zhoršení funkce jater, žloutenka, hepatitida	Nekróza jater (velmi vzácně progredující v život ohrožující selhání jater); (viz bod 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka, pruritus, kopřivka	Fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4)	Petechie, erythema multiforme, erythema nodosum, Stevens- Johnsonův syndrom (potenciálně život ohrožující), toxická epidermální nekrolýza (potenciálně

				život ohrožující)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolesti kostí a svalů (bolest končetin, zad, hrudníku), artralgie	Myalgie, artritida, zvýšení svalového tonu a křeče	Svalové slabost, tendinitida, natržení šlach (zejména Achillovy šlachy), (viz bod 4.4) exacerbace symptomů myastenie gravis (viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových cest		Zhoršení funkce ledvin	Selhání ledvin, Hematurie, krystalurie (viz bod 4.4), tubulointersti-ciální nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě injekce a infuze (pouze intravenózn í podání)	Pocit slabosti Horečka	Edém Pocení (hyperhidróza)
Vyšetření		Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi	Abnormální hladina protrombinu, zvýšená amyláza
*Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány v postmarketingovém obdo'				í a to především u pacientů

s dalšími rizikovými faktory, které působí prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4).

Níže uvedené nežádoucí účinky se častěji vyskytovaly u podskupin pacientů, kteří podstoupili intravenózní léčbu, případně sekvenční léčbu (z intravenózní léčby přešli na orální léčbu).

Časté	zvracení, přechodné zvýšení transamináz, vyrážka
Méně časté	trombocytopenie, trombocytémie, zmatenost a dezorientace, halucinace, parestézie a dysestézie, záchvaty, vertigo, porucha zraku, ztráta sluchu, tachykardie, vasodilatace, hypotenze, přechodné zhoršení funkce jater, cholestatická žloutenka, selhání ledvin, edém
Vzácné	pancytopenie, úbytek kostní dřeně, anafylaktický šok, psychotické reakce, migréna, porucha čichového nervu, zhoršení sluchu, vaskulitida, pankreatitida, nekróza jater, petechie, ruptura šlachy

Pediatrická _ populace

Výše uvedené údaje o výskytu artropatie byly získány v rámci studií prováděných na dospělých. U dětí je vznik artropatie zaznamenáván častěji.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno předávkování, kdy podání 12 g vedlo ke vzniku mírných příznaků toxicity. Bylo zjištěno, že akutní předávkování v množství 16 g způsobuje akutní selhání ledvin.

Příznaky předávkování jsou: závrať, třes, bolest hlavy, únava, záchvaty, halucinace, zmatenost, abdominální diskomfort, snížení funkce ledvin a jater a rovněž krystalurie a hematurie. Byla zaznamenána reverzibilní renální toxicita.

V případě předávkování má být zahájena symptomatická léčba. Z důvodu možného prodloužení QT intervalu má být provedeno monitorování EKG. Vedle běžných léčebných opatření se doporučuje sledování funkce ledvin, včetně pH moči případně podle potřeby zvýšit kyselost, aby se zabránilo krystalurii. Pacienti by měli být dobře hydratováni. Hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou se eliminuje pouze malé množství ciprofloxacinu (< 10 %).

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: širokospektré fluorované chinolonové chemoterapeutikum.

ATC kód: J01MA02

Mechanizmus účinku:

Ciprofloxacin je fluorochinolové antibiotikum, to znamená, že působí inhibičně na oba bakteriální enzymy, topoizomerázu II (DNA-gyrázu) a topoizomerázu IV, které jsou potřebné pro replikaci, transkripci, opravu a rekombinaci bakteriální DNA.

Vztah PK/PD:

Účinnost závisí hlavně na vztahu mezi maximální sérovou koncentrací (C_max) a minimální inhibiční koncentrací (MIC) ciprofloxacinu vzhledem k příslušnému mikroorganizmu, respektive na vztahu mezi plochou pod křivkou (AUC) a MIC.

Mechanizmus rezistence:

In-vitro rezistence na ciprofloxacin se může vyvinout postupným procesem mutací cílového místa u obou topoizomeráz, topoizomerázy II (DNA gyrázy) a topoizomerázy IV. Výsledný stupeň zkřížené rezistence mezi ciprofloxacinem a jinými fluorochinolony je proměnlivý. Jednotlivé mutace nemusí mít za následek klinickou rezistenci, ale násobné mutace a obvykle má za následek klinickou rezistenci na většinu aktivních látek, nebo na všechny aktivní látky v rámci skupiny.

