Brimonidin/Timolol Sandoz 2 Mg/Ml + 5 Mg/Ml
Sp. zn. sukls136028/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Brimonidin/Timolol Sandoz 2mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok
2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ
Jeden ml roztoku obsahuje:
brimonidini tartras 2 mg, což odpovídá brimonidinum 1,3 mg
timololum 5 mg, což odpovídá timololi maleas 6,8 mg
Pomocné látky se známým účinkem:
Obsahuje benzalkonium-chlorid 0,05 mg/ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Oční kapky, roztok
Čirý, zelenožlutý roztok, bez částic.
pH tohoto roztoku se nachází v rozmezí mezi 6,5 a 7,3 a hodnota osmolarity se nachází v rozmezí od 260 do 330 mOsm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Snížení nitroočního tlaku (NT) u pacientů s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí, kteří nedostatečně odpovídají na terapii topickými betablokátory.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka u dospělých (včetně starších pacientů)
Doporučená dávka je 1 kapka přípravku Brimonidin/Timolol Sandoz do postiženého oka (očí) dvakrát denně, s časovým odstupem přibližně 12 hodin. Pokud pacient používá i jiný oční přípravek, j ednotlivé přípravky mají být použity s odstupem nejméně 5 minut.
Pediatrická populace
Brimonidin/timolol je kontraindikován u novorozenců a kojenců (mladších než 2 roky) (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 4.9).
Bezpečnost a účinnost brimonidin/timololu u dětí a dospívajících (od 2 do 17 let) nebyla dosud stanovena, proto se použití přípravku u dětí a dospívajících nedoporučuje (viz body 4.4 a 4.8).
Porucha funkce ledvin a jater
Brimonidin/timolol nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Proto je při léčbě těchto pacientů nutná opatrnost.
Způsob podání
Stejně jako u všech očních kapek je ke snížení možné systémové absorpce doporučováno stlačit slzný váček ve vnitřním očním koutku (punktální okluze) nebo držet víčka zavřená po dobu dvou minut. To má být provedeno okamžitě po vkápnutí každé kapky. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva.
Aby nedošlo ke kontaminaci očí nebo očních kapek, je nutné zabránit kontaktu hrotu kapátka s jakýmkoli povrchem.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Reaktivní onemocnění dýchacích cest včetně bronchiálního astmatu nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, závažné formy chronické obstrukční plicní choroby.
• Sinusová bradykardie, sick sinus syndrom, sinoatriální blokáda, atrioventikulární blokáda druhého nebo třetího stupně nekontrolovaná kardiostimulátorem, zjevné srdeční selhání, kardiogenní šok.
• Použití u novorozenců a kojenců (mladších než 2 roky) (viz bod 4.8).
• Pacienti léčení inhibitory monoaminooxidázy (IMAO).
• Pacienti léčení antidepresivy, která ovlivňují noradrenergní přenos (např. tricyklická antidepresiva a mianserin).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pediatrická populace
Děti starší 2 let, zvláště ve věkové skupině 2 - 7 let a/nebo s hmotností < 20 kg, mají být léčeny s opatrností a během léčby přísně monitorovány kvůli zvýšené incidenci a závažnosti somnolence. Bezpečnost a účinnost brimonidinu/timololu u dětí a dospívajících (od 2 do 17 let) nebyla dosud stanovena (viz body 4.2 a 4.8).
U některých pacientů se v klinických studiích při léčbě brimonidinem/timololem vyskytly oční reakce alergického typu (alergická konjunktivitida a blefaritida). Alergická konjunktivitida byla pozorována u 5,2 % pacientů. Typický začátek byl mezi 3. a 9. měsícem, a tyto potíže měly za následek přerušení léčby u 3,1 % pacientů. Alergická blefaritida byla hlášena vzácně (<1 %). Pokud se objeví alergické reakce, má být léčba kombinací brimonidinu/timololu přerušena.
Při použití 0,2% očního roztoku brimonidin-tartarátu byly hlášeny opožděné oční hypersenzitivní reakce, v některých případech spojené se zvýšením nitroočního tlaku.
Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii může být brimonidin/timolol absorbován systémově. Nebylo pozorováno žádné zvýšení systémové absorpce jednotlivých léčivých látek. Vzhledem k adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.
