sp.zn.sukls158343/2011 a sp.zn. sukls254490/2012, sukls157775/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Britaject Ampule 10 mg/ml injekční/infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1    ml obsahuje 10 mg apomorfini hydrochloridum hemidydricum

2    ml obsahují 20 mg apomorfini hydrochloridum hemidydricum 5 ml obsahuje 50 mg apomorfini hydrochloridum hemidydricum

Pomocné látky: disiřičan sodný (E223) 1 mg v 1 ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok

Čirý bezbarvý nebo téměř bezbarvý, prakticky bez viditelných částic. pH 3,0 - 4,0

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba motorických fluktuací (fenomén „on-off“) u pacientů s Parkinsonovou chorobou, u kterých není tato choroba dostatečně pod kontrolou díky lékařským přípravkům určeným k léčbě Parkinsonovy choroby.

4.2    Dávkování a způsob podání

Volba pacientů vhodných pro injekce přípravku Britaject:

Pacienti zvolení pro léčbu přípravkem Britaject by měli být schopni rozpoznat vznik svých „off ‘ příznaků a měli by být schopni aplikovat si sami dle potřeby injekci nebo by ji měl aplikovat jejich ošetřovatel.

Je nezbytné, aby pacient dostával domperidon, obvykle 20 mg třikrát denně, po dobu alespoň dva dny před zahájením léčby.

Podávání apomorfinu by se mělo zahájit pod kontrolou odborné ambulance. Léčbu by měl vést lékař se zkušenostmi s léčbou Parkinsonovy choroby (např. neurolog). Léčba pacienta s levodopou, s nebo bez agonistů dopaminu, by se měla optimalizovat před zahájením léčby pomocí injekcí Britaject.

Dospělí

Podávání

Britaject ampule 10 mg/ml injekční/infuzní roztok je určený pro subkutánní podání pomocí intermitentní bolusové injekce. Britaject ampule 10 mg/ml injekční/infuzní roztok je možné podávat také jako kontinuální subkutánní infúze pomocí minipumpy a/nebo infuzní pumpy (viz bod 6.6).

Apomorfin se nesmí používat intravenózní cestou.

Nepoužívejte, pokud roztok zezelenal. Roztok před použitím vizuálně zkontrolujte. Použijte pouze čirý, bezbarvý roztok bez viditelných pevných částic.

Stanovení prahové dávky

Odpovídající dávka pro každého pacienta je stanovena pomocí dávkovacího schématu s narůstající dávkou. Doporučuje se následující plán:

1 mg apomorfin hydrochloridu (0,1 ml), což je asi 15 - 20 mikrogramů/kg, je možné injikovat podkožně během hypokinetického neboli „off“ období a pacient je sledován po dobu 30 minut s ohledem na motorickou odpověď.

Pokud není získána žádná odpověď nebo neadekvátní odpověď, je vstříknuta druhá dávka 2 mg apomorfin hydrochloridu (0,2 ml) subkutánně a pacient je sledován s ohledem na adekvátní odpověď po dobu dalších 30 minut.

Dávka se může zvýšit narůstající injekcí s minimálně čtyřicetiminutovým intervalem mezi následujícími injekcemi, do dosažení uspokojivé motorické odpovědi.

Zavedení léčby

Po určení vhodné dávky je možné podat jednu subkutánní injekci do dolní části břicha nebo zevní části stehna při prvních známkách epizody „off‘. Není možné vyloučit, že se může u různých injekčních míst u jednoho jedince vstřebávání lišit. Pacienta je pak třeba odpovídajícím způsobem sledovat po dobu další hodiny, aby se zhodnotila kvalita jejich odpovědi na léčbu. Změna dávky může být uskutečněna dle odpovědi pacienta.

Optimální dávka apomorfin hydrochloridu se liší mezi jednotlivci, ale po nastavení zůstává relativně konstantní pro každého pacienta.

