SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Brevitax 6 mg/ml

Koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg Jedna injekční lahvička 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg Jedna injekční lahvička 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg

Pomocné látky se známým účinkem: glyceromakrogol-ricinoleát a bezvodý ethanol.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Popis přípravku: čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Karcinom ovaria:

Při pokročilém karcinomu ovaria je Brevitax 6 mg/ml indikován buď kombinované terapie:

-    při primární léčbě karcinomu ovaria je Brevitax 6 mg/ml indikován choroby anebo s residuem nádorové tkáně >1 cm po předchozí laparatomii. V těchto případech se podává v kombinaci s cisplatinou.

-    při sekundární léčbě karcinomu ovaria se Brevitax 6 mg/ml používá k terapii metastazujícího karcinomu ovaria po selhání standardní terapie.

Karcinom prsu:

-    Brevitax 6 mg/ml je indikován k léčbě metastazujícího karcinomu prsu po selhání standardní terapie

-    k adjuvantní léčbě karcinomu prsu s metastázami do uzlin, v návaznosti na standardní kombinovanou terapii.

Nemalobuněčný karcinom plic:

Paklitaxel je indikován k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic u pacientů, u nichž primárně nelze provést radikální způsob léčby (chirurgický výkon nebo ozáření).

Kaposiho sarkom:

Brevitax 6 mg/ml je indikován k sekundární terapii Kaposiho sarkomu u nemocných s AIDS.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Primární terapie karcinomu ovaria

Doporučená dávka přípravku Brevitax 6 mg/ml je 135 mg/m2 infundovaná po dobu 24 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m2, s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly.

Sekundární terapie karcinomu ovaria

Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 infundovaná i.v. po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly.

Adjuvantní terapie karcinomu prsu

Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 infundovaná i.v. po dobu 3 hodin ve čtyřech cyklech s třítýdenními odstupy mezi jednotlivými cykly, v návaznosti na standardní kombinovanou terapii. Sekundární terapie karcinomu prsu po selhání standardní terapie

Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 infundovaná i.v. po dobu 3 hodin ve čtyřech cyklech s třítýdenními odstupy mezi jednotlivými cykly.

Terapie primárního nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 infundovaná i.v. po dobu 3 hodin s následnou aplikací platinového cytostatika, s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly. Další dávky paklitaxelu je třeba upravit podle individuální snášenlivosti pacienta.

Sekundární terapie Kaposiho sarkomu

Doporučená dávka je 135 mg/m2 paklitaxelu podaného ve 3 hodinové i.v. infuzi v intervalu 3 týdnů nebo 100 mg/m2 paklitaxelu podaného v déletrvající infuzi s 2-týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly.

Oba režimy podání jsou srovnatelné z hlediska velikosti dávky, která je v obou případech 45-50 mg/m2/týden.

Způsob podání

Všichni pacienti musí být před podáním paklitaxelu premedikováni kortikosteroidy, H1- a H2 antihistaminiky, aby nedošlo k silným projevům nesnášenlivosti.

Je třeba podat:

-    Přibližně 12 hod a pak ještě přibližně 6 hod před podáním přípravku Brevitax 6 mg/ml 20 mg dexamethazonu (nebo ekvivalentní dávku jiného glukokortikoidu) perorálně - u Kaposiho sarkomu 10 mg.

-    30 až 60 minut před podáním přípravku Brevitax 6 mg/ml 50 mg difenhydraminu (nebo ekvivalentní dávku jiného H1 antihistaminika, např. klemastinu) intravenózně a rovněž 30 až 60 minut před podáním přípravku Brevitax 6 mg/ml H2 antihistaminikum, 300 mg cimetidinu nebo 50 mg ranitidinu intravenózně.

Paklitaxel má být podáván intravenózně ve formě infuze, za použití filtru v infuzní soupravě (mikroporézní filtr s póry nejvýše 0,22 pm).

Další dávka paklitaxelu se nesmí podat, dokud je počet neutrofilů nižší než 1,5x10⁹/l = 1500 buněk/ mm3 (< 1000/mm3 u pacientů s Kaposiho sarkomem) a dokud je počet trombocytů nižší než 100x10⁹/l (100 000 trombocytů/ mm3). Pacienti s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 0,5x10⁹/l tj. < 500 neutrofilů/ mm3 nebo s těžkou periferní neuropatií by měli v následujících kúrách dostávat o 20% nižší dávku.

Vliv selhávání jaterních nebo renálních funkcí na farmakokinetiku a tím i na změny dávkování přípravku Brevitax 6 mg/ml není zatím znám.

V průběhu aplikace, zejména v prvních hodinách probíhající infuze, je nutná častá kontrola základních životních funkcí a sledování případných příznaků hypersenzitivity (viz bod 4.4. Přecitlivělost). V průběhu terapie je nutné monitorovat krevní obraz. Při opakovaném podávání je třeba monitorovat EKG.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, zejména na glyceromakrogol-ricinoleát (viz bod 4.4).

Brevitax 6 mg/ml nesmí být používán u pacientů s bazální hladinou neutrofilů < 1 500/mm³ (< 1000 neutrofilů/mm³ u pacientů s KS).

Brevitax 6 mg/ml je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Brevitax 6 mg/ml je také kontraindikován u KS pacientů trpících souběžnými závažnými a těžko kontrolovatelnými infekcemi.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Brevitax 6 mg /ml se smí podávat pouze pod dohledem zkušeného lékaře, kvalifikovaného pro podávání cytostatik. Protože se mohou vyskytovat výrazné reakce z přecitlivělosti, musí být dosažitelné podpůrné vybavení.

Vzhledem k možnosti extravazace, se doporučuje při podání léku pozorně sledovat místo vpichu z důvodu případné infiltrace.