Srdeční poruchy
Po podání timololu byly hlášeny srdeční poruchy a vzácně i úmrtí v souvislosti se srdečním selháním.
U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. ischemická choroba srdeční, Prinzmetalova angina pectoris a srdeční selhání) a hypotenzí má být léčba betablokátory pečlivě posouzena a má být zvážena léčba jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním mají být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.
Vzhledem k nežádoucímu účinku betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokádou 1. stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností.
Podobně jako při systémové léčbě betablokátory se má léčba u pacientů s ischemickou chorobou srdeční vysazovat postupně, aby nedošlo k poruchám srdečního rytmu, infarktu myokardu nebo náhlému úmrtí.
Cévní poruchy
Pacienty se závažnou poruchou periferního oběhu (např. s těžkou formou Raynaudovy nemoci nebo s Raynaudovým syndromem) je nutno léčit s opatrností.
Respirační poruchy
U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí v důsledku bronchospasmu.
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být kombinace brimonidinu/timololu používána s opatrností a pouze v případě, že potenciální přínos léčby převyšuje její možná rizika.
Hypoglykemie/Diabetes mellitus
Pacientům s výskytem spontánních hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat známky a příznaky akutní hypoglykemie.
Hypertyreóza
Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hypertyreózy.
Kombinace brimonidinu/timololu musí být používána s opatrností u pacientů s metabolickou acidózou a neléčeným feochromocytomem.
Poruchy rohovky
Oční betablokátory mohou vyvolat syndrom suchých očí. Pacienti s onemocněním rohovky mají být léčeni s opatrností.
Další betablokátory
Účinek na nitrooční tlak či známé účinky na systémové betablokátory mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům již léčeným systémovým betablokátorem. Odpověď těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat. Použití dvou topických beta adrenergních blokátorů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
AnafVlaktické reakce
Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem.
Odchlípení cévnatky
Bylo hlášeno odchlípení cévnatky po filtračních výkonech při podání léků potlačujících tvorbu komorového moku (např. timololu, acetazolamidu).
Chirurgická anestezie
Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog musí být informován, že pacient používá timolol.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin na dialýze byla léčba timololem doprovázena výraznou hypotenzí.
Další informace
Konzervační látka obsažená v kombinaci brimonidin/timolol, benzalkonium-chlorid, může způsobovat podráždění očí. Před aplikací léku je třeba vyjmout kontaktní čočky a počkat nejméně 15 minut, než mohou být opět nasazeny. Je známo, že benzalkonium-chlorid zabarvuje měkké kontaktní čočky. Je třeba vyhnout se kontaktu přípravku s měkkými kontaktními čočkami.
Kombinace brimonidinu/timololu nebyla hodnocena u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí s fixní kombinací brimonidinu a timololu nebyly provedeny. Ačkoli nebyly u brimonidinu/timololu prováděny studie lékových interakcí, má se vzít v úvahu možnost aditivního účinku či zesílení účinku látek, které mají tlumivý vliv na CNS (alkohol, barbituráty, opiáty, sedativa nebo anestetika).
Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, beta blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik nebo guanethidinu. Po aplikaci brimonidinu byly také hlášeny velmi vzácné (< 1 z 10 000) případy hypotenze, proto se při současném používání brimonidinu/timololu a systémových antihypertenziv doporučuje opatrnost.
Příležitostně byly hlášeny případy mydriázy při současném používání očních betablokátorů s adrenalinem. Betablokátory mohou zvýšit hypoglykemický účinek antidiabetik.
Betablokátory mohou zakrývat známky a příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4).
Pokud dojde při současné léčbě betablokátory k náhlému vysazení klonidinu, může být zesílena hypertenzní reakce.
Byla hlášena zesílená betablokáda (tj. snížená tepová frekvence, deprese) při současné léčbě inhibitory CYP2D6 (tj. chinidin, fluoxetin, paroxetin) a timololu.
Současné použití betablokátorů a anestetik může oslabit kompenzační tachykardii a zvýšit riziko hypotenze (viz bod 4.4), a proto musí být anesteziolog informován o tom, že pacient používá brimonidin/timolol.