Nepropustnost a/nebo mechanizmus rezistence efluxní pumpy účinné látky může mít proměnlivý vliv na citlivost na fluorochinolony, která závisí na fyziochemických vlastnostech různých účinných látek v rámci skupiny a afinitě transportních systémů pro danou účinnou látku. Všechny in-vitro mechanizmy rezistence jsou běžně pozorovány v klinických izolátech. Mechanizmy rezistence, které inaktivují další antibiotika, například permeabilní bariéry (běžné u Pseudomonas aeruginosa) a efluxní mechanizmus, mohou ovlivnit citlivost na ciprofloxacin. Byla zaznamenána rezistence zprostředkovaná plazmidem kódovaná pomocí genů qnr.

Spektrum antibakteriální aktivity:

Break pointy oddělující citlivé kmeny od kmenů s intermediální citlivostí a od kmenů rezistentních.

Doporučení EUCAST

Mikroorganizmy	Citlivé	Rezistentní
Enterobakterie	S < 0,5 mg/l	R > 1 mg/l
Pseudomonas	S < 0,5 mg/l	R > 1 mg/l
Acinetobacter	S < 1 mg/l	R > 1 mg/l
Staphylococcus spp.1	S < 1 mg/l	R > 1 mg/l
Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis	S < 0,5 mg/l	R > 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	S < 0,03 mg/l	R > 0,06 mg/l
Neisseria meningitidis	S < 0,03 mg/l	R > 0,06 mg/l
Break pointy nevztažitelné k třídám*	S < 0,5 mg/l	R > 1 mg/l
1 Staphylococcus spp. - Break pointy pro ciprofloxacin odpovídající terapii s vysokými dávkami. * Break pointy nevztažitelné k třídám se určovaly zejména na základě údajů PK/PD a nejsou závislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Jsou určeny pouze pro druhy, pro které specifické Break pointy nebyly určeny a nikoliv pro takové druhy, pro které testy citlivosti nejsou doporučovány.

Prevalence získané rezistence vybraných druhů se může lišit geograficky a časově. Vítána je informace o lokální rezistenci, zejména pokud se jedná o léčbu závažných infekcí. V nezbytných případech, kdy lokální prevalence rezistence je taková, že prospěšnost látky je přinejmenším u některých typů infekcí sporná, je třeba požádat o radu experta.

Zařazení příslušných druhů podle citlivosti na ciprofloxacin (druhy Streptococcus viz bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravenózní infuzi ciprofloxacinu bylo dosaženo průměrné maximální sérové koncentrace na konci infuze. Farmakokinetické vlastnosti ciprofloxacin jsou přímo úměrné intravenózně podávané dávce až do dávky 400 mg.

Porovnání farmakokinetických parametrů režimů intravenózního podávání dvakrát a třikrát denně neukázalo žádný důkaz o lékové akumulaci ciprofloxacinu a jeho metabolitů.

60 minutová intravenózní infuze 200 mg ciprofloxacinu nebo perorální podání 250 mg ciprofloxacinu, vždy každých 12 hodin, vytvořilo stejnou plochu pod křivkou času a sérové koncentrace (AUC).

60 minutová intravenózní infuze 400 mg ciprofloxacinu podávaná každých 12 hodin byla, co se týče hodnot AUC bioekvivalentní perorální dávce o velikosti 500 mg podávaných každých 12 hodin.

Intravenózní dávka 400 mg podávaná po dobu 60 minut každých 12 hodin měla za následek hodnotu C_max podobnou, jako u perorální dávky 750 mg.

60 minutová infuze 400 mg ciprofloxacinu, podávaná každých 8 hodin je, co se týče AUC, ekvivalentní podávání perorální dávky 750 mg každých 12 hodin.

Distribuce

Vazba ciprofloxacinu na bílkoviny je nízká (20-30 %), ciprofloxacin je přítomen v plazmě převážně ve své neionizované formě a má rozsáhlý distribuční objem v rovnovážném stavu 2-3 l/kg tělesné hmotnosti. Ciprofloxacin dosahuje vysokých koncentrací v různých tkáních, jako jsou plíce (epiteliální tekutina, alveolární makrofágy, tkáňová biopsie), dutiny a zánětlivé léze (kantaridinová puchýřová tekutina) a urogenitální trakt (moč, prostata, endometrium), kde celkové koncentrace převyšují dosažené plazmatické koncentrace.

Biotransformace

Byly identifikovány tyto čtyři metabolity vyskytující se v nízkých koncentracích: desetyleneciprofloxacin (M 1), sulfociprofloxacin (M 2), oxociprofloxacin (M 3) a formylciprofloxacin (M 4). Metabolity vykazují in vitro antimikrobiální aktivitu, ta je však nižšího stupně než základní složka.