Opatření týkající trvalé léčby

Denní dávka přípravku Britaject se liší výrazně mezi pacienty, typicky v rozmezí od 3 do 30 mg, podané jako 1 - 10 injekcí a někdy až jako 12 samostatných injekcí denně.

Doporučuje se, aby celková denní dávka apomorfin hydrochloridu nepřevyšovala 100 mg a že jednotlivý bolus by neměl převyšovat 10 mg.

V    klinických studiích bylo obvykle možné provést určité snížení dávky levodopy. Tento účinek se liší výrazně mezi pacienty a je třeba ho opatrně řídit zkušeným lékařem.

Jakmile byla léčba zavedena, může být u některých pacientů dávka domperidonu postupně snižována, ale úspěšně vysazena pouze u několika pacientů bez jakéhokoliv zvracení nebo hypotenze.

Trvalá infúze

Pacienti, u nichž byla dobrá odpověď v období „on“ během iniciálního stádia amorfní léčby, ale jejichž celková kontrola zůstává neuspokojivá pomocí intermitentních injekcí nebo kteří vyžadují mnoho a časté injekce (více než 10 za den), mohou začít dostávat nebo mohou být převedeni na kontinuální subkutánní infúze pomocí minipumpy a/nebo stříkačkové pumpy jak je uvedeno dále:

Kontinuální infúze je zahájena rychlostí 1 mg apomorfin hydrochloridu (0,1 ml) za hodinu a pak je zvýšena dle individuální odpovědi. Zvýšení rychlosti infúze by nemělo převyšovat 0,5 mg za hodinu v intervalech ne menších než 4 hodiny. Hodinové rychlosti infúze jsou v rozmezí mezi 1 mg a 4 mg (0.1 ml a 0.4 ml), odpovídající 0,015 - 0,06 mg/kg/hodinu. Infúze by se měla podávat pouze během hodin probouzení. Pokud pacient nemá závažné noční problémy, není doporučena 24 hodinová infúze. Nezdá se, že by vznikala tolerance k terapii, pokud je využito období bez léčby přes noc minimálně 4 hodiny.

V    každém případě by se místo infúze mělo změnit každých 12 hodin.

Pacienti mohou potřebovat doplnit svou kontinuální infúzi intermitentním bolusem dle potřeby a dle doporučení jejich lékaře.

Snížení dávky jejich dopaminových agonistů je možné zvažovat během kontinuální infúze.

Děti a adolescenti:

Britaject ampule 10mg/ml injekční/infuzní roztok je kontraindikován u dětí a adolescentů ve věku pod 18 let (viz bod 4.3).

Starší lidé:

Starší lidé jsou dobře zastoupeni v populaci pacientů s Parkinsonovou chorobou a představují vysoký podíl studovaných subjektů v klinických studiích přípravku Britaject. Léčba starších pacientů s přípravkem Britaject se nelišila od léčby mladších pacientů. Při léčbě starších pacientů je ale doporučeno věnovat zvýšenou pozornost při zahájení léčby, protože zde existuje riziko vzniku posturální hypotenze.

Porucha ledvin:

Plán dávkování podobný plánu doporučenému pro dospělé a starší osoby je možné používat pro léčbu pacientů s poruchou ledvin (viz bod 4.4).

4.3    Kontraindikace

U pacientů s respirační depresí, demencí, psychotickými chorobami nebo jaterní insuficiencí.

Léčba apomorfin hydrochloridem nesmí být podávána pacientům, kteří mají „on“ odpověď na levodopu, která je charakterizována těžkou dyskinezí nebo dystonií.

Britaject by se neměl podávat pacientům, kteří mají známou hypersenzitivitu na apomorfin nebo jakékoliv pomocné látky v léčivém přípravku.

Britaject je kontraindikován u dětí a adolescentů ve věku pod 18 let.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Apomorfin hydrochlorid by se měl podávat s opatrností pacientům s renální, plicní nebo kardiovaskulární chorobou a osobám, které jsou náchylné ke vzniku nevolnosti a zvracení.

Zvláštní opatrnost je doporučena během zahájení léčby u starších anebo oslabených pacientů.