Opatrnosti je zapotřebí, pokud je brimonidin/timolol používán současně s jódovými kontrastními látkami nebo s intravenózně podávaným lidokainem.
Cimetidin, hydralazin a alkohol mohou zvyšovat plazmatické koncentrace timololu.
Neexistují žádné údaje o hladině cirkulujících katecholaminů po podání brimonidinu/timololu. Přesto se však doporučuje opatrnost u pacientů užívajících léky, které mohou ovlivnit metabolismus a zpětné vychytávání cirkulujících aminů např. chlorpromazin, methylfenidát, reserpin.
Doporučuje se též opatrnost při zahájení (nebo změně dávky) souběžné léčby systémovým přípravkem (bez ohledu na lékovou formu), který může způsobit interakci s alfa adrenergními agonisty nebo zasahovat do jejich účinku, např. agonisté či antagonisté adrenergních receptorů (např. isoprenalin, prazosin).
Ačkoli nebyly s kombinací brimonidinu/timololu prováděny zvláštní studie lékových interakcí, má se vzít v úvahu teoretická možnost dalšího snížení nitroočního tlaku při souběžné léčbě prostamidy, prostaglandiny, inhibitory karboanhydrázy a pilokarpinem.
Brimonidin je kontraindikován u pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) a antidepresivy, která ovlivňují noradrenergní přenos (např. tricyklická antidepresiva a miaserin)(viz bod 4.3). Pacienti, kteří byli léčeni inhibitory monoaminooxidázy, mají vyčkat 14 dní po ukončení léčby, než u nich bude zahájena léčba přípravkem Brimonidin/Timolol Sandoz.
4.6 Těhotenství, kojení a fertilita
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití fixní kombinace brimonidinu a timololu u těhotných žen. Kombinace brimonidinu/timololu nemá být podávána v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Snížení systémové absorpce viz bod 4.2.
Brimonidin-tartarát
Adekvátní údaje o podávání brimonidin-tartarátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách v graviditě (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Timolol
Studia na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v dávkách signifikantně vyšších, než jsou dávky běžně užívané v klinické praxi (viz bod 5.3).
Epidemiologické studie neprokázaly malformační účinky, ale prokázaly riziko retardace intrauterinního růstu při perorálním podávání betablokátorů. Navíc známky a příznaky betablokády (např. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň a hypoglykemie) byly pozorovány u novorozenců, pokud byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je přípravek Brimonidin/Timolol Sandoz podáván matce v době těhotenství až do doby porodu, novorozenci mají být první dny po narození pečlivě monitorováni.
Kojení
Brimonidin-tartarát
Brimonidin se vylučuje do mléka laboratorních potkanů, ale není známo, zda se vylučuje do lidského mateřského mléka.
Timolol
Betablokátory se vylučují do lidského mateřského mléka. Avšak při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno tak vysoké množství léčivé látky, které by vyvolalo klinické projevy systémové blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.
Kombinace brimonidinu/timololu se nemá používat u kojících žen.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Brimonidin/Timolol Sandoz má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Přípravek Brimonidin/Timolol Sandoz může způsobovat přechodně rozmazané vidění, poruchy vidění, únavu a/nebo ospalost, která může zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacient má před řízením nebo obsluhováním strojů počkat, dokud tyto příznaky nevymizí.
Na základě klinických dat shromažďovaných 12 měsíců byla jako nejčastější nežádoucí
účinek hlášena hyperemie spojivek (přibližně 15 % pacientů), a dále pocit pálení očí (přibližně 11 %
pacientů).
U většiny těchto případů byly tyto potíže střední intenzity a vedly k přerušení léčby jen u 3,4 % pacientů v případě hyperemie a u 0,5 % pacientů v případě pálení očí.
Následující nežádoucí účinky byly hlášené v průběhu klinických studií s kombinací brimonidinu/timololu:
Poruchy oka
Velmi časté (>1/10): hyperemie spojivek, pocity pálení.
Časté (>1/100,<1/10): pocit bodání v očích, alergická konjunktivitida, korneální eroze, keratitis punctata superficialis, svědění očí, folikuly spojivky, porucha zraku, blefaritida, epifora, syndrom suchých očí, výtok z očí, bolest oka, podráždění očí, pocit cizího tělesa.