Je známo, že ciprofloxacin je středně silný inhibitor izoenzymů CYP 450 1A2.

Eliminace

Ciprofloxacin je převážně v nezměněné podobě vylučován močí a v menší míře také stolicí.

U subjektů s normální renální funkcí je sérový eliminační poločas 4-7 hodin.

Vylučování ciprofloxacinu (% z dávky)
	Perorální podání
	Moč	Stolice
Ciprofloxacin	44,7	25,0
Metabolity (M1-M4)	11,3	7,5

Renální clearance je mezi 180-300 ml/kg/h a celková clearance je mezi 480-600 ml/kg/h. Ciprofloxacin podléhá jak glomerulární filtraci, tak tubulární sekreci. Závažně snížená funkce ledvin vede ke zvýšení poločasu eliminace ciprofloxacinu až na 12 hod.

Nerenální clearance ciprofloxacinu je způsobená hlavně aktivní trans-intestinální sekrecí a metabolizmem. 1 % dávky se vylučuje biliárními cestami. Ciprofloxacin je ve žluči přítomen ve vysokých koncentracích.

Pediatrická _ populace

Údaje dostupné k doložení farmakokinetických údajů u pediatrických pacientů jsou omezené.

Ve studii s dětmi nebyly hodnoty C_max a AUC závislé na věku (od jednoho roku věku). Nebylo pozorováno významné zvýšení hodnot C_max a AUC po více dávkách (10 mg/kg třikrát denně).

U 10 dětí se závažnou sepsí, ve věku méně než 1 rok byla hodnota C_max 6,1 mg/l

(rozmezí 4,6-8,3 mg/l) po 1hodinové intravenózní infuzi v dávce 10 mg/kg; odlišná hodnota 7,2 mg/l

(rozmezí 4,7-11,8 mg/l) byla zjištěna u dětí ve věku 1 až 5 let. Hodnoty AUC byly 17,4 mg*h/l

(rozmezí 11,8-32 mg*h/l) a 16,5 mg*h/l (rozmezí 11,0-23,8 mg*h/l) v příslušných věkových

skupinách.

Tyto hodnoty jsou v rozsahu hodnot hlášených u dospělých léčených terapeutickými dávkami.

Na základě farmakokinetické analýzy populace pediatrických pacientů s různými infekcemi je předem stanovený průměrný poločas přibližně 4-5 hodin a biologická dostupnost suspenze je v rozsahu 50 až 80 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané z konvenčních studií toxicity jednorázové dávky, toxicity opakované dávky, karcinogenního potenciálu nebo reprodukční toxicity neukazují na žádné zvláštní riziko pro lidi. V klinicky relevantních úrovních expozice je ciprofloxacin, podobně jako ostatní chinolony, fototoxický pro zvířata. Údaje o fotomutagenitě/fotokarcinogenitě ukazují, že ciprofloxacin má slabý fotomutagenní nebo fotokarcinogenní vliv in-vitro a v experimentech se zvířaty. Tento vliv byl srovnatelný s ostatními inhibitory gyrázy.

Kloubní snášenlivost

Stejně jako jiné inhibitory gyráz způsobuje ciprofloxacin poškození velkých, nosných kloubů u nedospělých jedinců. Stupeň poškození chrupavky závisí na věku, druhu a dávce; poškození může být omezeno snížením zatížení kloubů. Ve studiích u dospělých jedinců (potkani, psi) nebylo poškození chrupavek zjištěno. Ve studii, provedené na mladých psech (rasy beagle) ciprofloxacin způsoboval v terapeutických dávkách těžké změny na kloubech po dvou týdnech léčby. Tyto změny byly patrné i po 5 měsících.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, kyselina mléčná, voda na injekci, kyselina chlorovodíková 10%.

6.2    Inkompatibility

Infuzní roztok CIPHIN pro infusione je inkompatibilní s Ringerovým roztokem.

S přípravkem CIPHIN pro infusione jsou kompatibilní následující infuzní roztoky:

fyziologický roztok NaCl,

5% a 10% roztok glukózy,

5% roztok glukózy s 0,225% NaCl.

CIPHIN pro infusione se však podává, pokud nebyla prokázána kompatibilita s jinými infuzními roztoky anebo léky, zásadně samostatně. Optickými známkami inkompatibility jsou např. vypadávání z roztoku, zákal, změna barvy.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte infuzní láhev v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Zapertlovaná infuzní láhev z bezbarvého skla, pryžová zátka, hliníkový kryt, krabička.

Velikost balení: 100 ml

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ    O REGISTRACI

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, Bratislava, Slovenská republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/414/99-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.6.1999/16.2.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

29.10.2014