Informace pro variantu: Prášek Pro Infuzní Roztok (1,500mg), Prášek Pro Infuzní Roztok (4,500mg), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Prášek Pro Infuzní Roztok (1,500mg) Prášek Pro Infuzní Roztok (4,500mg)
2. Prášek Pro Infuzní Roztok (4,500mg) Prášek Pro Infuzní Roztok (1,500mg)

Sp.zn.sukls42652/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cardioxane

500 mg prášek pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička prášku obsahuje dexrazoxanum 500 mg jako dexrazoxani hydrochloridum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Sterilní, apyrogenní, bílý až téměř bílý lyofilizát

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Prevence chronické kumulativní kardiotoxicity způsobené doxorubicinem nebo epirubicinem používanými u dospělých pacientek s pokročilým a/nebo metastazujícím nádorem prsu po předchozí léčbě kumulativní dávkou 300 mg/m² doxorubicinu nebo předchozí kumulativní dávkou 540 mg/m² epirubicinu, pokud je vyžadována další léčba antracyklinem.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Cardioxane je podáván formou krátkodobé intravenózní infuze (15 minut). Podává se přibližně 30 minut před aplikací antracyklinu, v dávce odpovídající 10násobku ekvivalentu dávky doxorubicinu a 10násobku ekvivalentu dávky epirubicinu.

Doporučená dávka přípravku Cardioxane je 500 mg/m² při použití obvykle užívaného dávkovacího režimu doxorubicinu 50 mg/m², nebo 600 mg/m² při použití obvykle užívaného dávkovacího režimu epirubicinu 60 mg/m².

Pediatrická populace

Cardioxane je kontraindikován u dětí a dospívajících do 18 let věku (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <40 ml/min) má být dávka dexrazoxanu snížena o 50 % (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Vzájemný poměr dávek musí být dodržen, tj. jestliže je snížena dávka antracyklinu, musí být úměrně snížena i dávka dexrazoxanu.

Způsob podání Intravenózní podání

Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

-    Děti a dospívající do 18 let věku (viz body 4.4 a 4.8).

-    Hypersenzitivita na dexrazoxan.

-    Kojení (viz bod 4.6).

-    Konkomitantní vakcinace vakcínou žluté zimnice (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

Při léčbě přípravkem Cardioxane byly hlášeny myelosupresivní účinky, které mohou být přídavné k myelosupresivním účinkům chemoterapie (viz bod 4.8).Spodní hranice počtu krevních buněk mohou být při léčbě dexrazoxanem nižší. Proto je nezbytné monitorovat krevní obraz.Po ukončení léčby přípravkem Cardioxane se leukopenie a trombocytopenie obvykle rychle upraví.

Při vyšších dávkách chemoterapeutik, kdy je dávka přípravku Cardioxane vyšší než 1000 mg/m², může myelosuprese signifikantně stoupat.

Další primární malignity

Protože je dexrazoxan cytotoxická látka, která inhibuje topoizomerázu II, může vést kombinace dexrazoxanu s chemoterapií ke zvýšenému riziku výskytu dalších primárních malignit.

V klinických studiích byly u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou a akutní lymfoblastickou leukemií, kteří užívali chemoterapeutické režimy zahrnující několik cytostatik (např. etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid), hlášeny další primární malignity, zejména akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastický syndrom (MDS) (viz bod 4.8).

U dospělých pacientek s karcinomem prsu byla v postmarketingovém období AML hlášena méně často (viz bod 4.8).

Předčasné úmrtí

V    některých studiích byl ve skupinách léčených současně dexrazoxanem a chemoterapií zjištěn vyšší výskyt úmrtí oproti skupinám léčeným pouze chemoterapií. Nelze vyloučit možnost, že dexrazoxan byl přispívajícím faktorem této nepříznivé bilance (viz bod 5.1).