Méně časté (>1/1000 až <1/100): zhoršení zrakové ostrosti, edém spojivky, folikulární konjunktivitida, alergická blefaritida, konjunktivitida, sklivcové vločky, astenopie, fotofobie, papilární hypertrofie, bolest víček, zblednutí spojivky, edém rohovky, infiltráty rohovky, odchlípení zadní sklivcové membrány.
Psychiatrické poruchy
Časté (>1/100 až <1/10): deprese
Poruchy nervového systému
Časté (>1/100 až <1/10): somnolence, bolest hlavy
Méně časté (>1/1000 až <1/100): závrať, synkopa
Srdeční poruchy
Méně časté (>1/1000 až <1/100): městnavé srdeční selhání, palpitace
Cévní poruchy
Časté (>1/100 až <1/10): hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté (>1/1000 až <1/100): rinitida, suchost nosní sliznice
Gastrointestinální poruchy
Časté (>1/100 až <1/10): sucho v ústech
Méně časté (>1/1000 až <1/100): zkreslená chuť, nauzea, průjem Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté (>1/100 až <1/10): edém očníchvíček, svědění očních víček, erytém očních víček Méně časté (>1/1000 až <1/100): kontaktní alergická dermatitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté (>1/100, <1/10): astenické stavy
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení kombinace brimonidinu/timololu na trh:
Poruchy oka
Není známo: rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Není známo: arytmie, bradykardie, tachykardie
Cévní poruchy Není známo: hypotenze
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: erytém obličeje
Další nežádoucí účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek kombinace a mohou se případně vyskytnout i po podání kombinace brimonidinu/timololu:
Brimonidin
Poruchy oka: iritida, iridocyklitida (uveitis anterior), mióza
Psychiatrické poruchy: insomnie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: syndrom horních dýchacích cest, dyspnoe
Gastrointestinální poruchy: gastrointestinální symptomy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: systémové alergické reakce
Poruchy kůže a podkožní tkáně: kožní reakce včetně erytému, otoku tváře, pruritu, vyrážky a
vasodilatace
V případech, kdy byl brimonidin použit u novorozenců a dětí do 2 let jako součást léčby kongenitálního glaukomu, byly hlášeny příznaky předávkování brimonidinem, jako např. ztráta vědomí, letargie, somnolence, hypotenze, hypotonie, bradykardie, hypotermie, cyanóza, bledost, poruchy dechu a apnoe (viz bod 4.3).
U dětí starších 2 let, zvláště věkové skupiny 2-7 let a/nebo s tělesnou hmotností menší nebo rovnou 20 kg byla hlášena zvýšená incidence a závažná somnolence (viz bod 4.4).
Timolol
Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii je kombinace brimonidinu/timololu (brimonidin-tartarát/timolol) absorbován do systémového oběhu. Absorpce timololu může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů.
Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.
Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u očních betablokátorů a které se mohou případně objevit i po podání kombinace brimonidinu/timololu, jsou uvedeny níže:
Poruchy imunitního systému: systémové alergické reakce včetně angioedému, kopřivky, lokalizovaného nebo generalizovaného exantému, svědění, anafylaktické reakce.
Poruchy metabolismu a výživy: hypoglykemie
Psychiatrické poruchy: insomnie, noční můry, ztráta paměti
Poruchy nervového systému: cerebrovaskulární příhoda, mozková ischemie, zvýšený výskyt známek a příznaků myastenie gravis, parestezie
Poruchy oka: keratitida, odchlípení cévnatky po filtračním zákroku (viz bod 4.4), snížená citlivost rohovky, korneální eroze, ptóza, diplopie
Srdeční poruchy: bolest na hrudi, otok, atrioventrikulámí blokáda, srdeční zástava, srdeční selhání Cévní poruchy: Raynaudův fenomén, syndrom studených rukou a nohou
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy: bronchospasmus (především u pacientů s již existující bronchospastickou chorobou), dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, bolest břicha, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, psoriaziformní exantém nebo exacerbace psoriázy, kožní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: myalgie Poruchy reprodukčního systému a prsu: sexuální dysfunkce, snížené libido Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: únava Nežádoucí účinky hlášené u očních kapek obsahujících fosfáty:
U pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9. Předávkování
Vzácné případy předávkování kombinací brimonidinu/timololu u lidí nevedly k žádným nepříznivým důsledkům. Léčba perorálního předávkování má být podpůrná a symptomatická, musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta.