Každému pacientovi se před vlastním podáním Brevitaxu 6 mg /ml musí podat premedikace kortikosteroidy, antihistaminiky a H₂-antagonisty (viz bod 4.2).

Používá-li se kombinovaná léčba má být paklitaxel podán před podáním cisplatiny (viz bod 4.5). Významné hypersenzitivní reakce

U <1% pacientů dostávajících paklitaxel po dostatečné premedikaci se vyskytl angioedém a generalizovaná kopřivka, charakterizované dušností a hypotenzí vyžadujících léčbu. Tyto reakce jsou pravděpodobně zprostředkované histaminem. V případě vážných hypersenzitivních reakcí se má infuze paklitaxelu okamžitě zastavit, má být zahájena symptomatická terapie a pacientovi se paklitaxel nemá znovu podávat.

Útlum kostní dřeně (primární neutropenie) - představuje hlavní toxický projev limitující dávkování. Má být zajištěna častá kontrola krevního obrazu. Pacienti nemají pokračovat v léčbě, dokud počet neutrofilů nedosáhne >1,5 x 10⁹/l (>1 x 10⁹/l u pacientů s KS) a počet trombocytů se neobnoví na >100 x 10⁹/l (>75 x 10⁹/l u pacientů s KS). V klinické studii KS dostávala většina pacientů stimulační faktor granulocytové kolonie (G-CSF).

Poruchy jaterní funkce: Pacienti s poruchami jaterních funkcí mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména ve formě myelosuprese stupně III-IV. Nejsou žádné důkazy o tom, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, podává-li se léčivo formou 3hodinové infuze pacientům s mírně abnormální funkcí jater. Podává-li se paklitaxel formou delší infuze, může se u pacientů se středně těžkým až závažným poškozením jater zjistit zvýšená myelosuprese. Pacienti se musejí pečlivě sledovat, zda u nich nevzniká výrazná myelosuprese (viz bod 4.2). K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně závažnými poruchami jaterní funkce nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 5.2). Pro pacienty se závažnou výchozí cholestázou nejsou k dispozici žádné údaje. Pacienti se závažným poškozením jaterních funkcí nesmí být paklitexelem léčeni. (viz bod 4.3.).

Závažné poruchy srdeční konduktivity byly hlášeny jen zřídka. Jestliže u pacientů vzniknou výrazné poruchy vedení během podávání paklitaxelu, musí se nasadit vhodná terapie a během následující terapie s paklitaxelem musí být pacient monitorován. Během podávání paklitaxelu byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a obvykle nepotřebuj í léčbu. Doporučuje se častá kontrola vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze paklitaxelu. Vážné kardiovaskulární příhody byly zjištěny častěji u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic než u pacientů s karcinomem prsu či vaječníků. V klinické studii pacientů s AIDS-KS byl hlášen jediný případ srdečního selhání spojeného s paklitaxelem.

Při podávání paklitaxelu v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem v průběhu úvodní léčby metastazujícího karcinomu prsu se musí pečlivě monitorovat srdeční funkce. U pacientů indikovaných k této kombinované terapii je potřebné provést základní vyšetření srdce, včetně anamnézy, celkového fyzikálního vyšetření, EKG, echokardiogramu a/nebo vyšetření zobrazovací metodou MUGA (Multiple Gated Acquisition). Srdeční funkce pak mají být monitorovány v průběhu léčby (např. v tříměsíčních intervalech). Monitorování pomůže identifikovat pacienty s vyvíjející se srdeční dysfunkcí, přičemž ošetřující lékaři musí pečlivě posoudit kumulativní dávku podávaných antracyklinů (mg/m2), které mohou ovlivnit ventrikulámí funkce. V případě nálezu i asymptomatické srdeční dysfunkce je třeba pečlivě posoudit klinický přínos další léčby z hlediska možnosti poškození srdce, včetně ireverzibilních změn. Je-li podávána další léčba, mělo by být monitorování srdečních funkcí prováděno častěji (např. každé 1-2 cykly). Podrobnější údaje jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující trastuzumab nebo doxorubicin.

Periferní neuropatie: Periferní neuropatie jsou sice časté, ale těžké změny se vyskytnou zřídkakdy. Ve vážných případech se doporučuje snížení dávky o 20 % (25 % u pacientů s KS) pro všechny další cykly paklitaxelu. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a karcinomem vaječníků mělo podání paklitaxelu formou 3hodinové infuze v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt závažné neurotoxicity ve srovnání s podáním kombinace cyklofosfamidu a cisplatiny.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat tomu, aby nedošlo k intraarteriálnímu podání paklitaxelu. Ve studiích místní snášenlivosti na zvířatech došlo po intraarteriálním podání léčiva k vážným reakcím tkání.

Kombinace pulmonální radioterapie a léčby paklitaxelem (bez ohledu na sled léčby) může podporovat vznik intersticiální pneumonitidy.

Vzácně hlášená pseudomembranózní kolitida zahrnovala pacienty, kteří nebyli současně léčeni antibiotiky.

U pacientů s KS je vážná mukozitida vzácná. Dojde-li k vážným reakcím, má se dávka paklitaxelu o 25% snížit.

Jelikož přípravek Brevitax 6mg/ml obsahuje ethanol (396 mg/ml), je třeba zvážit jeho vliv na CNS a další možné účinky.

Tento léčivý přípravek obsahuje zhruba 50% alkoholu, 0,396 g v 1 ml přípravku, což odpovídá asi 20 g v dávce 300 mg/ 50 ml, což odpovídá 450 ml piva nebo 175 ml vína. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může měnit účinky dalších léků. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může snížit pozornost při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů.