Vzájemné ovlivnění s chemoterapií

V    jedné studii bylo u pacientek s pokročilým nádorem prsu léčených doxorubicinem a dexrazoxanem hlášeno významné snížení míry odpovědi nádoru oproti pacientkám léčeným doxorubicinem a placebem. Protože jsou dexrazoxan i doxorubicin inhibitory topoizomerázy, je možné že dexrazoxan může interferovat s protinádorovým účinkem doxorubicinu. Použití dexrazoxanu v kombinaci s adjuvantní léčbou nádoru prsu nebo chemoterapií s kurativním léčebným záměrem proto není doporučeno.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Clearance dexrazoxanu a jeho aktivních metabolitů může být u pacientů se sníženou clearance kreatininu snížena (viz bod 4.2).

Poruchy funkce jater

Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených přípravkem Cardioxane byla příležitostně pozorována porucha funkce jater (viz bod 4.8), doporučuje se u pacientů s diagnostikovanými poruchami funkce jater provést před podáváním a během podávání dexrazoxanu rutinní testy funkce jater.

Pacienti se srdečními poruchami

Standardní monitorování srdečních funkcí související s léčbou doxorubicinem nebo epirubicinem, musí pokračovat.

Neexistují údaje, které by podporovaly použití dexrazoxanu u pacientů s infarktem myokardu během posledních 12 měsíců, s již dříve existujícím srdečním selháním (včetně sekundárního klinického srdečního selhání po antracyklinové léčbě), nekontrolovanou anginou pectoris nebo symptomatickým onemocněním srdeční chlopně.

Tromboembolismus

Kombinace dexrazoxanu s chemoterapií může mít za následek zvýšené riziko tromboembolismu (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Protože je dexrazoxan cytostatické agens, sexuálně aktivní muži mají používat účinnou metodu kontracepce, a to nejméně ještě 3 měsíce po skončení léčby dexrazoxanem (viz bod 4.6).

Starší pacienti (od 65 let věku)

Nejsou k dispozici žádné klinické studie porovnávající účinnost nebo bezpečnost dexrazoxanu u starších a mladších pacientů. Obecně je však při léčbě starších pacientů nutná opatrnost, vzhledem k jejich většímu užívání jiných léčivých přípravků, vyššímu výskytu souběžných nemocí a možnému snížení funkce jater, ledvin nebo srdce.

Anafylaktická reakce

Anafylaktické reakce zahrnující angioedém, kožní reakce, bronchospasmus, dechovou tíseň, hypotenzi a ztrátu vědomí byla pozorována u pacientů léčených přípravkem Cardioxane a antracykliny (viz bod 4.8). Před podáním přípravku má být pečlivě uvážen předchozí výskyt alergických reakcí na dexrazoxan nebo razoxan (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cardioxane se vylučuje v nezměněné formě ledvinami a rovněž je metabolizovaný dihydropyrimidin-amidohydrolázou (DHPáza) v játrech a ledvinách na metabolity s otevřeným kruhem. Souběžné podávání doxorubicinu (50 až 60 mg/m²) nebo epirubicinu (60 až 100 mg/m²) neovlivnilo významně farmakokinetiku přípravku Cardioxane.

Cardioxane ve studiích neovlivnil farmakokinetiku doxorubicinu. Existují omezené údaje ze studií, které naznačují, že se clearance epirubicinu může zvyšovat, pokud je předem podáván dexrazoxan, což se projevilo při vysokých dávkách epirubicinu (120-135 mg/m²).

Cardioxane může zvyšovat hematologickou toxicitu vyvolanou chemoterapií nebo radiací vyžadující během prvních dvou cyklů léčby pečlivé monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.4).

Cardioxane nesmí být během infuze smíchán s žádným jiným léčivým přípravkem.

Současné používání je kontraindikováno:

Vakcína proti žluté zimnici: Riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).

Současné používání se nedoporučuje:

Další živé atenuované vakcíny: riziko možného fatálního celkového onemocnění. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Kde je to možné, použijte inaktivovanou vakcínu, je-li k dispozici (poliomyelitida).

Fenytoin: cytotoxické látky mohou snížit absorpci fenytoinu, což může mít za následek exacerbaci křečí. Dexrazoxan není doporučeno používat v kombinaci s fenytoinem.

Současné používání se zvýšenou pozorností:

Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Jak sexuálně aktivní muži, tak i ženy musí během léčby používat účinné metody antikoncepce. Muži musí pokračovat v užívání antikoncepce ještě nejméně 3 měsíce po skončení léčby přípravkem Cardioxane (viz bod 4.4).