Vzhledem k tomu, že může apomorfin způsobovat hypotenzi, dokonce i když se podává po předchozí léčbě domperidonem, je třeba opatrnosti u pacientů s preexistujícím srdečním onemocněním nebo u pacientů, kteří užívají vazoaktivní léčivé přípravky, jako jsou antihypertenziva, zejména u pacientů s preexistující posturální hypotenzí.

Vzhledem k tomu, že apomorfin, zejména ve vysoké dávce, může mít potenciální vliv na prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti při léčbě pacientů ohrožených arytmií torsades de pointes.

Apomorfin je spojen s lokálními podkožními účinky. Tyto je možné někdy snížit změnou injekčních míst nebo případně použitím ultrazvuku (pokud je k dispozici) tak, aby se zabránilo aplikaci do oblastí nodularity a indurace.

U pacientů léčených apomorfinem byly hlášené hemolytická anémie a trombocytopénie. Pravidelně je třeba provádět hematologické testy, jako například u levodopy, při současném podávání s apomorfinem.

Je třeba opatrnosti při kombinaci apomorfinu s dalšími léčivými přípravky, zejména s těmi s úzkým terapeutickým rozmezím (viz bod 4.5).

U mnoha pacientů s Parkinsonovou chorobou koexistují neuropsychiatrické problémy. Existují důkazy, že u některých pacientů mohou být neuropsychiatrické poruchy zhoršené apomorfinem. Je třeba zvláštní opatrnosti při použití apomorfinu u těchto pacientů.

Apomorfin byl spojován se somnolencí a jinými epizodami náhlého nástupu spánku, zejména u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Pacienti musí být o tom informováni a je třeba je poučit, aby dbali při řízení nebo obsluze strojů během léčby apomorfinem opatrnosti. Pacienti, u nichž došlo k somnolenci, nesmí řídit nebo obsluhovat stroje. Dále je možné zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby.

Poruchy kontroly impulzů (Impulse control disorder, ICD)

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje poruch kontroly impulzů. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně apomorfinu se mohou objevit symptomy ICD včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Britaject 10mg/ml injekční nebo infuzní roztok obsahuje disiřičitan sodný, který může vzácně způsobovat těžké alergické reakce a bronchospasmus.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 10 ml, tj. v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pacienti zvolení pro léčbu apomorfin hydrochloridem téměř s jistotou užívají souběžnou léčbu pro svou Parkinsonovu chorobu. V iniciálních stádiích terapie apomorfin hydrochloridem by měli být pacienti monitorováni vzhledem k neobvyklým nežádoucím účinkům nebo příznakům potenciace účinku.

Neuroleptické léčivé přípravky mohou mít antagonistický účinek, pokud se používají s apomorfinem. Existuje potenciální interakce mezi klozapinem a apomorfinem, nicméně klozapin může být používán také k redukci příznaků neuropsychiatrických komplikací.

Pokud je nutné použít neuroleptické léčivé přípravky u pacientů s Parkinsonovou chorobou léčenou dopaminovými agonisty, je možné zvážit postupnou redukci dávky apomorfinu, pokud je podávání prováděno pomocí minipumpy anebo infuzní pumpy (příznaky naznačující neuroseptický maligní syndrom byly hlášeny vzácně při náhlém vysazení dopaminergní léčby).

Možné účinky apomorfinu na plazmatické koncentrace jiných léků nebyly studovány. Proto je třeba opatrnosti při kombinaci apomorfinu s dalšími léčivými přípravky, zejména s těmi s úzkým terapeutickým rozmezím.

Antihypertenzivní a kardioaktivní léčivé přípravky

I když se podávají spolu s domperidonem, apomorfin může potenciovat antihypertenzivní účinky těchto léků (viz bod 4.4).

Doporučuje se vyhýbat se podávání apomorfinu s jinými léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval.

4.6    Těhotenství a kojení

Neexistují zkušenosti s použitím apomorfinu u těhotných žen.

