Busulfan Accord 6 Mg/Ml Koncentrát Pro Infuzní Roztok

Sp.zn. sukls49983/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Busulfan Accord 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje busulfanum 6 mg (60 mg v 10 ml).

Po naředění: 1 ml roztoku obsahuje busulfanum 0,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Busulfan Accord doprovázený cyklofosfamidem (BuCy2) je indikován jako přípravná léčba před konvenční transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u dospělých pacientů, kde je tato kombinace považována za nejlepší možnou volbu.

Busulfan Accord doprovázený fludarabinem (FB) je indikován jako přípravná léčba před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty na přípravný režim s redukovanou intenzitou (RIC).

Busulfan Accord doprovázený cyklofosfamidem (BuCy2) nebo melfalanem (BuMel) je indikován jako přípravná léčba před konvenční transplantací hematopoetických progenitorových buněk u pediatrických pacientů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Busulfan Accord před transplantací hematopoetických progenitorových buněk by mělo probíhat pod dohledem zkušeného lékaře.

Busulfan Accord se podává před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT). Dávkování

Busulfan Accord v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem

Dospělí

Doporučená dávka a schéma podávání busulfanu jsou:

• 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti busulfanu ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě následující dny, celkem 16 dávek,

• následné podání cyklofosfamidu v dávce 60 mg/kg denně během dvou dnů, zahájené alespoň 24 hodin po 16. dávce přípravku Busulfan Accord (viz bod 4.5).

Pediatrická populace (0 až 17 let)

Doporučená dávka přípravku Busulfan Accord je následující:

Skutečná tělesná hmotnost (v kg)	Dávka přípravku Busulfan Accord (mg/kg)
<9	1,0
9 až < 16	1,2
16 až 23	1,1
> 23 až 34	0,95
> 34	0,8

S následným:

• podáním cyklofosfamidu (BuCy4) ve 4 cyklech v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo

• jednorázovým podáním melfalanu v dávce 140 mg/m² (BuMel) minimálně 24 hodin po 16. dávce přípravku Busulfan Accord (viz bod 4.5).

Busulfan Accord se podává ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě následující dny. Celkově pacient obdrží 16 dávek před podáním cyklofosfamidu nebo melfalanu a před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT).

Starší pacienti

Pacienti starší než 50 let (n=23) byli úspěšně léčeni přípravkem Busulfan Accord bez úpravy dávkování. Pro pacienty starší než 60 let jsou však k dispozici jen omezené informace o bezpečném užívání přípravku Busulfan. Pro starší pacienty (viz bod 5.2) by se měla použít stejná dávka jako pro dospělé (< 50 let věku).

Busulfan Accord v kombinaci s fludarabinem (FB)

Dospělí

Doporučená dávka a schéma podávání jsou:

• fludarabin podávaný jako hodinové infuze jednotlivých denních dávek 30 mg/m² po 5 po sobě následujících dnů nebo 40 mg/m² během 4 po sobě následujících dnů.

• Busulfan Accord bude podáván formou tříhodinových infuzí jednotlivých denních dávek 3,2 mg/kg bezprostředně po podání fludarabinu; podáván bude 2 nebo 3 po sobě následující dny.

Pediatrická populace (0-17 let věku)

Bezpečnost a účinnost FB u pediatrické populace nebyla stanovena.

Starší pacienti

Podávání režimu FB nebylo specificky studováno u starších pacientů. Nicméně v publikacích byly zprávy o více než 500 pacientech ve věku > 55 let s přípravným režimem FB, přičemž výsledky týkající se účinnosti byly podobné jako u mladších pacientů. Žádná úprava dávky nebyla považována za nutnou.

Obézní pacienti

Dospělí

Pro obézní pacienty se musí zvážit dávkování založené na přizpůsobené ideální tělesné hmotnosti (AIBW, adjusted ideal body weight).

Ideální tělesná hmotnost (IBW, ideal body weight) se vypočítá takto:

• IBW mužů (kg) = 50 + 0,91 x (výška v cm-152);

• IBW žen (kg) = 45 + 0,91 x (výška v cm-152).

Přizpůsobená ideální tělesná hmotnost (AIBW) se vypočítá následovně:

• AIBW = IBW + 0,25x (skutečná tělesná hmotnost - IBW).

Pediatrická populace

Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u obézních dětí a dospívajících s indexem tělesné hmotnosti (BMI) vyšším než 30 kg/m², dokud nebudou známy další údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny, ale protože se přípravek Busulfan Accord močí vylučuje jen mírně, není nutné u těchto pacientů měnit dávkování.

Doporučuje se však zvýšená opatrnost (viz body 4.8 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Působení přípravku Busulfan Accord ani busulfanu nebylo u pacientů s poruchou funkce jater sledováno.

Doporučuje se velká opatrnost, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Busulfan Accord musí být před podáním naředěn. Konečná koncentrace přípravku se má přiblížit hodnotě 0,5 mg/ml busulfanu. Busulfan Accord se musí podávat v intravenózní infuzi za pomoci centrálního žilního katetru.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Busulfan Accord nesmí být aplikován rychlou intravenózní injekcí, v bolusu nebo periferní injekcí.

Všichni pacienti musí být premedikováni antikonvulzivními přípravky, aby se předešlo konvulzivním stavům způsobeným vysokými dávkami busulfanu.

Doporučuje se podávat antikonvulziva 12 hodin před podáním přípravku Busulfan Accord a do 24 hodin po podání poslední dávky.

Ve studiích s dospělými a pediatrickými pacienty byl pacientům aplikován v rámci antikonvulzní profylaxe buď fenytoin nebo benzodiazepiny (viz bod 4.4 a 4.5).

Před první dávkou přípravku Busulfan Accord a po celou dobu jeho podávání se musí podávat antiemetika podle pevného schématu v souladu s místními zvyklostmi.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6)

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důsledkem léčby busulfanem při doporučeném dávkování a intervalech je hluboká myelosuprese, ke které dochází u všech pacientů. Může se rozvinout těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anemie nebo jejich kombinace. Během léčby jsou proto nutné časté kontroly kompletního krevního obrazu včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů a to do doby návratu k normálním hodnotám.