Brimonidin
Oční předávkování (dospělí)
V hlášených případech jsou reakce podobné jako nežádoucí účinky, které jsou uvedeny výše. Systémové předávkování následkem náhodného požití (dospělí)
Informace ohledně náhodného požití brimonidinu u dospělých jsou velmi omezené. Jediný hlášený nežádoucí účinek byla hypotenze. Byla hlášena jako hypotenzní epizoda, která byla následována rebound hypertenzí. Při perorálním předávkování jinými alfa2 agonisty byly zaznamenány příznakyjako hypotenze, astenie, zvracení, letargie, sedace, bradykardie, arytmie, mióza, apnoe, hypotonie, hypotermie, útlum dýchání a křeče.
Pediatrická populace :
Byly také hlášený případy vážných nežádoucích účinků po náhodném požití kombinace brimonidinu/timololu. Jednalo se o příznaky deprese CNS, krátkodobé kóma nebo poruchu vědomí, letargii, somnolenci, hypotonii, bradykardii, hypotermii, bledost, poruchy dechu a apnoe a vyžadovaly
intenzivní péči, případně intubaci. U všech subjektů bylo hlášeno úplné odeznění příznaků během 6-24 hodin.
Timolol
Příznaky předávkování timololem zahrnují: bradykardii, hypotenzi, bronchospasmus, bolest hlavy,závratě a zástavu srdce. Studie s pacienty ukázaly, že timolol není snadné odstranit dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, antiglaukomatika a miotika, betablokátory, timolol,
kombinace
ATC kód: S01ED51
Mechanismus účinku
Kombinace brimonidinu/timololu se skládá ze dvou léčivých látek: brimonidin-tartarátu a timolol-maleinátu. Tyto dvě látky snižují zvýšený nitrooční tlak (NT) doplňujícím se mechanismem účinku a kombinovaný účinek vede k většímu snížení nitroočního tlaku ve srovnání s účinkem léčivé látky podávané zvlášť. Kombinace brimonidinu/timololu má rychlý nástup účinku.
Brimonidin-tartarát je agonista alfa2 adrenergních receptorů, který má tisíckrát větší selektivitu k alfa2 adrenoreceptorům než k alfa1 adrenoreceptorům. Tato selektivita vede k absenci mydriázy a vazokonstrikce v mikrocévách souvisejících s lidským retinálním xenografem.
Brimonidin tartrát zřejmě snižuje NT zvýšením uveosklerálního výtoku a snížením tvorby komorové tekutiny.
Timolol je beta1 a beta2 neselektivní adrenergní blokátor, který nemá
žádný vnitřní sympatomimetický účinek, přímý depresivní účinek na myokard ani účinek na
stabilizaci membrány.
Timolol snižuje NT snížením tvorby komorové tekutiny. Přesný mechanismus účinku není přesně objasněn, ale pravděpodobně jde o inhibici zvýšené cyklické AMP syntézy, způsobené endogenní beta-adrenergní stimulací.
Klinický účinek
Ve třech kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kombinace brimonidinu/timololu (dvakrát denně) vyvolávala klinicky významné přídatné snížení denního NT ve srovnání s timololem (dvakrát denně) a brimomidinem (dvakrát nebo třikrát denně) podávaných v monoterapii. Ve studii u pacientů s nedostatečně kontrolovaným NT po dobu minimálně 3 týdny trvající monoterapie bylo pozorováno další snížení hodnot denního NT o 4,5; 3,3 a 3,5 mmHg během 3 měsíců léčby kombinací brimonidinu/timololu (2x denně), respektive timololem (2x denně) a brimonidinem (2x denně). V této studii mělo být signifikantní snížení nitroočního tlaku demonstrováno pouze na srovnání kombinace brimonidinu/timololu s brimonidinem, nikoli s timololem, přesto byl pozorován pozitivní trend se superioritou ve všech časových bodech. Shromážděná data ze dvou dalších studií prokázala statistickou převahu kombinace brimonidin/timolol nad timololem.