Tento léčivý přípravek obsahuje glycerolmakrogol-ricinoleát. Může způsobit těžké alergické reakce. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při primárním léčbě karcinomu ovaria se doporučuje podat paklitaxel před aplikací cisplatiny. V takovém případě zůstává míra bezpečnosti paklitaxelu (resp. frekvence a závažnost jeho nežádoucích účinků) aplikací cisplatiny nezměněna (je shodná jako u samostatného podání). Jestliže se však paklitaxel aplikuje až po cisplatině, objevuje se těžší útlum kostní dřeně a clearance paklitaxelu je snížena asi o 20 %. U pacientů léčených přípravkem paklitaxelem a cisplatinou je zvýšené riziko selhání ledvin v porovnání se samotnou cisplatinou podávanou při gynekologických nádorech.

Vylučování doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být sníženo v případě, že se paklitaxel a doxorubicin podají následně po sobě. Proto se má přípravek Brevitax 6mg/ml v iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu podávat 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2).

Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Výsledky klinických studií v tomto směru potvrdily, že hlavní metabolická cesta paklitaxelu na 6a-hydroxypaklitaxel u lidí je zprostředkována izoenzymem CYP2C8. Současné podávání ketokonazolu, který je známým silným inhibitorem CYP3A4, neinhibuje vylučování paklitaxelu u pacientů. Obě léčiva se mohou podávat současně beze změny dávkování. Další údaje o možných lékových interakcích paklitaxelu s jinými CYP 3A4 substráty/inhibitory jsou omezené. Je třeba věnovat zvýšenou pozornost současnému podávání paklitaxelu s léky, které inhibují (např. erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) isoenzym CYP2C8 nebo 3A4.

Clearance paklitaxelu neovlivňuje premedikace cimetidinem.

Studie u pacientů s KS, kteří používali vícečetnou konkomitantní léčbu, naznačují, že systémová clearance paklitaxelu byla signifikatně nižší za přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nebyla ovlivněna za přítomnosti indinaviru. Dostupné jsou jen nedostatečné informace o interakcích s jinými proteázovými inhibitory. Proto se má paklitaxel podávat u pacientů léčených těmito inhibitory velmi opatrně.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o použití paklitaxelu u těhotných žen nejsou k dispozici. Paklitaxel vykázal u králíků embryotoxické a fetotoxické účinky, u potkanů snižoval fertilitu. Stejně jako jiné cytotoxické léky, může užívání přípravku Brevitax 6mg/ml během těhotenství způsobit poškození plodu. Z tohoto důvodu je paklitaxel v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se paklitaxel vylučuje mateřským mlékem. Přípravek Brevitax 6mg/ml je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení má být v průběhu léčby přerušeno.

Fertilita

Potenciálně plodné ženy, které užívají paklitaxel, se mají těhotenství vyvarovat a pokud by k otěhotnění došlo, ihned o tom informovat svého lékaře. Muži i ženy ve fertilním věku a/nebo jejich partneři mají používat antikoncepci nejméně 6 měsíců po ukončení léčby paklitaxelem.

Paklitaxel může snižovat u mužů plodnost, proto muži, kteří plánují potomky, mají před započetím léčby požádat o kryokonzervaci spermatu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není prokázáno, že by paklitaxel snižoval schopnost vykonávat tyto činnosti. Nelze však opomenout, že přípravek obsahuje alkohol (viz body 4.4 a 6.1).

4.8    Nežádoucí účinky

Pokud není uvedeno jinak, následující údaje jsou převzaty z databáze celkové bezpečnosti zahrnující 812 pacientů se solidními nádory léčenými samotným paklitaxelem v klinických studiích. Protože populace pacientů s KS je velmi specifická, speciální část věnovaná výsledkům klinické studie 107 pacientů s KS je prezentována na konci tohoto bodu.

Četnost a závažnost nežádoucích účinků je zhruba stejná u pacientů, kteří paklitaxel dostávají k léčbě karcinomu plic, karcinomu ovaria nebo karcinomu prsu. Pozorované toxické účinky nebyly jednoznačně ovlivněny věkem.

Výrazné reakce přecitlivělosti, případně s velice vážnými následky (definovanými jako hypotenze vyžadující terapii, angioneurotický edém, respirační tíseň vyžadující podání bronchodilatancií, generalizovaná urtikarie) se objevily u 2 pacientů (<1 %). U 34 % pacientů (tj. v 17 % veškerých provedených cyklů) se vyvinuly méně významné reakce přecitlivělosti, zejména zarudnutí a exantém, které nevyžadovaly terapii ani nebránily v pokračování léčby paklitaxelem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (tj. < 500 buněk/mm³) se vyskytla u 28 % pacientů, nebyla však spojena s horečnatými stavy. Pouze u 1 % pacientů těžká neutropenie setrvala po 7 dní anebo déle. Trombocytopenie vznikla u 11 % pacientů, u 3 % dosáhl pokles počtu trombocytů alespoň jednou během studie na hodnotu < 50 000 trombocytů/mm³.

Anémie se sice projevila u 64 % pacientů, závažná (koncentrace Hb < 5 mmol/l) však byla jen u 6 %. Incidence a závažnost anémie má zřetelnou závislost na výchozích hodnotách hemoglobinu před zahájením terapie.

Neurotoxicita, především periferní neuropatie projevující se častěji a závažněji při dávkování paklitaxelu 175 mg/m² v 3hodinové infuzi (neurotoxicita v 85%, v 15% těžká) než při dávkování 135 mg/m² ve 24hodinové infUzi (periferní neuropatie ve 25%, ve 3% závažná) při kombinaci paklitaxelu s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a ovariálním karcinomem léčených paklitaxelem v 3hodinové infUzi s následným podáním cisplatiny byl výskyt závažné neurotoxicity zřetelně vyšší. V některých případech byla periferní neuropatie příčinou přerušení léčby paklitaxelem. Senzorické příznaky se obvykle zlepšily nebo vymizely po několikaměsíčním přerušení aplikace paklitaxelu. Preexistující neuropatie, vzniklé po jiném předchozím léčení, nepředstavují kontraindikaci terapie paklitexelem.