Reprodukční studie u zvířat neukazují žádné teratogenní účinky, ale dávky podané potkanům, které jsou toxické pro matku, mohou vést k selhání dýchání u novorozence. Potenciální riziko pro člověka není známo. Viz bod 5.3

Britaject by se neměl používat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nutné.

Není známo, zda je apomorfin vylučován do lidského mléka. Rozhodnutí, zda pokračovat či přestat s kojením nebo pokračovat či přestat s terapií přípravkem Britaject, je třeba provést se zohledněním přínosu kojení pro dítě a přínosu terapie přípravkem Britaject pro ženu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Apomorfin hydrochlorid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pacienti léčení apomorfinem, kteří trpí somnolencí anebo epizodami náhlého spánku, musí být informováni o tom, že nemají řídit nebo se zapojovat do aktivit (například obsluhy strojů), kde může porucha pozornosti vystavovat je nebo jiné riziku závažného poškození nebo smrti, pokud pacienti takové recidivující potíže a somnolenci nepřekonají (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až < 1/10)

Méně časté (>1/1000 až <1/100)

Vzácné (>1/10000 až <1/1000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Neznámé (není možné odhadnout z dostupných údajů).

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:

U pacientů léčených apomorfinem byly hlášené hemolytická anémie a trombocytopénie.

Vzácné:

Během léčby apomorfin hydrochloridem se vzácně objevila eosinofilie.

Poruchy imunitního systému

Vzácné:

V důsledku přítomnosti disiřičitanu sodného se mohou objevit alergické reakce (zahrnující anafylaxi a bronchospasmus).

Psychiatrické poruchy

Časté:

Neuropsychiatrické poruchy jsou časté u pacientů s parkinsonismem. Britaject by se měl u těchto pacientů používat se zvláštní opatrností. Během terapie apomorfin hydrochloridem se objevily neuropsychiatrické poruchy (zahrnující přechodnou mírnou zmatenost a zrakové halucinace).

Neznámé:

Poruchy kontroly impulzů

U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně apomorfinu se mohou objevit symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Časté:

Na začátku léčby se může objevit přechodná sedace s každou dávkou apomorfin hydrochloridu, která obvykle ustupuje během prvních několika týdnů.

Apomorfin je spojen se somnolencí.

Také byly hlášeny závratě nebo motání hlavy.

Méně časté:

Apomorfin může vyvolávat dyskineze během období „on", které mohou být v některých případech závažné a u několika pacientů může vést k ukončení terapie.

Apomorfin je spojována s epizodami náhlého nástupu spánku. Viz také bod 4.4.

Cévní poruchy

Méně časté:

Posturální hypotenze je zaznamenávána vzácně a obvykle je přechodná (viz bod 4.4).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Během léčby apomorfinem bylo pozorováno zívání.

Méně časté:

Byly hlášeny potíže s dýcháním.

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nevolnost a zvracení, zejména při prvním zahájení léčby apomorfinem, obvykle jako důsledek vynechání domperidonu (viz bod 4.2).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

Byly hlášeny místní a generalizované vyrážky.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

U většiny pacientů se vyskytují reakce v místě injekce, zejména při trvalém použití. Tyto mohou zahrnovat podkožní uzlíky, induraci, erytém, citlivost a panniculitis. Také se mohou vyskytnout různé další místní reakce (jako je podráždění, svědění, modřiny a bolesti).

Méně časté:

Byly hlášeny nekrózy v místě injekce a ulcerace.

Neznámé:

Byl hlášen periferní edém.

Vyšetření

Méně časté:

U pacientů, kteří dostávali apomorfin, byl hlášen výskyt pozitivního Coombsova testu.

4.9 Předávkování

Je k dispozici málo klinických zkušeností s předávkováním apomorfinem touto cestou. Příznaky předávkování je možné léčit empiricky, jak je naznačeno níže:

Nadměrné zvracení je možné léčit domperidonem.

Depresi dýchání je možné léčit naloxonem.

Hypotenze: Je třeba využít odpovídající opatření, například zvednutí nohou postele v místě dolních končetin.