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Cardioxane se používá s antracykliny, jejichž cytotoxické, mutagenní a embryotoxické vlastnosti jsou známé. Cardioxane nemá být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Studie na zvířatech o přestupu léčivé látky nebo jejích metabolitů do mateřského mléka nejsou k dispozici. Není známo zda dexrazoxan a/nebo jeho metabolity přestupují do mateřského mléka žen. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojenců vystavených působení přípravku Cardioxane, je kojení během podávání přípravku Cardioxane kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Účinek přípravku Cardioxane na fertilitu nebyl u člověka zkoumán.

Dostupné studie na zvířatech obsahují pouze omezené údaje o fertilitě, ale po opakovaném podávání byly pozorovány změny testikulární tkáně u potkanů a psů (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Cardioxane projeví únava.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Cardioxane se podává společně s antracyklinovou chemoterapií, a proto nemusí být relativní příspěvek antracyklinu a přípravku Cardioxane v profilu nežádoucích účinků jasný. Nejčastější nežádoucí účinky jsou hematologické a gastroenterologické reakce, především anemie, leukopenie, nauzea, zvracení a stomatitida a také astenie a alopecie. Myelosupresivní účinky přípravku Cardioxane mohou být aditivní k účinkům chemoterapie (viz bod 4.4). Bylo hlášené zvýšené riziko vzniku dalších primárních malignit, zejména AML.

Tabelární seznam nežádoucích účinků

Tabulka níže zahrnuje reakce hlášené z klinických studií a také během období po uvedení na trh. Z důvodu spontánního charakteru postmarketingového hlášení jsou tyto účinky uvedené s četností výskytu “není známo”, pokud již nebyly popsány jako reakce při klinických studiích.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu, s nejčetnějším jako prvním, podle následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až<1/10); méně časté ( >1/1 000 až<1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1

Infekce a infestace Méně časté	Infekce, sepse
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté	Akutní myeloidní leukemie
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté	Anemie, leukopenie.
Časté	Neutropenie, trombocytopenie, febrilní neutropenie, granulocytopenie, febrilní aplazie kostní dřeně
Méně časté	Zvýšený počet eozinofilů, zvýšený počet neutrofilů, zvýšený počet krevních destiček, zvýšený počet bílých krvinek, snížený počet lymfocytů, snížený počet monocytů.
Poruchy imunitního systému
Není známo	Anafylaktická reakce, hypersensitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Anorexie
Poruchy nervového sytému
Časté	Parestezie, závrať, bolest hlavy, periferní neuropatie
Méně časté	Synkopa
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Vertigo, infekce ucha
Srdeční poruchy Časté	Snížená ejekční frakce, tachykardie
Cévní poruchy Časté	Flebitida
Méně časté	Žilní trombóza, lymfedém
Není známo	Embolie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Dušnost, kašel, faryngitida, infekce respiračního traktu
Není známo	Plicní embolie

Údaje z klinických studií

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích, které mají důvodnou možnost příčinné souvislosti s přípravkem Cardioxane jsou uvedené v tabulce výše. Tyto údaje jsou získány z klinických studií s pacienty s maligními nádory, kde byl Cardioxane podáván v kombinaci s antracyklinovou chemoterapií a kde byla v některých případech kontrolní skupina pacientů užívajících pouze samotnou chemoterapii.

Pacienti dostávající chemoterapii a Cardioxane (n=375):

•    76 % bylo léčeno pro karcinom prsu a 24 % pro různé pokročilé nádory.

• Léčba přípravkem Cardioxane: průměrná dávka 1010 mg/m² (medián: 1000 mg/m²) v kombinaci s doxorubicinem a průměrná dávka 941 mg/m2 (medián: 997 mg/m2) v kombinaci s epirubicinem.

•    Chemoterapeutická léčba podávaná pacientům léčených pro karcinom prsu: 45 % kombinovaná léčba s doxorubicinem 50 mg/m2 (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem); 17 % s epirubicinem samotným; 14 % kombinovaná terapie s epirubicinem 60 nebo 90 mg/m2 (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem).

Pacienti užívající samotnou chemoterapii (n=157)

•    Všichni léčeni pro karcinom prsu

•    Chemoterapeutickou léčbu dostávalo: 43 % samotný epirubicin 120 mg/m2; 33 % kombinovaná terapie 50 mg/m2 doxorubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem); 24 % kombinovaná terapie 60 nebo 90 mg/m2 epirubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Další primární malignity

Sekundární akutní myeloidní leukemie (AML) / myelodysplastický syndrom (MDS) byl pozorován u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou nebo akutní lymfoblastickou leukemií, kterým byl podáván dexrazoxan v kombinaci s chemoterapií (viz bod 4.4). AML byla hlášena méně často u dospělých pacientek s nádorem prsu v postmarketingovém období.

Bezpečnostní profil a maximální tolerovaná dávka

Maximální tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxanu, podávaná jako monoterapie formou krátkodobé infuze každé tři týdny pro kardioprotekci, nebyla specificky studována. Ve studiích s dexrazoxanem, jako cytotoxickou látkou, se ukázalo, že jeho MTD je závislá na dávkování, dávkovacím režimu a kolísá od 3750 mg/m², pokud jsou krátkodobé infuze podávány rozděleně po 3 dny, do 7420 mg/m², jestliže je podáván jednou týdně po dobu 4 týdnů. Pro dávku je limitující myelosuprese a abnormální jaterní testy. MTD je nižší u pacientů, kteří byli intenzivně předléčeni chemoterapií a u pacientů s již existující imunosupresí (např. AIDS).

Pokud byl Cardioxane podáván v dávkách blízkých MTD, byly hlášeny následující nežádoucí účinky: neutropenie, trombocytopenie, nauzea, zvracení a zvýšení hodnot jaterních testů. Dalšími toxickými účinky byla malátnost, zvýšená teplota, zvýšená clearance železa a zinku v moči, anemie, abnormální krevní srážlivost, přechodné zvýšení hladin sérových triglyceridů a hladin amylázy a přechodný pokles hladiny kalcia v séru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

Známkami a příznaky předávkování pravděpodobně jsou leukopenie, trombocytopenie, nauzea, zvracení, průjem, kožní reakce a alopecie. Specifické antidotum neexistuje. Má být poskytnuta symptomatická léčba.

Léčba má zahrnovat profylaxi a léčbu infekcí, regulaci tekutin a podporu výživy.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF02

Přesný mechanizmus, kterým dexrazoxan účinkuje kardioprotektivně, nebyl plně objasněn. Avšak na základě dostupných důkazů se předpokládá následující mechanizmus účinku. Kardiotoxicita závislá na dávce, která je pozorovaná během podávání antracyklinu, je způsobena železo-dependentními volnými kyslíkovými radikály indukovanými antracyklinem, které nepříznivě působí na relativně nechráněný srdeční sval. Dexrazoxan, analog EDTA (kyseliny edetové), je hydrolyzován v buňkách srdce na metabolit s otevřeným kruhem ICRF-198. Jak dexrazoxan (ICRF-197), tak i ICRF-198 jsou schopny chelatace kovových iontů. Obecně se předpokládá, že kardioprotekci působí vychytáváním kovových iontů, tím zabraňují tvorbě Fe³+-antracyklinového komplexu z redukovaných kruhů a tvorbě reaktivních radikálů.

Údaje z dosud provedených klinických studií naznačují, že kardioprotektivní účinek dexrazoxanu narůstá se zvyšující se kumulativní dávkou antracyklinu.

Dexrazoxan nechrání proti nekardiologickým toxicitám vyvolaným antracykliny.