Artralgie nebo myalgie se vyskytly u 60 % pacientů, závažné byly u 13 % nemocných.

Lokální reakce v místě injekce se mohou v průběhu infuze projevit jako místní edém, bolestivost, erytém a indurace; příležitostně extravazace s následnou celulitidou a diskolorace kůže. Odlupování nebo drolení kůže bylo rovněž zaznamenáno, někdy ve vztahu k extravazaci. Vzácně byly zaznamenány případy lokální reakce v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tzv. "recall". Specifická terapie extravazací není v současné době známa.

U > 80% nemocných léčených paklitaxelem byla pozorována alopecie. Většina případů alopecie se vyskytla do jednoho měsíce po zahájení léčby paklitaxelem. U většiny pacientů, u nichž se vyskytne alopecie, se očekává výrazná ztráta vlasů > 50%.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky související s podáváním samotného paklitaxelu ve formě 3hodinové infuze pacientům s metastazujícími nádory (812 pacientů léčených v rámci klinických studií).

Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem:

Velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000). Nežádoucí účinky popsané jaké "není známo" byly hlášeny během postmarketingového sledování paklitaxelu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace :

Velmi časté: infekce (hlavně močových cest a horních cest dýchacích) s ohlášenými případy úmrtí

Méně časté: septický šok

Není známo: sepse*, peritonitida*, pneumonie*

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi časté: myelosuprese, neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení Vzácné: febrilní neutropenie*

Velmi vzácné: akutní myeloidní leukemie*, myelodysplastický syndrom*

Poruchy imunitního systému:

Velmi časté: méně závažné reakce přecitlivělosti (zarudnutí, exantém)

Méně časté: výrazné reakce přecitlivělosti vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná urtikarie, zimnice, bolesti zad a hrudníku, tachykardie, bolesti břicha, bolesti končetin, pocení a hypertenze)

Vzácné: anafylaktická reakce*

Velmi vzácné: anafylaktický šok*

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné: anorexie*

Není známo: syndrom rozpadu tumoru*

Psychiatrické poruchy:

Velmi vzácné: stav zmatenosti*

Poruchy nervového systému:

Velmi časté: neurotoxicita (hlavně periferní neuropatie)

Vzácné: motorická neuropatie* (s výslednou méně závažnou distální slabostí)

Velmi vzácné: záchvaty grand mal*, autonomní neuropatie (projevující se paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí)*, encefalopatie*, křeče*, závratě*, ataxie*, bolesti hlavy*

Poruchy oka:

Velmi vzácné: poruchy zrakového nervu nebo zraku (scintilační skotom)* hlavně u pacientů léčených

vyššími dávkami, než j sou doporučené

Není známo: otok makuly*, fotopsie*, zakalení sklivce*

Poruchy ucha a labyrintu:

Velmi vzácné: ztráta sluchu*, ototoxicita*, tinitus*, vertigo*

Srdeční poruchy:

Časté: bradykardie

Méně časté: infarkt myokardu, AV blok a synkopa, kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií,

Vzácné: srdeční selhání

Velmi vzácné: fibrilace síní*, supraventrikulární tachykardie*

Cévní poruchy:

Velmi časté: hypotenze

Méně časté: hypertenze, trombóza, tromboflebitida Velmi vzácné: šok*

Není známo: flebitida*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Vzácné: respirační selhání*, plicní embolie*, plicní fibróza*, intersticiální pneumonie*, dyspnoe*, pleurální výpotek*

Velmi vzácné: kašel*

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea, zánět sliznic

Vzácné: střevní neprůchodnost*, perforace střev*, pankreatitida*, ischemická kolitida*

Velmi vzácné: mezenterická trombóza*, pseudomembranózní kolitida*, neutropenická kolitida*, ascites*, ezofagitida*, zácpa*

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné: jaterní nekróza* a hepatoencefalopatie* (s hlášenými případy úmrtí u obou)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Velmi časté: alopecie

Méně časté: přechodné a mírné změny na nehtech a kůži Vzácné: pruritus*, vyrážka*, erytém*

Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom*, epidermální nekrolýza*, erythema multiforme*, exfoliativní dermatitida*, urtikarie*, onycholýza* (pacient má během terapie nosit ochranné pomůcky proti slunečnímu záření na rukou a nohou)

Není známo: sklerodermie*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Velmi časté: artralgie, myalgie

Není známo: systémový lupus erythematodes*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté: reakce v místě vpichu (lokalizovaný edém, bolestivost, erytém, indurace, občas může extravazace vyústit až do celulitidy, kožní fibróza a nekróza)

Vzácné: horečka*, dehydratace*, astenie*, edém*, malátnost*

Vyšetření:

Časté: výrazné zvýšení hodnot AST (SGOT) a alkalické fosfatázy Méně časté: výrazné zvýšení hodnot bilirubinu Vzácné: zvýšení hodnot kreatininu v krvi*

*: jak bylo hlášeno v postmarketingovém sledování

U pacientů s karcinomem prsu užívajících paklitaxel jako adjuvantní léčbu po předcházející AC terapii byla zaznamenána neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea, zvracení a průjem častěji než u pacientek používajících samotnou AC léčbu.

Frekvence těchto nežádoucích reakci je však shodná s použitím samotného paklitaxelu tak, jak bylo uvedeno v předchozí části.