Bradykardii je možné léčit atropinem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Agonisté dopaminu ATC klasifikace: N04B C07

Apomorfin je přímý stimulans dopaminových receptorů a zatímco má agonistické účinky na D1 i D2 receptory, nesdílí transportní nebo metabolické cesty s levodopou.

I když u intaktních experimentálních zvířat potlačuje podání apomorfinu rychlost výbojů nigro-striatálních buněk a u nízké dávky byla pozorována redukce lokomoční aktivity (během současné presynaptické inhibice uvolňování endogenního dopaminu) jeho účinky na parkinsonskou motorickou poruchu jsou pravděpodobně zprostředkovány na postsynaptické receptorové úrovni. Tento bifázický účinek byl také pozorován u člověka.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po subkutánní injekci apomorfinu je možné jeho osud popsat pomocí dvojkompartmentového modelu, s distribučním poločasem 5 (± 1,1) minut a poločasem eliminace 33 (± 3,9) minut. Klinická odpověď koreluje dobře s hladinami apomorfinu v cerebrospinální tekutině. Distribuce účinné látky je nejlépe popsána pomocí dvojkompartmentového modelu. Apomorfin se rychle a kompletně vstřebává z podkožní tkáně, koreluje s rychlým vznikem klinických účinků (4 - 12 minut) a krátké trvání klinického účinku léku (asi 1 hodina) je vysvětleno jeho rychlou clearance. Metabolismus apomorfinu probíhá prostřednictvím glukuronidace a sulfonace u minimálně deseti procent celkového množství. Jiné cesty nebyly popsány.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity opakované subkutánní dávky neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka mimo informací uvedených v ostatních částech tohoto SPC.

Studie genotoxicity in vitro ukázaly mutagenní a klastogenní účinky, nejpravděpodobněji v důsledku produktů, které vznikají oxidací apomorfinu. Nicméně apomorfin nebyl genotoxický v provedených studiích in vivo.

Účinek apomorfinu na reprodukci byl hodnocen u krys. Apomorfin nebyl teratogenní u těchto druhů, ale bylo zaznamenáno, že dávky, které jsou toxické pro matku, mohou způsobovat ztrátu mateřské péče a poruchu dýchání novorozence.

Nebyly provedeny žádné studie karcinogenity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Disiřičitan sodný (E223)

Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být používán v kombinaci s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Po otevření okamžitě použijte. Nepoužitý obsah zlikvidujte.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25^oC.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Skleněné ampule typ I obsahující 2 ml injekčního nebo infuzního roztoku v balení po 5 ampulích.

Skleněné ampule typ I obsahující 5ml injekčního nebo infuzního roztoku v balení po 5 ampulích.

Ampule jsou umístěny v plastové mřížce v kartonové krabici.

Existují dva typy ampulí:

Ampule s barevnou tečkou (částečně naříznuté)

Ampule s kroužkem kolem nejtenčí části krčku (kompletně naříznuté)

V některých oblastech jsou k dispozici velká balení po 25 a 50 ampulích. Balení s 25 ampulemi jsou tvořena 5 baleními, z nichž každé obsahuje 5 ampulí.

Balení s 50 ampulemi jsou tvořena 10 baleními, z nichž každé obsahuje 5 ampulí.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Návod pro použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Nepoužívejte, pokud roztok zezelenal.

Roztok je třeba zkontrolovat vizuálně před použitím. Jen čiré a bezbarvé roztoky smějí být použity.

Pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok se musí zlikvidovat.

Kontinuální infúze a použití minipumpy anebo stříkačkové pumpy

Volba, kterou minipumpu anebo stříkačkovou pumpu použít a nastavení potřebné dávky, stanoví lékař dle určitých potřeb pacienta.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Britannia Pharmaceuticals Limited,

Park View House, 65 London Road,

Newbury, Berkshire RG14 1JN,

United Kingdom

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

27/786/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

07.12.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

5.2.2013

Page 11 of 11