Většina kontrolovaných klinických studií byla provedena u nemocných s pokročilou rakovinou prsu. Byly hodnoceny údaje dospělých pacientů, léčených v 8 kontrolovaných randomizovaných klinických studiích; 780 pacientů dostávalo dexrazoxan plus chemoterapii a 789 pacientů dostávalo samotnou chemoterapii. Poměr úmrtí byl vyšší ve studii v kombinaci podávání dexrazoxanu a chemoterapie (5 %), srovnáváno s chemoterapií samotnou (3,4 %). Rozdíl nebyl statisticky významný a žádná konzistentní příčina nebyla patrná. Avšak příspěvek dexrazoxanu na diferenci nemohl být vyloučen.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní aplikaci odpovídá u nemocných s nádorovým onemocněním sérová kinetika dexrazoxanu otevřenému dvoukompartmentovému modelu s eliminací prvního řádu. Maximální plazmatická koncentrace po 12-15minutové infuzi 1000 mg/m² je okolo 80 pg/ml s plochou pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase (AUC) 130 ± 15 mg.h/l. Plazmatická koncentrace potom klesá s průměrnou hodnotou poločasu 2,2 ± 1,2 hodiny. U dospělých byla celková clearance dexrazoxanu stanovena na 14,4 ± 1,6 l/h.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem je 44,0 ± 3,9 l za předpokladu, že je dexrazoxan distribuován především do celotělového objemu vody. Vazba dexrazoxanu na proteiny plazmy je nízká (2 %) a dexrazoxan nepřestupuje v klinicky významném množství do cerebrospinálního moku.

Biotransformace a metabolismus

Cardioxane a jeho metabolity byly detekovány v plazmě a moči zvířat a lidí.

Eliminace

Vylučování v moči hraje v eliminaci dexrazoxanu důležitou roli. Celkové množství dexrazoxanu vyloučeného močí je za normálních okolností 40 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů nebyly provedeny žádné studie v souvislosti s dexrazoxanem. Clearance léčivé látky může být snížena u starších pacientů a u pacientů s nízkou clearance kreatininu.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie.

Porucha funkce ledvin

V porovnání se zdravými jedinci (clearance kreatininu (CLCR) >80 ml/min) byla expozice dvakrát vyšší u pacientů se středně těžkou (CLCR 30 až 50 ml/min) až těžkou (CLCR <30 ml/min) poruchou funkce ledvin. Z modelování bylo zjištěno, že by mohla být dosažena ekvivalentní expozice (AUC0-inf), pokud by bylo dávkování sníženo o 50 % u pacientů s CLCR nižší než 40 ml/min v porovnání s kontrolními jedinci (CLCR >80 ml/min).

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném dávkování

Předklinické údaje naznačují, že při opakovaném podávání dexrazoxanu jsou cílovými orgány tkáně, ve kterých dochází k rychlému dělení buněk: kostní dřeň, lymfatická tkáň, varlata a sliznice zažívacího traktu. Podávání dexrazoxanu souviselo s testikulární atrofií u potkanů při intravenózně podávaných dávkách od 25 mg/kg a u psů při dávce 20 mg/kg/týden.

Dávkovači režim přípravku Cardioxane je primárním faktorem stupně vyvolané tkáňové toxicity. Podání jedné vysoké dávky je tolerováno lépe, než stejná dávka několikrát denně.

Mutagenní toxicita

Ve studiích in vitro a in vivo byla prokázána mutagenní toxicita a genotoxicita dexrazoxanu. Karcinogenita

Karcinogenní potenciál dexrazoxanu nebyl studován. Nicméně dlouhodobé podávání vysokých dávek razoxanu, racemické směsi, ve které dexrazoxan je S (+)-enantiomer, vyvolalo hematopoetické nádory u samic myší, lymfocytické nádory u samic myší a děložní adenokarcinomy u samic potkanů.

Reprodukční toxicita-teratogenita

Dostupné studie na zvířatech obsahují pouze omezené údaje o fertilitě, byly však zjištěny změny testikulární tkáně u potkanů a psů po opakovaném dávkování.

V reprodukčních studiích u zvířat bylo prokázáno, že razoxan je embryotoxický u myší, potkanů a králíků a také teratogenní u potkanů a myší (viz bod 4.6).

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných    látek

Roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l (k úpravě pH).

6.2    Inkompatibility

Inkompatibility s jinými léčivými přípravky nebo materiály nejsou známy. Cardioxane však nesmí být během infuze smíchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením:

3    roky

Po rekonstituci a naředění:

Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného a následně naředěného přípravku Cardioxane je

4    hodiny při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska musí být rekonstituovaný a následně naředěný Cardioxane použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před jeho použitím na odpovědnosti uživatele. Doba uchovávání nemá být delší než 4 hodiny při teplotě 2 °C až 8 °C (v chladničce) a přípravek musí být chráněn před světlem.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Hnědá injekční lahvička ze skla třídy I obsahující 500 mg prášku s chlorbutylovou zátkou s hliníkovým víčkem a flip-off polypropylenovým diskem nebo s odtrhávacím hliníkovým víčkem s proužkem pro lepší odtržení. Výrobek je dále uložen do vnější papírové krabičky. Dodává se balení s 1 nebo 4 lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení

Při používání přípravku Cardioxane má předepisující lékař dodržovat národní nebo uznávané předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami. Rekonstituce smí být prováděna pouze vyškolenými pracovníky a v místě určeném pro manipulaci s cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí zacházet těhotné ženy.

Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné oblečení, aby se zabránilo kontaktu s kůží. Při kontaktu přípravku Cardioxanes kůží byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok přípravku Cardioxane dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, musí se postižené místo okamžitě důkladně omýt vodou.

Příprava pro intravenózní aplikaci

Rekonstituce přípravku Cardioxane

Obsah každé lahvičky musí být rekonstituován přidáním 25 ml vody na injekci. Obsah injekční lahvičky se rozpustí při jemném třepání během několika minut. Výsledný roztok má pH přibližně 1,6. Před aplikací pacientovi musí být tento roztok dále naředěn.

Ředění přípravku Cardioxane

Aby se zabránilo riziku tromboflebitidy v místě aplikace, musí být Cardioxane před infuzí naředěn jedním z roztoků uvedených v tabulce níže. Přednostně mají být použity roztoky s vyšším pH. Konečný objem odpovídá počtu použitých injekčních lahviček přípravku Cardioxane a množství infuzní tekutiny pro ředění, které může být mezi 25 ml a 100 ml na injekční lahvičku.

Tabulka, uvedená níže, sumarizuje konečný objem a přibližné pH rekonstituovaného a naředěného přípravku pro jednu a čtyři injekční lahvičky přípravku Cardioxane. Minimální a maximální objemy infuzní tekutiny používané pro injekční lahvičku jsou uvedeny níže.

Infuzní tekutina používaná pro ředění	Objem tekutiny používaný pro ředění 1 rekonstituované injekční lahvičky přípravku Cardioxane	Konečný objem z 1 injekční lahvičky	Konečný objem ze 4 injekčních lahviček	pH (přibližné)
Ringer-laktát	25 ml	50ml	200 ml	2,2
	100 ml	125 ml	500 ml	3,3
0,16M natrium-	25 ml	50 ml	200 ml	2,9
laktát*	100 ml	125 ml	500 ml	4,2
* Natrium-laktát 1	1,2 % musí být naředěn faktorem 6, aby bylo dosaženo koncentrace 0,16M

Obvykle se doporučuje pro naředění použít větší objem (maximum 100 ml dodatečné infuzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane), aby se zvýšilo pH roztoku. Podle hemodynamického stavu pacienta může být, pokud je to nutné, použit pro naředění menší objem (minimum 25 ml dodatečné infuzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane).

Cardioxane je pouze pro jedno použití. Rekonstituovaný a následně naředěný přípravek má být použit okamžitě nebo během 4 hodin, pokud je uchováván při teplotě mezi 2 C až 8 C.

U parenterálně podávaného léčivého přípravku musí být zkontrolována vizuálně přítomnost částiček, kdykoli to roztok a obal dovolují. Cardioxane je obvykle okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý roztok, ale s časem mohou být pozorovány určité změny zabarvení, které však, pokud je přípravek uchováván podle doporučení, nesignalizují ztrátu účinnosti. Pokud není přípravek okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý, doporučuje se přípravek zlikvidovat.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Likvidaci předmětů použitých k rekonstituci a ředění přípravku Cardioxane musí být věnována odpovídající péče a opatření.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Clinigen Healthcare Ltd.,

Pitcairn House, Crown Square,

First Avenue, Burton-on-Trent, Staffordshire,

DE14 2WW, Velká Británie.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/720/92-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.10.1992

Datum posledního prodloužení registrace: 23.4.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.11.2015

11