Kombinovaná léčba

Následující údaje jsou převzaty ze dvou rozsáhlých studií primární chemoterapie karcinomu ovaria (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), ze dvou studií fáze III primární léčby metastazujícího karcinomu prsu: jedna testovaná kombinace s doxorubicunem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek); druhá testovaná kombinace s trastuzumabem (paklitexel+ trastuzumab: 188 pacientek) a ze dvou studií fáze III léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientek) (viz bod 5.1).

V    primární léčbě karcinomu ovaria formou 3hodinové infuze paklitaxelu s následným podáním cisplatiny se vyskytla neurotoxicita, artralgie, myalgie a hypersenzitivita častěji a byla závažnějšího charakteru než u pacientek léčených cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Myelosuprese se zdála být méně častá a méně závažná při léčbě paklitaxelem ve formě 3hodinové infuze s následným podáním cisplatiny v porovnání s léčbou cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny.

V    průběhu primární chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu se vyskytla neutropenie, anemie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečka a průjmy častěji a s větší intenzitou, než když se 3hodinová infuze paklitaxelu (220 mg/m²) podávala 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m²) v porovnání se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Nauzea a zvracení se vyskytly méně často a byly méně závažné v režimu paklitaxel(220 mg/m²) / doxorubicin (50 mg/m²) v porovnání se standardním FAC režimem. Použití kortikoidů může snižovat četnost a závažnost nauzei a zvracení při použití kombinace paklitaxel/doxorubicin.

Při podávání paklitaxelu v kombinaci s trastuzumabem ve formě 3hodinové infuze v primární léčbě pacientek s metastazujícím karcinomem prsu se objevily následující nežádoucí účinky (bez ohledu na vztah k oběma přípravkům) častěji než při podání samotného paklitaxelu:

Selhání srdce (8% vs. 1%), infekce (46% vs. 27%), zimnice (42% vs. 4%), horečka (47% vs. 23%), kašel (42% vs. 22%), exantém (39% vs. 18%), artralgie (37% vs. 21%), tachykardie (12% vs. 4%), průjem (45% vs. 30%), hypertonie (11% vs. 3%), epistaxe (18% vs. 4%), akné (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), náhodné poranění (13% vs. 3%), nespavost (25% vs. 13%), rýma (22% vs.

5%), sinusitida (21% vs. 7%) a reakce v místě vpichu (7% vs. 1%). Některé rozdíly ve frekvenci výskytu nežádoucích účinků mohou být způsobené rozdílnou délkou léčby a vyšším počtem pacientek léčených kombinací paklitaxel/trastuzumab v porovnání s aplikací samotného paklitaxelu. Poměr výskytu závažných reakcí při použití kombinace obou přípravků byl podobný jako při léčbě samotným paklitaxelem.

Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány abnormality srdeční kontrakce (> 20% snížení ejekční frakce levé komory) u 15% pacientů ve srovnání s 10% pacientů léčených ve standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1% pacientů v obou ramenech paklitaxel/doxorubicin a ve standardním FAC rameni. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří byli v minulosti léčeni antracyklinem, vedlo k vyšší frekvenci a závažnosti výskytu srdečních dysfunkcí ve srovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem (NYHA třída I/II 10% ve srovnání s 0%; NYHA třída III/IV 2% ve srovnání s 1%) a vzácně souviselo s fatálním průběhem (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). S výjimkou těchto vzácných případů pacienti odpovídali na léčbu přiměřeně.

Radiační pneumonitida se vyskytla u pacientů současně léčených radioterapií.

Kaposiho sarkom související s AIDS

Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů je u pacientů s Kaposiho sarkomem kromě hematologických a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) frekvence a závažnost nežádoucích účinků obecně podobná jako u pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii u jiných solidních nádorů.

Poruchy krve a lymfatického systému

Hlavním limitujícím faktorem toxické dávky byl útlum kostní dřeně. Neutropenie je nejdůležitější hematologická toxicita. V průběhu prvního terapeutického cyklu byla těžká neutropenie (< 500 buněk/mm³) pozorována u 20% pacientů. V průběhu celého období léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39% pacientů. Neutropenie byla přítomna během > 7 dní u 41% a během 30-35 dní u 8% pacientů. U všech sledovaných pacientů byla pozorována během 35 dní. Incidence neutropenie stupně 4 přetrvávající déle než 7 dní byla 22%.

Febrilní neutropenie ve vztahu k paklitaxelu se vyskytla u 14% pacientů a u 1,3% léčebných cyklů.

V    průběhu podávání paklitaxelu byly zaznamenány 3 fatální septické episody (2,8%) vztahující se k podávání tohoto léku.

Trombocytopenie byla pozorována u 50% pacientů a těžká (< 50 000 buněk/mm³) byla u 9% pacientů. Pouze u 14% pacientů poklesl v průběhu léčby počet trombocytů pod 75 000 buněk/mm³ nejméně jednou. Krvácivé stavy se ve vztahu paklitaxelu vyskytly u < 3% pacientů, ale episody krvácení byly pouze lokalizované.

Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61% pacientů a těžká anémie (Hb < 8 g/dl) u 10% pacientů. Nutnost krevních transfúzí si vyžadoval stav 21% pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest

Mezi pacienty (více než v 50% užívajících inhibitory proteáz) s normální jaterní funkcí mělo 28% zvýšenou hladinu bilirubinu, 43% zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44% zvýšenou hladinu AST. U každého z těchto parametrů bylo zvýšení závažné v 1% případů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při předávkování paklitaxelem není v současné době známo antidotum. Mezi očekávané primární komplikace předávkování patří suprese kostní dřeně, periferní neuropatie a mukozitida. Předávkování pediatrických pacientů může vyvolat akutní otravu alkoholem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, taxany ATC klasifikace: L01C D01

Paklitaxel je antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů. Vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že inhibuje jejich depolymerizaci. Výsledkem této stabilizace je inhibice normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro interfázi a mitotickou funkci buněk. Paklitaxel také způsobuje abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze.

Karcinom ovaria

V    primární chemoterapii karcinomu ovaria byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou velkých randomizovaných a kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m² /cisplatina 75 mg/m²). Ve studii BMS CA 139-209 bylo více než 650 pacientek s primárním ovariálním karcinomem ve stadiu II b-c, III nebo IV léčených paklitaxelem 175 mg/m²/3 hod. s následným podáním cisplatiny (75 mg/m²) nebo kontrolního léku v maximálně devíti léčebných cyklech. Druhá velká studie (GOG-111/BMS CA 139-022) zahrnující více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stadiu III/IV s reziduálním nálezem > 1 cm po laparatomii nebo se vzdálenými metastázami, hodnotila maximálně 6 cyklů terapie paklitaxelem (135 mg/m² v průběhu 24 hod.) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m²) nebo kontrolního léku. I přesto, že oba terapeutické režimy podávání paklitaxelu nebyly přímo srovnávané, pacientky léčené kombinací paklitaxel /cisplatina vykazovaly vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání se standardní léčbou.

Zvýšená neurotoxicita, artralgie / myalgie, ale snížená myelosuprese byly nalezeny u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených tříhodinovou infuzí přípravku paklitaxel / cisplatina v porovnání s pacientkami léčenými kombinací cyklofosfamid / cisplatina.

Karcinom prsu

V průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3 121 pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno paklitaxelem, nebo byly bez chemoterapie po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Průměrná délka sledování byla 69 měsíců. Celkově vykazovaly pacientky léčené paklitaxelem významné snížení rizika opakování choroby o 18% v poměru k pacientkám užívajícím samotnou AC léčbu (p=0,0014) a také signifikantní snížení rizika úmrtí o 19% (p= 0,0044). Retrospektivní analýzy ukázaly prospěch ve všech podskupinách pacientek. U pacientek s hormonální receptor negativními nádory či s hormonální receptor neznámými nádory byla zaznamenána 28% redukce rizika rekurence onemocnění (95% CI: 0,59-0,86). V podskupině pacientek s hormonální receptor pozitivními nádory bylo 9% riziko rekurence onemocnění (95% CI: 0,78-1,07). Studie však nestudovala vliv rozšířené AC léčby po více než čtyřech cyklech. Na bázi této studie samotné není vyloučeno, že pozorovaný účinek může být zčásti způsoben rozdílným průběhem chemoterapie mezi dvěma rameny (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto se má adjuvantní léčba přípravkem paklitexelem považovat za alternativu k rozšířené AC terapii.

Ve druhé velké klinické studii adjuvantního uzlinově pozitivního karcinomu prsu s podobným průběhem bylo randomizováno 3 060 pacientek, kterým byl podáván resp. nepodáván paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225/mg/m² po předcházejících čtyřech cyklech AC terapie (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Průměrná doba sledování byla 64 měsíců. Během ní měly pacientky užívající paklitaxel signifikantně o 17% nižší riziko rekurence onemocnění ve srovnání s pacientkami, které užívaly samotnou AC terapii (p=0,006); léčba paklitaxelem byla také spojena se 7% snížením rizika úmrtí (95% CI: 0,78-1,12). Všechny analýzy podskupin upřednostňovaly režim s paklitaxelem. V této studii měly pacientky s hormonální receptor pozitivními nádory snížené riziko rekurence onemocnění o 23% (95% CI: 0,6-0,92); v podskupině pacientek s hormonální receptor negativními nádory bylo riziko rekurence onemocnění sníženo o 10% (95%CI:0,7-1,11).

Při primární léčbě metastazujícího karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu sledována ve dvou pivotních, randomizovaných, kontrolovaných a otevřených studiích fáze III.

■ V první studii (BMS CA 139-278) byla porovnávána kombinace bolusu doxorubicinu (50 mg/m²) podaného 24 hod. po aplikaci paklitaxelu (220 mg/m² v 3 hod. infuzi) (AT) se standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²), přičemž byly oba režimy podávané každé tři týdny po dobu 8 cyklů.

Do této randomizované studie bylo zařazeno 267 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které buď neužívaly chemoterapii, nebo užívaly pouze neantracyklinovou léčbu jako adjuvantní. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v délce doby do progrese u pacientek užívajících AT režim v porovnání s FAC režimem (8,2 měsíců v porovnání se 6,2 měsíci; p=0,029). Doba přežívání byla vyšší u režimu paklitaxel/doxorubicin (AT) v porovnání s režimem FAC (23,0 měsíců v porovnání s 18,3 měsíců; p=0,004). V AT terapeutickém režimu užívalo 44% pacientek následnou chemoterapii, která v 7 % zahrnovala taxany, v FAC režimu užívalo následnou chemoterapii 48% pacientek a taxany byly do terapie zahrnuty v 50%. Celkový poměr odpovědi byl rovněž signifikantně vyšší v AT režimu než v FAC režimu (68% vs. 55%). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď 19% ve srovnání s 8% odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti byly postupně potvrzené nezávislým zaslepeným hodnocením.

■ Ve druhé pivotní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a trastuzumabu v plánované analýze podskupiny studie HO648g (pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, které byly léčeny v předcházející adjuvantní terapii antracykliny). Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které nebyly léčené předcházející adjuvantní terapií antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m²) v tříhodinové infuzi každé tři týdny byla porovnávána s léčbou samotným paklitaxelem (175 mg/m²) v tříhodinové infuzi každé tři týdny u 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+ podle imuno-histochemického vyšetření) a které již absolvovaly léčbu antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny minimálně v šesti cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jedenkrát týdně až do progrese onemocnění. Studie ukázala výrazný přínos kombinace paklitaxel/trastuzumab s ohledem na dobu do progrese (6,9 měsíců vs. 3měsíce), míru odpovědi na léčbu (41% vs. 17 %) a délku trvání odpovědi (10,5 měsíců vs. 4,5 měsíce) ve srovnání s podáváním samotného paklitaxelu. Mezi nejvýznamnější případy toxicity vyskytující se při podávání kombinace paklitaxel/trastuzumab patřila srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Nemalobuněčný karcinom plic

Při léčbě pokročilého nemalobunečného karcinomu plic bylo hodnoceno podávání paklitaxelu v dávce 175 mg/m² s následným podáním cisplatiny 80 mg/m² ve dvou klinických studiích fáze III u 367 pacientů s NSCLC. Obě studie byly randomizované, v jednom případě byla porovnávána uvedená léčba cisplatinou 100 mg/m², v druhém případě léčba teniposidem 100 mg/m² s následným podáním cisplatiny 80 mg/m² (367 pacientů v porovnávané skupině). Výsledky byly v obou případech podobné. U primárního parametru mortality nebyly nalezeny významné rozdíly mezi režimem zahrnujícím paklitaxel a porovnávaným léčebným režimem (medián přežití 8,1 a 9,5 měsíců při režimu s paklitaxelem a 8,6 a 9,9 měsíců v porovnávané skupině). Ani u ukazatelů přežití bez progrese nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma způsoby léčby. V oblasti míry odpovědi na léčbu byl zaznamenán významný přínos. Výsledky ukazatelů kvality života poukazují na to, že léčba paklitaxelem méně snižuje chuť k jídlu a vykazuje nižší výskyt periferní neuropatie (p<0,008).

Kaposiho sarkom související s AIDS

V léčbě KS souvisejícího s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v nesrovnávací studii u pacientů s pokročilým KS dříve léčených systémovou chemoterapií. Výsledným primárním ukazatelem byla nejlepší nádorová odpověď. Ze 107 pacientů bylo 63 rezistentních na liposomální antracykliny. Tato podskupina je považována za základ populace vhodné pro terapii. Celkový poměr úspěšnosti (úplná/částečná odpověď) po 15 léčebných cyklech byla 57 % (CI 44-70 %) u pacientů rezistentních na liposomální antracykliny. Více než 50 % odpovědí je zachyceno po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na proteázové inhibitory byla rychlost odpovědi srovnatelná u pacientů, kteří nikdy neužívali inhibitory proteáz (55,6 %), a těch, kteří je užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Medián časové progrese v základní skupině byl 468 dní (95 % CI 257-NE). Medián přežití nebyl sumarizován, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání paklitaxel vykazuje dvoufázový pokles plasmatické koncentrace.

Farmakokinetické parametry paklitaxelu byly zjišťovány po 3hodinových a 24hodinových infuzích dávek 135 a 175 mg/m². Poločas eliminace se pohybuje mezi 3,0 až 52,7 hodinami, hodnoty celkové clearance mezi 11,6 až 24,0 l/hod/m². Celková clearance se při vyšších plasmatických hladinách paklitaxelu snižuje. Střední hodnota distribučního objemu se za rovnovážného stavu pohybuje mezi 198 až 688 l/ m², což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci, respektive o vazbě na tkáně. Při tříhodinové infuzi zvyšujících se dávek se hladiny v krvi zvyšovaly nelineárně s dávkami. Při 30% zvýšení dávky ze 135 mg/m² na 175 mg/m² se C_max zvýšila o 75% a AUC₀^» o 81 %.

Po intravenózní dávce 100 mg/m² podané formou 3hodinové infuze 19 pacientům s KS byla C_max 1,530 ng/ml (v rozmezí 761-2,860ng/ml) a AUC 5,619 ng/h/ml (v rozmezí 2,609-9,428 ng/h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m² (rozmezí 11-38) a distribuční objem byl 291 l/m² (v rozmezí 121-638). Průměrný poločas eliminace byl 23,7 hodin (rozmezí 12-33).

Intraindividuální variabilita farmakokinetiky paklitaxelu byla minimální. Kumulace paklitaxelu po opakovaných léčebných cyklech nebyla zaznamenána.

Ze studií in vitro lze soudit, že na proteiny lidského séra se váže 89 až 98 % léčivého přípravku. Cimetidin, ranitidin, dexamethason ani difenhydramin vazbu paklitaxelu na bílkoviny neovlivňují.

Způsob eliminace paklitaxelu u lidí nebyl zcela objasněn. Močí se vyloučí 1,3 až 12,6 % podané dávky v nezměněné formě, což svědčí pro rozsáhlou extrarenální clearence látky. Hlavní eliminační mechanismy paklitaxelu jsou pravděpodobně metabolismus v játrech a vylučování žlučí.

Paklitaxel se primárně metabolizuje enzymatickým systémem cytochromu P450. Po podání značeného paklitaxelu se průměrně 26 % radioaktivity vyloučilo stolicí jako 6alfa-hydroxypaklitaxel, 2 % jako 3'-p-hydroxypaklitaxel a 6 % jako 6a-3’-p-dihydroxy-paklitaxel. Vznik těchto hydroxylovaných metabolitů katalyzují isoenzymy CYP2C8 a CYP3A4, případně -2C8 a -3A4.

Vliv renální a jaterní dysfunkce na farmakokinetiku paklitaxelu při tříhodinové infuzi nebyl dostatečně prostudován. U jediného pacienta s hemodialýzou nebyly při tříhodinové infuzi paklitaxelu v dávce 135 mg/m² nalezeny rozdíly oproti nedialyzovaným pacientům.

V klinických studiích, ve kterých byl paklitaxel a doxorubicin podáván současně, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plasmatická expozice doxorubicinu byla o 30% vyšší, pokud se paklitaxel podával bezprostředně po doxorubicinu, než když byl mezi jednotlivým podáním přípravků 24hodinový interval.

Při použití paklitaxelu v kombinaci s jinými přípravky si prosím prostudujte dokumenty Souhrn údajů o přípravku cisplatina, doxorubicin nebo trastuzumab s uváděnými údaji pro jejich použití.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní účinky paklitaxelu nebyly studovány. Na základě farmakodynamického mechanizmu účinku je však třeba považovat paklitaxel za potenciálně karcinogenní a genotoxickou látku. V testovaných savčích systémech in vitro a in vivo byl zjištěn mutagenní účinek paklitaxelu. Paklitaxel rovněž vykázal embryotoxický a fetotoxické účinky u králíků a snižoval fertilitu u potkanů (viz bod 4.3).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glyceromakrogol-ricinoleát, bezvodý ethanol.

6.2    Inkompatibility

Glyceromakrogol-ricinoleát, obsažený v přípravku Brevitax 6 mg/ml, může vyluhovat z plastických polyvinylchloridových (PVC) nádob látku DEHP (di-[2-ethylhexyl]ftalát) v množstvích, která se zvyšují s prodlužující se dobou kontaktu obou látek. Proto Brevitax 6 mg/ml ani po zředění nesmí přijít do kontaktu s PVC obsahujícím DEHP. Roztoky se proto uchovávají v nádobách neobsahujících DEHP ( např. sklo, polypropylen, polyolefin). Rovněž soupravy použité k podávání nesmějí DEHP obsahovat.

Tento léčivý přípravek nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Po otevření a před naředěním

Chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita po prvním použití a následujících vstupech jehly a odebírání přípravku byla prokázána na dobu 28 dní při teplotě 25 °C.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného pro infuzi byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 5 až 25 °C, pokud byl přípravek naředěn 0,9 % roztokem chloridu sodného na infuze nebo 5 % roztokem glukosy.

Z mikrobiologického hlediska má být zředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by neměly být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Lahvička před otevřením

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Zmrazení přípravku nemá negativní vliv na jeho kvalitu.

Při uchovávání neotevřených lahviček v chladničce se může vytvořit sraženina, která se při dosažení pokojové teploty rozpustí i bez promíchání nebo jen za mírného promíchání. Kvalita přípravku tím není ovlivněna. Pokud roztok zůstane i nadále zakalený nebo je v něm patrná nerozpustná sraženina, musí se lahvička zlikvidovat.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I se zátkou z bromobutylové pryže a hliníkovým uzávěrem, polypropylenový kryt, krabička.

1 lahvička obsahuje 30mg/5ml, 100mg/16.7ml nebo 300mg/50ml paklitaxelu. Koncentrace roztoku je paclitaxelum 6 mg/ml.

Velikost balení: jednotkové balení - 1 x 30 mg, 1x 100 mg, 10 x 30 mg skupinové balení (vícedávková lahvička) - 1 x 300 mg

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Manipulace:

Tak jako při manipulaci se všemi cytostatiky musí být při zacházení s Brevitaxem 6 mg/ml dodržována bezpečnostní opatření. Ředění má být prováděno za aseptických podmínek kvalifikovaným personálem, v prostorách k tomu určených. Osoby manipulující s Brevitaxem 6 mg/ml musí mít ochranné rukavice. Je třeba se vyvarovat kontaktu s kůží a sliznicemi. V případě kontaktu s kůží musí být zasažená oblast očištěna vodou a mýdlem. V místě zasažení dochází k řezání, pálení a zarudnutí. V případě zasažení sliznic musí být postižené místo ihned opláchnuto proudem vody. Po inhalaci může dojít k bolestem na hrudníku, pálení v hrdle, potížím s dýcháním a nevolnosti.

Příprava k i.v. podání: Před intravenózním podáním musí být Brevitax 6 mg/ml naředěn za aseptických podmínek do infuzních roztoků (0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukosy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného s 5% glukosy nebo 5% roztoku glukosy v Ringerově roztoku) na konečnou koncentraci 0,3 - 1,2 mg/ml.

Uchovávání roztoku připraveného k infuzi viz bod 6.3.

Naředěné roztoky nesmí již být zmraženy.

Roztok připravený k infuzi se musí vizuálně kontrolovat, aby v něm nebyly částice a aby nebyl zabarvený.

Při přípravě roztoky mohou být mírně zkalené, zákal je způsoben vehikulem a nedá se filtrací odstranit.

Zákal neovlivňuje účinnost přípravku.

Brevitax 6 mg/ml se musí aplikovat přes "in-line" filtr s mikroporézní membránou (rozměr pórů maximálně 0,22 mikrometrů), který je vložen do infuzní soupravy. Filtrem se účinnost roztoku nemění.

Ojediněle se vyskytly zprávy o precipitacích během infuze paklitaxelu, obvykle ke konci 24-hodinové aplikace. Aby se minimalizovala možnost výskytu precipitace, doporučuje se podávat paklitaxel co nejdříve po naředění a vyhnout se silnému protřepávání roztoku. V průběhu infuze má být vzhled roztoku sledován, a pokud se objeví sraženina, má se infuze zastavit.

Likvidace: Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR s.r.o.

Radlická 1c 150 00 Praha 5 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/193/05-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15. 6. 2005

10.    DATUM REVIZE TEXTU

11.2.2015