Na dobu neutropenické periody se musí počítat s profylaktickou nebo empirickou aplikací antiinfekční terapie (proti bakteriím, houbám a virům). Musí se rovněž počítat s aplikací erytrocytů a trombocytů, stejně jako s aplikací růstových faktorů, jako je růstový faktor pro granulocyty (G-CSF).

Dospělí pacienti

Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5 x 10⁹ /l v průměru 4 dny po transplantaci se objevila u 100 % pacientů a obnovila se v průměru 10 dnů po autologní a 13 dnů po alogenní transplantaci (průměr neutropenické periody byl 6, resp. 9 dnů). Trombocytopenie (< 25 x 10⁹ /l nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila mezi 5. - 6. dnem u 98 % pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se vyskytla u 69 % pacientů.

Pediatrická populace

Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5 x 10⁹ íl v průměru 3 dny po transplantaci se objevila u 100 % pacientů a obnovila se v průměru 5 dnů po autologní a 18,5 dnů po alogenní transplantaci. Trombocytopenie (< 25 x 10⁹ íl nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila u 100 % dětských pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 gídl) se vyskytla u 100 % pacientů.

U dětí s hmotností < 9 kg může být v některých případech žádoucí terapeutické monitorování léčiva, obzvláště u velice malých dětí a novorozenců (viz bod 5.2).

U Fanconiho anemie jsou buňky přecitlivělé na alkylační látky, které navozují přemostění inter- a intravazeb v DNA. S užíváním busulfanu jako přípravku připravujícího děti s Fanconiho anemií na transplantaci CSH jsou jen omezené klinické zkušenosti. Z tohoto důvodu by měl být přípravek Busulfan Accord používán u těchto pacientů s opatrností.

Porucha funkce jater

Busulfan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Protože se busulfan metabolizuje převážně v játrech, má se používat opatrně u pacientů s preexistující poruchou jaterních funkcí, zvláště pak u pacientů s těžkou jaterní poruchou. Při léčení těchto pacientů se doporučuje pravidelně monitorovat sérové transaminázy, alkalickou fosfatázu a bilirubin po dobu 28 dní po provedené transplantaci, aby bylo možno včas zjistit hepatotoxicitu.

Největší komplikací, která může nastat během léčby přípravkem Busulfan Accord, je okluze jaterních cév. Toto riziko narůstá u pacientů, kteří již dříve podstoupili radioterapii nebo tři či více cyklů chemoterapie, anebo již předtím prodělali transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8.)

Paracetamol může snížit metabolismus busulfanu, proto je nutné ho s opatrností podávat současně s přípravkem Busulfan Accord, ale i v době do 72 hodin před busulfanem (viz bod 4.5).

Klinické studie neprokázaly u žádného z léčených pacientů srdeční tamponádu nebo jinou specifickou srdeční toxicitu související s busulfanem. Přesto se musí u pacientů používajících busulfan provádět pravidelné kontroly srdeční činnosti (viz bod 4.8).

Ve studiích s busulfanem byl zaznamenán u jednoho pacienta syndrom akutní respirační tísně s následnou zástavou dýchání spojený s intersticiální plicní fibrózou. Tento pacient zemřel, aniž by byla určena jasná etiologie. Busulfan může také vyvolat plicní toxicitu, která se může přidat k účinkům jiných cytotoxických látek. Proto musí být věnována zvláštní pozornost jakýmkoliv plicním obtížím u pacientů s proběhlým ozařováním mediastina anebo plic v anamnéze (viz bod 4.8.).

Během léčby přípravkem Busulfan Accord musí být pravidelně kontrolovány i renální funkce (viz bod 4.8).

Při léčbě velkými dávkami busulfanu byly zaznamenány epileptické záchvaty (konvulze). Proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při podávání přípravku Busulfan Accord v doporučených dávkách pacientům s anamnézou záchvatů. Pacientům musí být předem podána odpovídající antikonvulzní profylaxe. Ve studiích u dospělých a dětí byly získány údaje o busulfanu při souběžném podávání buď fenytoinu, nebo benzodiazepinů v rámci antikonvulzivní profylaxe. Účinky těchto antikonvulziv na farmakokinetiku busulfanu byly zkoumány v rámci studie fáze II (viz bod 4.5).

Pacientům má být vysvětleno zvýšené riziko sekundární malignity. Na základě poznatků u lidí byl busulfan klasifikován Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (IARC) jako lidský karcinogen. Světová zdravotnická organizace uznala příčinnou souvislost mezi působením busulfanu a rakovinou. U leukemických pacientů léčených busulfanem byly nalezeny rozličné cytologické abnormality a mezi nimi i karcinomy. Busulfan je považován za leukemogenní.

Fertilita

Busulfan může narušit fertilitu. Proto se mužům léčeným přípravkem Busulfan Accord radí, aby během léčby a alespoň 6 měsíců po ní nepočali dítě a aby využili možnosti kryokonzervace spermií před léčbou kvůli možné ireversibilní neplodnosti vzniklé jako následek léčby přípravkem Busulfan Accord.

U premenopauzálních pacientek se běžně vyskytuje ovariální suprese a amenorea s menopauzálními symptomy. Léčení busulfanem u preadolescentního děvčátka zabránilo nástupu puberty následkem zastavení ovulace. U mužských pacientů byla zaznamenána impotence, sterilita, azoospermie a testikulární atrofie. Také rozpustný dimetylacetamid (DMA) může narušit plodnost. DMA snižuje plodnost u samců i samic hlodavců (viz body 4.6 a 5.3).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pro vyhodnocení interakce mezi intravenózním busulfanem a itrakonazolem nebyla provedena žádná specifická klinická studie. Podle publikovaných studií u dospělých může podávání itrakonazolu pacientům léčeným vysokými dávkami busulfanu vést k snížení clearance busulfanu. Proto musí být u pacientů, kterým je aplikována antifungální profylaxe itrakonazolem s intravenózním busulfanem, sledovány známky toxicity busulfanu.

V publikovaných studiích u dospělých pacientů se uvádí, že ketobemidon (analgetikum) může mít spojitost s vysokými koncentracemi busulfanu v plazmě. Proto se doporučuje zvláštní péče při kombinování těchto dvou látek.

Ohledně léčby dospělých pacientů BuCy2 se uvádí, že časový interval mezi posledním perorálním podáním busulfanu a prvním podáním cyklofosfamidu může ovlivnit rozvoj toxicity. Výskyt venookluzní choroby jater (hepatic veno occlusive disease, HVOD) a jiných toxicit spojených s léčbou byl řidší, jestliže interval mezi poslední perorální dávkou busulfanu a první dávkou cyklofosfamidu byl větší než 24 hodin.

U busulfanu a fludarabinu není žádná společná metabolická cesta.

Publikované studie neuvádějí žádné vzájemné lékové interakce mezi intravenózně podávaným busulfanem a fludarabinem u dospělých při režimu FB.

Ohledně léčby pediatrické populace se u kombinací BuMel uvádí, že podání melfalanu v intervalu kratším než 24 hodin po poslední perorální dávce busulfanu může mít vliv na rozvoj toxicit.

O paracetamolu se píše, že snižuje hladinu glutathionu v krvi a tkáních a může proto v kombinaci s busulfanem snížit jeho clearance (viz bod 4.4).

Fenytoin nebo benzodiazepiny se podávaly jako antikonvulzivní profylaxe pacientům účastnících se klinických studií prováděných s intravenózním busulfanem (viz body 4.2 a 4.4). Při současném systémovém podávání fenytoinu pacientům přijímajícím vysoké dávky perorálního busulfanu bylo hlášeno zvýšení clearance busulfanu následkem indukce glutathion-S-transferázy, zatímco žádná interakce nebyla zjištěna při kombinaci busulfanu ve vysokých dávkách a preventivním podáváním benzodiazepinů jako diazepamu, klonazepamu nebo lorazepamu.

V údajích o busulfanu nebyly nalezeny žádné důkazy o indukčním efektu fenytoinu. Bylo provedeno klinické hodnocení fáze II pro vyhodnocení vlivu antikonvulzivní profylaxe na farmakokinetiku intravenózního busulfanu. Při této studii dostávalo 24 dospělých pacientů klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/den ve formě i.v. kontinuálních infuzí) v rámci antikonvulzivní léčby a farmakokinetické údaje těchto pacientů byly porovnávány s historickými údaji u pacientů, kteří dostávali fenytoin. Analýza údajů metodou farmakokinetiky populace neukázala na žádný rozdíl v clearance intravenózního busulfanu mezi léčbou fenytoinem a klonazepamem, takže bylo dosaženo podobných expozic busulfanu v plazmě bez ohledu na typ antikonvulzivní profylaxe.

Žádné interakce nebyly pozorovány ani při kombinaci busulfanu s flukonazolem (antifungální látka) nebo s 5-HT₃ antiemetiky, jako jsou ondansetron nebo granisetron.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Transplantace (HPCT) je kontraindikována u těhotných žen, tudíž i přípravek Busulfan Accord je v těhotenství kontraindikován. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (embryofetální letalitu a malformace) (viz bod 5.3).

Údaje o podávání busulfanu nebo DMA těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici Je popsáno několik případů vrozených anomálií, když byly pacientky léčeny nízkými dávkami busulfanu, u nichž však nebyla prokázaná jistá souvislost s léčivou látkou. Podávání busulfanu ve třetím trimestru těhotenství může být spojeno s poruchou intrauterinního růstu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se busulfan a DMA vylučují do lidského mateřského mléka. Kvůli tumorogenním schopnostem prokázaným u busulfanu ve studiích u člověka i zvířat se musí kojení ihned na začátku léčby busulfanem ukončit.

Fertilita

Busulfan a DMA mohou poškodit fertilitu mužů a žen. Z tohoto důvodu se nedoporučuje u mužů početí v průběhu léčby a 6 měsíců po léčbě a doporučuje se poradit se ohledně kryokonzervace spermatu před léčbou, protože existuje možnost ireverzibilní neplodnosti (viz bod 4.4)

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8. Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem a melfalanem

Dospělí

Informace o nežádoucích účincích pocházejí ze dvou klinických studií (n=103) s busulfanem. Těžké toxicity ovlivňující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky farmakologické léčby i transplantace. Mezi ně jsou zahrnuty i infekce a odmítnutí štěpu hostitelem (Graft-versus host disease, GVHD), které, i když nemají přímou souvislost s busulfanem, jsou hlavními příčinami morbidity a mortality, zejména při transplantaci cizích buněk (alogenních HPCT).

Poruchy krve a lymfatického systému:

Myelosuprese a imunosuprese jsou žádoucími terapeutickými účinky léčby. Proto se u všech pacientů objeví těžká cytopenie: leukopenie 96 %, trombocytopenie 94 % a anemie 88 %. V průměru se neutropenie objeví do 4 dnů bez ohledu na typ štěpu (autologní i alogenní). Průměrná doba trvání neutropenie je 6 dní u pacientů s autologní a 9 dní u pacientů s alogenní transplantací.

Poruchy imunitního systému:

Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem (a-GVHD) figurují ve studii OMC-BUS-4 (alogenní) (n=61). Celkem u 11 pacientů (18 %) se projevilo akutní odmítnutí (a-GVHD). Četnost výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně byla u 13 % (8/61), zatímco III.-IV. stupně u 5 % (3/61). Akutní odmítnutí štěpu bylo považováno za závažné u 3 pacientů. Chronické odmítnutí štěpu hostitelem (c-GCHD) bylo hlášeno, jestliže bylo závažné nebo bylo příčinou úmrtí, a ve studii bylo hlášeno jako příčina úmrtí u tří pacientů.

Infekce a infestace:

39 % pacientů (40/103) prodělalo jednu nebo více infekčních epizod, z nichž 83 % (33/40) mělo lehký nebo středně těžký průběh. U 1 % (1/103) se objevila pneumonie s fatálním průběhem a jako život ohrožující u 3 % pacientů. Ostatní proběhlé infekce byly považovány za závažné u 3 % pacientů. Horečka byla hlášena u 87 % pacientů a označena jako lehká/středně těžká v 84 % a těžká u 3 %. U 47 % pacientů se objevila zimnice, v 46 % považovaná za lehkou/středně těžkou a v 1 % za těžkou.

Poruchy jater a žlučových cest:

15% závažných nežádoucích účinků představovaly poruchy jaterní. Venookluzní choroba jater (HVOD) je uznaná za potenciální komplikaci posttransplantační terapie. Šest ze 103 pacientů (6%) prodělalo HVOD. HVOD se vyskytla u 8,2 % (5/61) pacientů s cizím transplantátem (fatální u dvou pacientů) a u 2,5 % (1/42) pacientů s vlastním transplantátem. Rovněž se objevilo zvýšení bilirubinu (n=3) a zvýšení AST (n=1). Mezi 4 pacienty se známkami těžkého jaterního poškození byli 2 pacienti s diagnostikovanou venookluzní chorobou jater (HVOD).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Jeden pacient z klinických studií s busulfanem zemřel v důsledku syndromu akutní respirační tísně s následnou intersticiální plicní fibrózou.

Pediatrická populace

Informace o nežádoucích účincích pocházejí z klinické studie provedené u pediatrické populace (n=55). Těžké toxicity ovlivňující jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky farmakologické léčby i transplantace.

Poruchy imunitního systému:

Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem (a-GVHD) byly shromážděny od dětské populace, která podstoupila alogenní transplantaci (n=28). Celkem u 14 pacientů (50 %) se projevilo akutní odmítnutí (a-GVHD). Četnost výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně se objevilo u 46,4 % (13/28), zatímco III.-IV. stupně u 3,6 % (1/28). Chronické odmítnutí štěpu hostitelem (c-GCHD) bylo hlášeno jen v případě, že bylo příčinou úmrtí: 1 pacient zemřel 13 měsíců po transplantaci.

Infekce a infestace:

Infekce (dokumentovaná a nedokumentovaná febrilní neutropenie) se objevila u 89 % pacientů (49/55). U 76 % pacientů byla hlášena mírná / středně těžká horečka.

Poruchy jater a žlučových cest:

U 24 % pacientů se objevila zvýšená hladina transamináz (stupeň 3). Venookluzní choroba byla hlášena u 15 % (4/27) pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci a u 7 % (2/28) pacientů, kteří podstoupily alogení transplantaci. Případy VOD nebyly fatální ani závažné a stav všech pacientů byl upraven.

Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)

Dospělí

Bezpečnostní profil busulfanu v kombinaci s fludarabinem byl vyhodnocen pomocí přehledu nežádoucích účinků hlášených v publikovaných údajích z klinických studií s režimem RIC. V těchto studiích dostávalo 1574 pacientů před transplantací hematopoetických progenitorových buněk FB jako přípravný režim s redukovanou intenzitou (RIC).

Myelosuprese a imunosuprese byly požadovanými terapeutickými účinky přípravného režimu, a proto nebyly považovány za nežádoucí účinky.

Infekce a infestace:

Výskyt infekčních epizod nebo reaktivace oportunních infekčních agens především odrážejí stav imunity pacienta, který je v přípravném režimu.

Nejčastějšími nežádoucími účinky z oblasti infekcí byly reaktivace cytomegaloviru (CMV) [rozpětí: 30,7% - 80%], reaktivace viru Epstein-Barrové (EBV) [rozpětí: 2,3% - 61%], bakteriální infekce [rozpětí: 32,0% - 38,9%] a virové infekce [rozpětí: 1,3% - 17,2%].

Gastrointestinální poruchy:

Nejvyšší četnost nauzey a zvracení byla 59,1 % a nejvyšší četnost stomatitidy byla 11 %.

Poruchy ledvin a močových cest:

Bylo naznačováno, že z důvodu imunosupresivního účinku fludarabinu byly přípravné režimy obsahující fludarabin spojeny s vyšším výskytem oportunních infekcí po transplantaci. Pozdní hemoragické cystitidy, které se vyskytly 2 týdny po transplantaci, pravděpodobně souvisely s virovou infekcí / reaktivací. Hemoragické cystitidy včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí byly hlášeny v rozpětí mezi 16 % a 18,1 %.

Poruchy jater a žlučových cest:

VOD bylo hlášeno s rozpětím mezi 3,9 % a 15,4 %.

Mortalita související s léčbou / mortalita bez relapsu (treatment-related mortality / non-relapse mortality - TRM/NRM) hlášená do dne +100 po transplantaci byla také zkoumána pomocí revize publikovaných údajů z klinických studií. Do této mortality byla zahrnuta úmrtí, která mohla být připsána sekundárním nežádoucím účinkům po HPCT a nesouvisející s relapsem/progresí základních hematologických malignit.

Nejčastěji hlášenými příčinami TRM/NRM byly infekce/sepse, GVHD, plicní onemocnění a orgánové selhání.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Frekvence jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky pocházející z průzkumu po uvedení na trh byly zařazeny do tabulky s četností "není známo".

Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u dospělých i pediatrické populace častěji, než jako jednotlivé případy zařazené podle systémové klasifikace orgánů a podle četnosti výskytu. V každé skupině podle frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí snižující se závažnosti.

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Není známo
Infekce a infestace	Rýma, faryngitida.
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie, trombocytopenie, febrilní neutropenie, anemie, pancytopenie.
Poruchy imunitního systému	Alergické reakce.
Endokrinní poruchy				Hypogonadismu s **
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie, hyperglykémie, hypokalcemie, hypokalemie, hypomagnezemie ,hypofosfatemie.	Hyponatrémie.
Psychiatrické poruchy	Úzkost, deprese, nespavost.	Zmatenost.	Delirium, nervozita, halucinace, agitovanost.
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, závrať.		Epileptické záchvaty, encefalopatie, krvácení do mozku.
Poruchy oka				Katarakta, ztenčení rohovky, poruchy

				čočky***.
Srdeční poruchy	Tachykardie.	Arytmie, fibrilace síní, kardiomegalie, perikardiální výpotek, perikarditida.	Ventrikulární extrasystoly, bradykardie.
Cévní poruchy	Hypertenze, hypotenze, trombóza, vazodilatace.		Trombóza femorální artérie, syndrom kapilárního úniku.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe, epistaxe, kašel, škytavka.	Hyperventilac e, respirační selhání, Alveolární aemoragie, astma, atelektáza, pleurální výpotek.	Hypoxie.	Intersticiální plicní onemocnění.
Gastrointestinál ní poruchy	Stomatitida, průjem, bolest břicha, nauzea, zvracení, dyspepsie, ascites, zácpa, nepříjemné pocity v oblasti konečníku.	Hematemeze, ileus, ezofagitida.	Gastrointestinál ní krvácení.
Poruchy jater a žlučových cest	Hepatomegalie, ikterus.	Venookluzní choroba jater*.
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vyrážka, pruritus, alopecie.	Deskvamace kůže, erytém, poruchy pigmentace.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie, bolest zad, artralgie.
Poruchy ledvin a močových cest	Dysurie, oligurie.	Hematurie, středně těžká ledvinová nedostatečnost
Poruchy reprodukčního systému a prsu				Předčasná menopauza, selhání

			vaječníků**
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie, zimnice horečka, bolest na hrudi, edém, celkový edém, bolest, bolest nebo zánět v místě aplikace, mukozitida.
Vyšetření	Zvýšení transamináz, hyperbilirubinémi e, zvýšení GGT, zvýšení ALT, zvýšení tělesné hmotnosti abnormální dechové zvuky, zvýšený kreatinin.	Zvýšená hladina urey v krvi, snížená ejekční frakce.

*Venookluzní choroba jater se častěji vyskytuje u pediatrické populace.

**Hlášeno po uvedení i.v. busulfanu na trh.

***Hlášeno po uvedení perorálního busulfanu na trh.

Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)

Četnost jednotlivých nežádoucích účinků uvedených v následující tabulce byla definována podle nejvyšší četnosti výskytu pozorované v publikovaných klinických studiích s režimem RIC, ve kterých byla jasně identifikovaná populace léčená FB, bez ohledu na schéma podávání busulfanu a cílové parametry. Nežádoucí účinky hlášené ve více než jen v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence.

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Není známo*
Infekce a infestace	Virová infekce, reaktivace CMV, reaktivace EBV, bakteriální infekce	Invazivní mykotická infekce, plicní infekce.	Mozkový absces, celulitida, sepse.
Poruchy krve a lymfatického systému			Febrilní neutropenie.
Poruchy metabolismu a výživy	Hypalbuminémie, porucha elektrolytů, hyperglykémie.		Anorexie.
Psychiatrické poruchy			Agitovanost, stav zmatenosti, halucinace.


Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, poruchy nervového systému [neklasifikované jinde].	Mozková hemoragie, encefalopatie.
Srdeční poruchy			Fibrilace síní.
Cévní poruchy		Hypertenze.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Plicní hemoragie.	Respirační selhání.
Gastrointestinální poruchy	Nauzea, zvracení, průjem, stomatitida.		Gastrointestinální hemoragie.
Poruchy jater a žlučových cest	Venookluzivní onemocnění jater.		Žloutenka, j aterní onemocnění.
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka.
Poruchy ledvin a močových cest	Hemoragická cystitida**	Onemocnění ledvin.	Oligurie.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Mukozitida.		Astenie, edém, bolest.
Vyšetření	Zvýšení transamináz, zvýšení bilirubinu, zvýšení ALP.	Zvýšený kreatinin.	Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, Zvýšení GGT, zvýšení tělesné hmotnosti.

* hlášení po uvedení na trh

** včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Hlavní toxický účinek je hluboká myeloablace a pancytopenie, ale může být ovlivněn i centrální nervový systém, játra, plíce a gastrointestinální trakt.

Není známo jiné antidotum k busulfanu než transplantace hematopoetických progenitorových buněk. Bez transplantace hematopoetických progenitorových buněk doporučená dávka přípravku Busulfan Accord způsobí předávkování busulfanem. Hodnoty krevního obrazu musí být přísně kontrolované za současného provádění rázných podpůrných opatření dle indikace lékaře.

U dvou pacientů bylo popsáno, že busulfan lze dialyzovat, takže při předávkování by se mělo o dialýze uvažovat. Také lze uvažovat o podání glutathionu, neboť busulfan se metabolizuje konjugací s glutathionem.

Je nutno mít na zřeteli, že předávkování přípravkem Busulfan Accord zvyšuje také vystavení účinkům dimethylacetamidu (DMA). U člověka byla hlavním toxickým efektem hepatotoxicita a účinky na centrální nervový systém (CNS). Změny v CNS předcházejí jakýmkoli vážnějším nežádoucím účinkům. Není známo žádné specifické antidotum pro předávkování DMA.

V případě předávkování se musí zajistit obecná podpůrná péče.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alkylsulfonáty, ATC kód: L01AB01 Mechanismus účinku

Busulfan je silná cytotoxická a bifunkční alkylační látka. Ve vodním prostředí produkuje uvolňování metanosulfonátových skupin ionty uhlíku, které mohou alkylovat DNA, což je považováno za důležitý biologický mechanismus pro cytotoxický efekt busulfanu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem

Dospělí

Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s cyklofosfamidem v léčbě BuCy2 před konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT pochází z dvou klinických studií (OMC-BUS-4 a OMC-BUS-3).

Byly provedeny dvě prospektivní, jednoramenné, otevřené, nekontrolované studie fáze II u pacientů s hematologickým onemocněním, z nichž většina byla v pokročilém stadiu nemoci.

Nemoci zde zahrnuté byly akutní leukémie po první remisi, v prvním nebo několikátém relapsu, v první remisi (vysoké riziko) nebo po neúspěšné indukci; chronická melogenní leukémie v chronickém nebo pokročilém stadiu; prvotní léčbě vzdorující nebo resistentní Hodgkinova nemoc nebo non-Hodgkinův lymfom v relapsu a myelodysplastický syndrom.

Pacienti dostali busulfan v dávce 0,8 mg/kg každých 6 hodin v infuzi, celkem 16 dávek, s následným podáním cyklofosfamidu 60 mg/kg jednou denně po dva dny (léčba BuCy2). Hlavními parametry účinnosti v těchto studiích byly myeloablace, úspěšnost transplantace, relaps a přežití. V obou studiích dostali všichni pacienti všech šestnáct dávek busulfanu (16/16). Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu nežádoucích účinků způsobených busulfanem.

U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení absolutního počtu neutrofilů (ANC) většího než 0,5 x 10⁹ /l byla 13 dní (v rozsahu 9-29 dní) u pacientů s cizím transplantátem (OMC-BUS-4) a 10 dní (rozsah 8-19 dní) u pacientů s vlastním transplantátem (OMCBUS-3). Všichni hodnocení pacienti měli štěp. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu odmítnutí štěpu. U pacientů s cizím transplantátem byla za více než 100 dní po transplantaci celková mortalita 13 % (8/61) a mortalita nesouvisející s vlastní chorobou 10 % (6/61). Během téže doby nedošlo k žádnému úmrtí u příjemců vlastních transplantátů.

Pediatrická populace

Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s cyklofosfamidem v režimu BuCy4 nebo v kombinaci s melfalanem v režimu BuMel před konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT pochází z klinické studie F60002 IN 101 G0.

Pacientům byly podávány dávky uvedené v bodě 4.2.

U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení absolutního počtu neutrofilů (ANC) většího než 0,5 x 10⁹ /l byla 21 dní (v rozsahu 12-47 dní) u pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci a 11 dní (rozsah 10-15 dní) u těch pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci. U všech dětí došlo k přijetí štěpu. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu odmítnutí štěpu. U 93 % pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci, byl hlášen plný chimérismus. V průběhu prvních 100 dní po transplantaci a dále do jednoho roku po transplantaci nedošlo k žádnému úmrtí souvisejícímu s přípravným režimem.

Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)

Dospělí

Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s fludarabinem (FB) podávaným před alogenní HPCT pochází z přehledu literatury ze 7 publikovaných klinických studií, které zahrnovaly 731 pacientů s myeloidními a lymfoidními malignitami a referovaly o použití busulfanu v infuzi podávané jednou denně místo podání ve čtyřech dávkách za den.

Pacienti dostali přípravný režim založený na podání fludarabinu, po kterém po 2 nebo 3 po sobě následující dny ihned následovala jednotlivá dávka busulfanu 3,2 mg/kg. Celková dávka busulfanu podaná jednomu pacientovi byla mezi 6,4 mg/kg a 9,6 mg/kg.

Kombinace FB umožnila dostatečnou myeloablaci modulovanou pomocí intenzity přípravného režimu, a to změnou počtu dní, kdy byla podávána infuze busulfanu. Ve většině studií bylo u 80-100 % pacientů hlášeno rychlé a kompletní přihojení štěpu. Ve většině publikací byl hlášen kompletní chimérismus dárce ve dni +30 u 90-100 % pacientů. Dlouhodobé výsledky potvrdily, že byla udržena účinnost bez výskytu neočekávaných účinků.

Jsou dostupné údaje z nedávno dokončené prospektivní multicentrické studie fáze 2 zahrnující 80 pacientů ve věku 18-65 let, u kterých byly diagnostikovány různé hematologické malignity a kteří podstoupili alogenní HCT s přípravným režimem s redukovanou intenzitou založeným na FB (busulfan podáván 3 dny). V této studii u všech pacientů až na jednoho došlo k přihojení štěpu během mediánu 15 dní (rozmezí 10-23) po alogenní HCT. Celkový výskyt obnovy neutrofilů ve 28. dni byl 98,8 % (95% IS, 85,7-99,9%). K přihojení trombocytů došlo v mediánu 9 (rozmezí 1-16) dnů od alogenní HCT.

Míra celkového přežití (OS) po 2 letech byla 61,9 % (95% IS, 51,1-72,7%). Po 2 letech byl celkový výskyt NRM 11,3 % (95% IS, 5,5-19,3%) a celkový výskyt relapsu nebo progrese po alogenní HCT byl 43,8 % (95% IS, 31,1-55,7%). Odhad DFS podle Kaplan Meierovy metody po 2 letech byl 49,9 % (95% IS, 32,6-72,7%).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika busulfanu byla zkoumána. Uváděné informace o biotransformaci a vylučování jsou založeny na poznatcích s perorálně podávaným busulfanem.

Farmakokinetika u dospělých

Absorpce

Farmakokinetika intravenózního busulfanu byla studována u 124 vyhodnocených pacientů po

dvouhodinové intravenózní infuzi celkem šestnácti dávek podávaných po čtyři dny. Po intravenózním podání busulfanu v infuzi je jeho biologická dostupnost okamžitá a kompletní. Srovnatelné koncentrace busulfanu v plazmě byly zjištěny u dospělých pacientů přijímajících jak perorální (v dávce 1 mg/kg), tak intravenózní busulfan (v dávce 0,8 mg/kg). Nízká inter (CV = 21%) a intraindividuální (CV = 12%) variabilita pacientů týkající se koncentrace busulfanu v krvi byla prokázána pomocí farmakokinetické analýzy populace, provedené na 102 pacientech.

Distribuce

Konečný objem distribuce Vz se pohyboval v rozsahu od 0,62 do 0,85 l/kg.

Koncentrace busulfanu v mozkomíšním moku jsou srovnatelné s koncentracemi v plazmě, i když tyto koncentrace zřejmě nestačí pro jeho antitumorózní aktivitu.

Reversibilní vazba na plazmatické bílkoviny byla kolem 7 %. Ireversibilní vazba, především na albumin, je kolem 32 %.

Biotrasnformace

Busulfan je z největší části metabolizován konjugací s glutathionem (jednak spontánně a dále pomocí glutathion-S-transferázy). Glutathionový konjugát se dále metabolizuje oxidací v játrech. O žádném z metabolitů se nepředpokládá, že by významně přispěl k účinnosti nebo toxicitě.

Eliminace

Celková plazmatická clearance se pohybuje v rozsahu 2,25-2,74 ml/min/kg. Terminální poločas je v rozsahu 2,8-3,9 hodin.

Přibližně 30 % podané dávky se vyloučí do moči za 48 hodin, z toho 1 % jako nezměněný busulfan. Vylučování busulfanu stolicí je zanedbatelné. Ireversibilní vazbou na proteiny lze vysvětlit toto nekompletní vyloučení. Nevylučuje se ani vliv "long-lasting" metabolitů.

Linearita

Po intravenózním podání busulfanu v dávkách až do 1 mg/kg byl prokázán dávce úměrný nárůst busulfanu v krvi.

V porovnání s režimem podávání čtyřikrát denně je režim podávání jednou denně charakterizován vyšší maximální koncentrací, nulovou kumulací léku a vymývací periodou (obdobím bez výskytu busulfanu v oběhu) mezi po sobě následujícími podáními. Přehled literatury umožňuje srovnání farmakokinetiky provedené v rámci jedné studie nebo mezi studiemi navzájem. Toto srovnání prokázalo nezměněné na dávce nezávislé farmakokinetické parametry, a to bez ohledu na dávku nebo schéma podání. Zdá se, že doporučená intravenózní dávka busulfanu podaná buď jako jednotlivá infuze (3,2 mg/kg) nebo rozdělená do 4 infuzí (0,8 mg/kg) poskytla ekvivalentní denní plasmatické expozice s podobnou variabilitou u jednoho pacienta i mezi pacienty. Výsledkem je, že kontrola AUC pro intravenózní busulfan se v rozmezí terapeutického okna nemění, což objasňuje podobnou cílovou účinnost mezi těmito dvěma schématy.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Literatura pojednávající o busulfanu navrhuje pro plazmatickou koncentraci (AUC) "terapeutické okno" mezi 900 a 1500 ^mol/l.min na jedno podání (což odpovídá denní expozici mezi 3600 a 6000 ^mol/l.min). Během klinických zkoušek s intravenózním busulfanem podávaným v dávce 0,80 mg/kg čtyřikrát denně byla u 90 % pacientů zjištěna koncentrace pod horním limitem (AUC 1500 ^mol/l.min) a u nejméně 80 % bylo v rozmezí cílového terapeutického okna (900-1500 ^mol/l.min). Podobných cílových parametrů je dosaženo při denní expozici mezi 3600-6000 ^mol/l.min po intravenózním podání busulfanu 3,2 mg/kg jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater nebo ledvin

Účinky renální dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny. Účinky hepatické dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny. Nicméně riziko toxicity jater může být u této populace zvýšené.

U pacientů nad 60 let nebyly podle dosažitelných dat z intravenózního busulfanu zaznamenány žádné s věkem související účinky na clearance busulfanu.

Pediatrická populace

V klinických studiích byla u pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let zaznamenána proměnlivost plazmatické clearance v rozsahu od 2,49 do 3,92 ml/min/kg. Terminální poločas je v rozsahu 2,26 až 2,52 hodin.

Interindividuální a intraindividuální variabilita plazmatické koncentrace byla nižší než 20 %, resp. 10 %.

Farmakokinetická analýza populace se uskutečnila ve skupině 205 dětí adekvátně rozdělených na základě jejich tělesné hmotnosti (3,5 až 62,5 kg), biologických charakteristik a charakteristik onemocnění (maligní a nemaligní), takže zastupují vysokou heterogenitu dětí podstupujících HPCT. Tato studie prokázala, že tělesná hmotnost byla predominantním faktorem pro vysvětlení variability farmakokinetiky busulfanu u dětí podle plochy povrchu těla nebo věku.

Doporučená dávka u dětí, podrobně popsaná v bodě 4.2, umožňuje u 70 až 90 % dětí o hmotnosti > 9 kg dosažení terapeutického okna (900 až 1500 pmol/l.min). U dětí s hmotností < 9 kg byla pozorována vyšší variabilita, která vedla k dosažení terapeutického okna (900 až 1500 pmol/l/min) pouze u 60 % dětí. U těchto 40 % dětí s hmotností < 9 kg byla AUC rovnoměrně distribuovaná nad nebo pod cílovými mezními hodnotami, tedy 20 % pod 900 a 20 % nad 1500 pmol/l.min při dávce 1 mg/kg. Z tohoto hlediska může u dětí s hmotností < 9 kg sledování plazmatické koncentrace busulfanu (sledování farmakokinetického profilu) z důvodu úpravy dávky zlepšit jeho cílové působení, obzvláště u velice malých dětí a novorozenců.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Úspěšná transplantace u pacientů zařazených do studie fáze II dokládá správnost dosažených AUC. Výskyt VOD nebyl spojen s nadměrnou plazmatickou hladinou. U pacientů s autogenní transplantací byla pozorována spojitost PK/PD mezi stupněm stomatitidy a zvýšením AUC_S. Analýza pacientů s auto- a alogenní transplantací ukázala vztah PK/PD mezi zvýšením plazmatické hladiny celkového bilirubinu a zvýšením AUCS.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Busulfan je mutagenní a klastogenní. Busulfan prokázal mutagenitu u Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster a ječmene. Busulfan vyvolal aberace chromozómů in vitro (v buňkách hlodavců a lidských buňkách) a in vivo (hlodavci a člověk). U pacientů, kterým byl podáván perorálně busulfan, byly pozorovány různé chromozomální aberace.

Busulfan patří do třídy látek, které jsou potenciálně kancerogenní na základě mechanizmů svého účinku. Na základě informací získaných u člověka IARC klasifikoval busulfan do skupiny lidských kancerogenů. WHO uznalo dokonce přímou souvislost mezi expozicí busulfanu a výskytem tumoru. Rovněž dosažené údaje ve studiích na zvířatech potvrzují kancerogenní potenciál busulfanu. Intravenózní podávání busulfanu myším významně zvýšilo výskyt nádorů thymu a vaječníků.

Busulfan je teratogenní u potkanů, myší a králíků. Pozorované malformace a anomálie zahrnují významné změny v muskuloskeletárním systému, zvýšení tělesné hmotnosti a velikosti. U březích potkanů busulfan vyvolává sterilitu u samčích i samičích potomků způsobenou nepřítomností zárodečných buněk ve varlatech a vaječnících. Bylo prokázáno, že busulfan způsobuje sterilitu u hlodavců. Busulfan snižuje množství oocytů u potkaních samic a vyvolává sterilitu u samců potkanů a křečků.

Opakované dávky DMA vyvolávají příznaky hepatotoxicity projevující se nejprve zvýšenou hladinou enzymů v séru a poté histopatologickými změnami v hepatocytech. Vyšší dávky mohou způsobit hepatální nekrózu, avšak poškození jater lze pozorovat i po jednotlivých vysokých dávkách.

DMA je teratogenní u potkanů. Dávky 400 mg/kg/den DMA podávané během organogeneze způsobily významné vývojové anomálie. Malformace zahrnovaly vážné anomálie srdce a/nebo velkých cév jako: perzistující truncus arteriosus, absence ductus arteriosus Botali, koarktaci truncus pulmonalis a plicních artérií, intraventrikulární defekty srdce. Další časté anomálie byly: rozštěp patra, anasarka a skeletální anomálie obratlů a žeber. DMA snižuje fertilitu u samců i samic hlodavců. Jediná s.c. dávka 2,2 g/kg podaná ve 4. dni gestace přerušila březost u 100 % testovaných křečků. U potkanů způsobila denní dávka 450 mg/kg DMA, podávaná po devět dní, inaktivní spermatogenezi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Dimethylacetamid Makrogol 400

6.2. Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Nepoužívejte polykarbonátové injekční stříkačky pro přípravek Busulfan Accord.

6.3. Doba použitelnosti

Injekční lahvičky: 18 měsíců Naředěný roztok

Chemická a fyzikální stabilita po otevření a naředění v injekčním roztoku 5% glukózy nebo 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) byla prokázána na dobu:

• 4 hodin (včetně doby infuze) po naředění a uchovávání při 20 °C - 25 °C.

• 15 hodin po naředění a uchovávání při 2 °C - 8 °C a následně 3 hodiny uchovávání při 20 °C -25 °C (včetně doby infuze).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po zředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C)

Zředěný roztok chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu pro infuzní roztok v čirých skleněných injekčních lahvičkách (třídy I) uzavřených pryžovou teflonem potaženou zátkou a hliníkovým fialovým odtrhovacím uzávěrem.

Velikost balení

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku nebo 8 injekčních lahviček s 10 ml koncentrátu pro infuzní roztok. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Příprava přípravku Busulfan Accord

Při manipulaci a likvidaci musí být dodrženy nařízené procedury pro správné zacházení a likvidaci protinádorových léčivých přípravků.

Příprava musí probíhat za přísných aseptických podmínek, přednostně v boxu s laminárním vertikálním prouděním.

Stejně jako u jiných cytotoxických látek při manipulaci a přípravě roztoku busulfanu je třeba dbát opatrnosti:

• Doporučuje se použít rukavice a ochranný oděv.

• Jestliže koncentrát nebo zředěný busulfan přijde do styku s pokožkou nebo sliznicí, omyjte tyto okamžitě důkladně vodou.

Výpočet množství přípravku Busulfan Accord ke zředění a ředicího roztoku

Busulfan Accord se musí před použitím naředit buď injekčním roztokem 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% injekčním roztokem glukózy.

Množství ředicího roztoku musí být 10x větší než objem přípravku Busulfan Accord, aby se zajistila konečná koncentrace busulfanu kolem 0,5 mg/ml. Například:

Množství přípravku Busulfan Accord a ředicího roztoku k podání se může vypočítat takto: pro pacienta s tělesnou hmotností Y kg:

• Množství přípravku Busulfan Accord:

Y (kg) x D (mg/kg) / 6 (mg/ml) = A ml přípravku Busulfan Accord ke zředění

Y: tělesná hmotnost pacienta v kg D: dávka busulfanu (viz bod 4.2)

• Množství ředicího roztoku:

(A ml přípravku Busulfan Accord) x (10) = B ml ředicího roztoku

Pro přípravu konečného infuzního roztoku přidejte (A) ml přípravku Busulfan Accord do (B) ml ředicího roztoku (9 mg/ml (0,9%) injekčního roztoku chloridu sodného nebo 5% injekčního roztoku glukózy)

Příprava infuzního roztoku

• Busulfan Accord musí připravovat vyškolený zdravotnický pracovník za použití sterilní techniky. Za použití stříkačky, která není polykarbonátová, s jehlou:

- musí být nataženo vypočítané množství přípravku Busulfan Accord z injekční lahvičky.

- následně musíte vyprázdnit obsah injekční stříkačky do infuzního vaku (nebo stříkačky), který již obsahuje vypočítané množství zvoleného ředicího roztoku. Vždy musíte přidat Busulfan Accord do ředicího roztoku, nikoliv ředicí roztok do přípravku Busulfan Accord. Busulfan Accord nesmí být přidán do infuzního vaku, který neobsahuje injekční roztok 9 mg/ml roztoku chloridu sodného (0,9%) nebo 5% roztoku glukózy.

• Naředěný roztok musí být důkladně promíchán několikerým převrácením.

Po naředění 1 ml infuzního roztoku obsahuje 0,5 mg busulfanu.

Naředěný Busulfan Accord je čirý a bezbarvý roztok.

Návod k použití

Před a po každé infuzi propláchněte zavedený katétr přibližně 5 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztokem 5% glukózy.

Zbytek léčivého přípravku se nesmí proplachovat v infuzním setu rychle, neboť rychlá infuze busulfanu nebyla testována, a proto není ani doporučována.

Celá předepsaná dávka přípravku Busulfan Accord by měla být aplikovaná během dvou nebo tří hodin v závislosti na přípravném režimu.

Malé objemy mohou být v průběhu 2 hodin podávány pomocí elektrických stříkaček. V tomto případě musí být použit infuzní set s minimálním objemem plnění (tj. 0,3-0,6 ml), který je naplněn roztokem léčivého přípravku před zahájením vlastní infuze busulfanu a poté vypláchnut injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčním roztokem 5% glukózy.

Busulfan Accord infuzní roztok nesmí být podán současně s jiným intravenózním roztokem.

Pro Busulfan Accord nesmí být používané polykarbonátové injekční stříkačky.

Jen na jedno použití. K aplikaci použijte vždy jen čirý roztok bez jakýchkoli částic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky na likvidaci cytotoxických léčivých přípravků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited, Sage House,

319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/308/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.7.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU 20.7.2016

Stránka 18 z 18