Účinek kombinace brimonidin/timolol na snížení NT vykazoval konzistentně neinferioritu v porovnání s kombinovanou léčbou brimomidinem a timololem (oba 2x denně).
Účinek kombinace bromenidin/timolol na snížení NT se potvrdil v dvojitě zaslepených studiích trvajících 12 měsíců.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Brimonidin/Timolol
Plazmatické koncentrace brimonidinu a timololu byly zjištěny na základě zkřížené studie porovnávající léčbu v monoterapii s léčbou kombinací brimonidinu/timololu u zdravých jedinců. Nebyly nalezeny signifikantní rozdíly hodnot AUC pro brimonidin a timolol v kombinaci a příslušné monoterapie. Průměrné hodnoty plazmatické Cmax pro brimonidin a timolol byly po dávce kombinace brimonidinu/timololu 0,0327, respektive 0,406 ng/ml.
Brimonidin
Po očním podání 0,2% očních kapek u lidí jsou plazmatické koncentrace brimonidinu nízké. Brimonidin není ve značné míře metabolizován v lidském oku a vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 29%. Průměrný zjevný poločas v systémovém oběhu u lidí byl po topické dávce přibližně 3 hodiny.
Po perorálním podání u lidí je brimonidin dobře absorbován a rychle eliminován. Podstatná část dávky (asi 74%) se vylučuje močí ve formě metabolitů během 5 dní, v moči nebylo zjištěno žádné nezměněné léčivo. In vitro studie používající zvířecí a lidská játra ukazují, že metabolismus je zprostředkován hlavně aldehydoxidázou a cytochromem P450. Systémová eliminace je zřejmě primárně zprostředkovaná hepatálním metabolismem.
Brimonidin se ve značné míře a reverzibilně váže na melanin v očních tkáních bez neobvyklých účinků. Při absenci melaninu nedochází ke kumulaci.
Brimonidin není ve větším rozsahu metabolizován v oku.
Timolol
Po očním podání 0,5% roztoku pacientům, kteří podstoupili operaci šedého zákalu, bylo vrcholových plazmatických koncentrací v komorové tekutině 898 ng/ml dosaženo za 1 hodinu po podání. Část dávky byla systémově absorbována a převážně metabolizována v játrech. Poločas rozpadu v plazmě je asi 7 hodin. Timolol je částečně metabolizován játry a metabolity vylučovány ledvinami. Timolol není ve větší míře vázán plazmatickými proteiny
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Oční i systémový bezpečnostní profil jednotlivých komponent je dobře znám. Předklinické údaje založené na farmakologických bezpečnostních studiích, studiích opakované toxicity, genotoxicity, studiích karcinogenity jednotlivých složek neodhalily specifické riziko pro člověka. Další studie opakované oční toxicity prováděné s kombinací brimonidin/timolol prokázaly, že neexistuje žádné zvláštní riziko pro člověka.
Brimonidin
Brimonidin-tartarát neměl žádné teratogenní účinky u zvířat, ale způsobil potraty u králíků a snížení postnatálního růstu u potkanů při systémové expozici přibližně 37krát a 134krát vyšší než u lidí.
Timolol
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že betablokátory způsobují snížení průtoku umbilikální krve, snížení fetálního růstu, opožděnou osifikaci a zvýšení fetálních a postnatálních úmrtí, nepůsobí však teratogenně. Embryotoxicita u králíků a fetotoxicita u laboratorních potkanů se projevila při vysokých dávkách timololu používaných u matky. Studie teratogenity u myší, potkanů a králíků při perorálních dávkách timololu 4200krát vyšších než je denní dávka kombinace brimonidinu/timololu u člověka ukázaly, že se nevyskytují žádné fetální malformace.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Benzalkonium-chlorid
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
Po prvním otevření: Spotřebujte během 4 týdnů.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílá LDPE lahvička s kapátkem z přírodního LDPE a bílým HDPE uzávěrem.
Dostupné jsou následující velikosti balení:
1x 5 ml 3 x 5 ml 6 x 5 ml
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
64/533/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25.11.2015 Datum posledního prodloužení: