Sp.zn. sukls165516/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bosentan Sandoz 62,5 mg Bosentan Sandoz 125 mg

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 62,5 mg (odpovídá bosentanum monohydricum 64,541 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125 mg (odpovídá bosentanum monohydricum 129,082 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tablety):

Světle oranžová, kulatá, bikonvexní, potahovaná tableta o průměru 6 mm.

Světle oranžová, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta o délce 11 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) pro zlepšení zátěžové kapacity a symptomů u pacientů funkční klasifikace III WHO. Účinnost byla prokázána u:

•    primární (idiopatická a dědičná) PAH

•    PAH sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního plicního onemocnění

•    PAH sdružená s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem

Jisté zlepšení bylo prokázáno u nemocných s PAH funkční klasifikace II WHO (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Tablety se užívají ráno a večer, s jídlem nebo nalačno. Tablety se zapíjejí vodou.

Plicní arteriální hypertenze

Léčbu smí zahájit a monitorovat pouze lékař se zkušenostmi s terapií plicní arteriální hypertenze.

U dospělých pacientů se léčba přípravkem Bosentan Sandoz má zahájit dávkou 62,5 mg dvakrát denně po dobu čtyř týdnů a potom zvýšit na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně.

U pediatrických pacientů ve stáří dvou let a více nebyla udržovací dávka kontrolovanými studiemi definována. Farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů však ukazují, že koncentrace bosentanu byly u dětí v průměru nižší než u dospělých pacientů, a že se zvýšením dávky přípravku Bosentan Sandoz nad 2 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně nezvyšovaly (viz bod 5.2). Na základě těchto farmakokinetických výsledků není pravděpodobné, že by vyšší dávky byly účinnější, přičemž u malých dětí nelze formálně vyloučit vyšší výskyt nežádoucích účinků. U dětí nebyly provedeny žádné klinické studie srovnávající poměr mezi účinností a bezpečností v rozmezí dávek od 2 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně.

U dětí mladších než 2 roky jsou k dispozici pouze omezené klinické zkušenosti.

V    případě klinického zhoršení (např. zkrácení vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze o alespoň 10 % ve srovnání s měřením před zahájením terapie) i přes léčbu přípravkem Bosentan Sandoz po dobu alespoň osmi týdnů (cílová dávka po dobu alespoň čtyř týdnů) se musí zvážit alternativní možnosti terapie. Nicméně někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po osmi týdnech léčby přípravkem <Bosentan>, mohou reagovat příznivě po další čtyř- až osmitýdenní terapii.

V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem Bosentan Sandoz (tj. po několika měsících léčby) se léčba musí přehodnotit. U některých pacientů, kteří nereagují dobře na přípravek Bosentan Sandoz v dávce 125 mg dvakrát denně, se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit, pokud se dávka zvýší na 250 mg dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi přínosy a riziky a vzít v úvahu, že jaterní toxicita je závislá na dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Ukončení léčby

S náhlým ukončením léčby přípravkem Bosentan Sandoz jsou pouze omezené zkušenosti. Nebyl zjištěn žádný důkaz pro akutní „rebound“ efekt. Aby se však zamezilo možnému výskytu klinického zhoršení v důsledku potenciálního “rebound” efektu, je nutno zvážit postupné snižování dávky (polovina dávky po dobu tří až sedmi dnů). V průběhu ukončování léčby se doporučuje intenzivnější sledování pacienta. Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem Bosentan Sandoz , je třeba tak učinit postupně se současným zaváděním alternativního způsobu léčby.

Zvláštní populace

Dávkování při poškození jater

U pacientů s mírným poškozením jater (tj. Child-Pughova třída A) (viz bod 5.2) není úprava dávky nutná. U pacientů se středně závažnou až závažnou jaterní dysfunkcí je přípravek Bosentan Sandoz kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Dávkování při poškození ledvin

U pacientů s poškozením ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Dávkování u starších pacientů

U pacientů starších než 65 let není úprava dávky nutná.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    Středně závažné až závažné poškození jater, tj. Child-Pughova třída B nebo C (viz bod 5.2)

•    Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) přesahující trojnásobek horního limitu normálu (viz bod 4.4)

•    Souběžné užívání cyklosporinu A (viz bod 4.5)

•    Těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)

•    Ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivé metody antikoncepce (viz body 4.4, 4.5 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost přípravku Bosentan Sandoz nebyla stanovena u pacientů s vážnou plicní arteriální hypertenzí. Jestliže se klinický stav zhorší, je nutno zvážit přechod k terapii, která je doporučena při závažném stupni onemocnění (např. epoprostenol) (viz bod 4.2).

U pacientů se stupněm I funkční klasifikace plicní arteriální hypertenze podle WHO nebyl poměr přínosů a rizik bosentanu stanoven.

Terapie přípravkem Bosentan Sandoz smí být zahájena pouze tehdy, pokud je systémový systolický krevní tlak vyšší než 85 mmHg.

Prospěšný účinek přípravku Bosentan Sandoz na hojení již existujících vředů na prstech nebyl prokázán.

Funkce jater

Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST a/nebo ALT) spojené s užíváním bosentanu je závislé na dávce. Změny hladin jaterních enzymů se obvykle objeví během prvních 26 týdnů terapie, nicméně mohou se vyskytnout i později během léčby (viz bod 4.8). Tato zvýšení mohou být částečně důsledkem kompetitivní inhibice vylučování žlučových solí z hepatocytů, ale na rozvoji jaterní dysfunkce se pravděpodobně podílejí i jiné mechanizmy, které dosud nebyly zcela objasněny. Není vyloučena akumulace bosentanu v hepatocytech vedoucí k cytolýze s potenciálně vážným poškozením jater nebo imunologický mechanismus. Riziko jaterní dysfunkce může být také zvýšeno, pokud jsou současně s bosentanem podávána léčiva, která jsou inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid a cyklosporin A (viz body 4.3 a 4.5), nicméně k dispozici jsou pouze omezené údaje.

Opětné zahájení terapie

O obnovení terapie přípravkem Bosentan Sandoz je možné uvažovat pouze tehdy, pokud potenciální výhody terapie přípravkem Bosentan Sandoz převáží možná rizika a pokud jsou hladiny jaterních aminotransferáz v rozmezí hodnot před zahájením léčby. Doporučuje se porada s hepatologem. Znovuzahájení terapie musí respektovat pokyny rozepsané v bodě 4.2. Hladiny aminotransferáz musí být potom zkontrolovány do tří dnů po obnovení terapie, pak opět po dalších dvou týdnech a poté podle doporučení uvedených výše.

HLN= Horní Limit Normálu

Koncentrace hemoglobinu

Terapie bosentanem byla spojena se snížením koncentrace hemoglobinu závislým na dávce (viz bod 4.8). V placebem kontrolovaných studiích nebyla snížení hladiny hemoglobinu v souvislosti s bosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních 4 až 12 týdnech léčby. Doporučuje se zkontrolovat koncentrace hemoglobinu před zahájením léčby, každý měsíc během prvních čtyř měsíců a poté každého čtvrt roku. Pokud se objeví klinicky relevantní snížení koncentrace hemoglobinu, musí se provést další zhodnocení a vyšetření za účelem stanovení příčiny a potřeby specifické léčby.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující transfuzi červených krvinek (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku

U žen ve fertilním věku nesmí být léčba přípravkem Bosentan Sandoz započata, pokud neužívají spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.5) a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní (viz bod 4.6).

Před zahájením léčby přípravkem Bosentan Sandoz u žen v reprodukčním věku je třeba ověřit, že žena není těhotná, poskytnout příslušné rady o spolehlivých metodách antikoncepce a zahájit spolehlivou antikoncepci. Pacientky a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že vzhledem k možným farmakokinetickým interakcím může Bosentan Sandoz způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepčních prostředků (viz bod 4.5). Proto ženy v reprodukčním věku nesmějí užívat hormonální antikoncepci (včetně perorálních, injekčních, transdermálních a implantačních forem) jako jediný způsob antikoncepce, ale měly by též používat některý doplňkový či alternativní způsob antikoncepce. Pokud existuje jakákoliv pochybnost o tom, jakou radu je nutné poskytnout jednotlivé pacientce, doporučuje se konzultace s gynekologem.

Vzhledem k možnému selhání hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Bosentan Sandoz a také s ohledem na riziko, že plicní hypertenze se závažně zhorší v průběhu těhotenství, se během léčby přípravkem Bosentan Sandoz doporučuje provádět těhotenské testy každý měsíc, aby bylo možno zjistit těhotenství včas.

Veno-okluzivní plicní choroba

U pacientů s veno-okluzivní plicní chorobou byly po podání vasodilatačních látek (především prostacyklinů) hlášeny případy plicního edému. Pokud se tedy po podání přípravku Bosentan Sandoz pacientům s PAH objeví známky plicního edému, je nutné uvažovat o možnosti přidružené veno-okluzivní plicní choroby. Po uvedení přípravku na trh byly případy plicního edému u pacientů léčených přípravkem Bosentan Sandoz, u kterých bylo při diagnóze podezření na veno-okluzivní plicní chorobu, hlášeny vzácně.

Pacienti s plicní arteriální hypertenzí a souběžným selháním levé komory

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí a souběžnou dysfunkcí levé komory nebyla provedena žádná specifická studie. Nicméně v placebem kontrolované studii (studie AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) bylo po průměrnou dobu 1,5 roku léčeno 1 611 pacientů (804 léčeno bosentanem a 807 dostávalo placebo) s těžkým chronickým selháním srdce. V této studii došlo během prvních 4 až 8 týdnů léčby bosentanem ke zvýšenému výskytu hospitalizací kvůli chronickému srdečnímu selhání, což by mohl být důsledek retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevila časným přírůstkem tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšenou incidencí edému nohou. Na konci této studie nebyl mezi skupinami pacientů léčených bosentanem a placebem v počtu všech hospitalizací kvůli srdečnímu selhání, ani v mortalitě žádný rozdíl. Proto se doporučuje sledovat u pacientů příznaky retence tekutin (např. přírůstek tělesné hmotnosti), zejména pokud souběžně trpí vážnou systolickou dysfunkcí. Pokud k tomu dojde, doporučuje se zahájit léčbu diuretiky nebo pokud se již podávají, zvýšit jejich dávku. U pacientů se známkami retence tekutin před zahájením léčby přípravkem Bosentan Sandoz je nutno zvážit podání diuretik.

Plicní arteriální hypertenze související s infekcí HIV

Z klinických hodnocení jsou pouze omezené zkušenosti s podáváním přípravku Bosentan Sandoz pacientům s PAH související s infekcí HIV léčenou antiretrovirovými přípravky (viz bod 5.1). Interakční studie mezi bosentanem a lopinavirem+ritonavirem u zdravých subjektů prokázala zvýšené koncentrace bosentanu v plasmě s maximální hladinou během prvních 4 dnů léčby (viz bod 4.5). Při zahájení léčby přípravkem Bosentan Sandoz u pacientů, kteří potřebují ritonavirem potencované inhibitory proteáz, je třeba pečlivě sledovat schopnost pacientů tolerovat Bosentan Sandoz, přičemž na počátku zahajovací fáze je nutno věnovat zvláštní pozornost riziku hypotenze a jaterním funkčním testům. Při použití bosentanu v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky nelze vyloučit zvýšené dlouhodobé riziko hepatotoxicity a nežádoucích hematologických příhod. Vzhledem k možnosti interakcí souvisejících s indukčním účinkem bosentanu na CYP450 (viz bod 4.5), které by mohly ovlivnit účinnost antiretrovirové terapie, musí tito pacienti být též pečlivě sledováni s ohledem na infekci HIV.

Plicní hypertenze jako sekundární následek chronického obstrukčního plicního onemocnění (CHOPN)

Bezpečnost bosentanu a schopnost jej snášet byla zkoumána v jedné probatorní, nekontrolované dvanáctitýdenní studii u 11 pacientů s plicní hypertenzí vzniklou sekundárně následkem závažné CHOPN (stupeň III klasifikace GOLD). Byl pozorován vzrůst minutové ventilace a pokles saturace kyslíkem, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po přerušení léčby bosentanem vymizela.

Současné _podávání s _ jinými léčivy

Glibenklamid: přípravek Bosentan Sandoz se nesmí užívat současně s glibenklamidem kvůli vyššímu riziku zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz (viz bod 4.5). U pacientů s indikovanou antidiabetickou léčbou je nutno použít jiné antidiabetikum.

Flukonazol: současné podávání přípravku Bosentan Sandoz s flukonazolem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Ačkoliv to nebylo studováno, tato kombinace může vést k velkému zvýšení plasmatických koncentrací bosentanu.

Rifampicin: souběžné podávání přípravku Bosentan Sandoz s rifampicinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současnému podávání přípravku Bosentan Sandoz s inhibitorem CYP3A4 a inhibitorem CYP2C9 je nutno se vyhnout (viz bod 4.5).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bosentan je induktorem isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P 450 (CYP). Údaje získané in vitro také naznačují indukci CYP2C19. V důsledku toho budou při současném podání přípravku Bosentan Sandoz plasmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Je nutno zvážit možnost změny účinku léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy. Při zahájení, změně dávky nebo ukončení souběžné léčby přípravkem Bosentan Sandoz může být nutná úprava dávky těchto přípravků.

Bosentan se metabolizuje prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může zvýšit plasmatickou koncentraci bosentanu (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně. Souběžné podávání s flukonazolem, který inhibuje hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést k velkému zvýšení plasmatických koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Ze stejného důvodu se nedoporučuje podávat současně s přípravkem Bosentan Sandoz ani silný inhibitor CYP3A4 (jako např. ketokonazol, itrakonazol nebo ritonavir), ani inhibitor CYP2C9 (jako např. vorikonazol).

Cyklosporin A: současné podávání přípravku Bosentan Sandoz a cyklosporinu A (inhibitor kalcineurinu) je kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě současného podávání byly skutečně počáteční koncentrace bosentanu přibližně třicetkrát vyšší než koncentrace naměřené po samotném bosentanu. V rovnovážném stavu byly plasmatické koncentrace bosentanu třikrát až čtyřikrát vyšší než po podání samotného bosentanu. Mechanismus této interakce spočívá nejspíše v cyklosporinem navozené inhibici vychytávání bosentanu do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace cyklosporinu A v krvi se snížily přibližně o 50 %. S největší pravděpodobností jde o důsledek indukce CYP3A4 navozené bosentanem.

Takrolimus, sirolimus: současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Sandoz nebylo u lidí studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Sandoz může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací bosentanu analogicky, jako je tomu při současné aplikaci s cyklosporinem A. Souběžně užívaný přípravek Bosentan Sandoz může snížit plasmatické koncentrace takrolimu a sirolimu. Proto se souběžné užívání přípravku Bosentan Sandoz a takrolimu nebo sirolimu nedoporučuje. Pacienti, kteří vyžadují podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích příhod souvisejících s přípravkem Bosentan Sandoz a musí být monitorovány koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.

Glibenklamid: současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu pěti dní snížilo plasmatické koncentrace glibenklamidu (substrát CYP3A4) o 40 % s potenciálně významným snížením hypoglykemického účinku. Plasmatické koncentrace bosentanu byly také sníženy o 29 %. Navíc byl u pacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt zvýšení hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což by mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlit. V tomto kontextu se tato kombinace nesmí používat (viz bod 4.4). Ohledně jiných derivátů sulfonylmočoviny nejsou žádné údaje o lékových interakcích k dispozici.

Hormonální kontraceptiva: současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů s jednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 ^g snížilo AUC norethisteronu o 14 % a ethinylestradiolu o 31 %. Snížení však dosáhlo u jednotlivých subjektů až 56 % u norethisteronu a 66 % u ethinylestradiolu. Z tohoto důvodu se užívání hormonů jako jediné metody antikoncepce, bez ohledu na cestu podání (tj. perorální, injekční, transdermální nebo implantační formy), nepovažuje za spolehlivý způsob antikoncepce (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin: současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu šesti dní snížilo plasmatické koncentrace jak S-warfarinu (substrát CYP2C9), tak R-warfarinu (substrát CYP3A4) o 29, respektive o 38 %. Podle klinických zkušeností nemělo současné podávání bosentanu s warfarinem u pacientů s plicní arteriální hypertenzí za následek klinicky relevantní změny INR (International Normalized Ratio) nebo dávky warfarinu (výchozí hodnoty versus hodnoty na konci klinických studií).

Četnost změn dávkování warfarinu během testů kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům byla mezi pacienty léčenými bosentanem a pacienty s placebem podobná. U warfarinu nebo podobných perorálních antikoagulancií není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje se intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a v období titrování na vyšší dávku.

Simvastatin: současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dní snížilo plasmatické koncentrace simvastatinu (substrát CYP3A4) a jeho aktivního metabolitu p-hydroxykyseliny o 34 %, respektive o 46 %. Plasmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se simvastatinem ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.

Ketokonazol: současné podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dní a ketokonazolu, účinného inhibitoru CYP3A4, zvýšilo plasmatické koncentrace bosentanu přibližně dvakrát. Má se za to, že úprava dávky přípravku Bosentan Sandoz není nutná. Ačkoliv to nebylo prokázáno ve studiích in vivo, lze podobná zvýšení plasmatických koncentrací bosentanu očekávat i u jiných účinných inhibitorů CYP3A4 (jako např. itrakonazol nebo ritonavir). Při kombinaci s inhibitorem CYP3A4 jsou však pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory s ohledem na CYP2C9, ohroženi zvýšením plasmatických koncentrací bosentanu, které mohou dosáhnout vyšších úrovní, a vyvolat tak případně škodlivé nežádoucí účinky.

Rifampicin: současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a rifampicinu, což je účinný induktor CYP2C9 a CYP34, 9 zdravým jedincům snížilo plasmatické koncentrace bosentanu o 58 %, přičemž v individuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až 90 %. Následkem toho lze při souběžném podávání s rifampicinem očekávat významné snížení účinku bosentanu. Údaje o dalších induktorech CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalky tečkované chybí, nicméně předpokládá se, že jejich souběžné podávání může vést ke snížené systémové expozici bosentanu. Není možné vyloučit klinicky významné snížení účinnosti.

Epoprostenol: omezené údaje získané ze studie (AC-052-356, [BREATHE-3]), ve které 10 dětských pacientů bylo léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce, tak i po opakovaném podání byly hodnoty Cmax a AUC bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí epoprostenolu nebo bez ní podobné (viz bod 5.1).

Sildenafil: současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně (rovnovážný stav) se sildenafilem 80 mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) současně podávaným po dobu 6 dnů zdravým dobrovolníkům mělo za následek snížení AUC sildenafilu o 63 % a zvýšení AUC bosentanu o 50 %. Při současném podávání se doporučuje zvýšená opatrnost.

Digoxin: současné podávání bosentanu 500 mg s digoxinem dvakrát denně po dobu 7 dní snížilo u digoxinu AUC o 12 %, Cmax o 9 % a Cmin o 23 %. Mechanismem této interakce může být indukce P-glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.

Lopinavir + ritonavir (a ostatní inhibitory proteázy potencované ritonavirem): Současné podávání bosentanu 125 mg a lopinaviru + ritonaviru 400 + 100 mg dvakrát denně zdravým dobrovolníkům po dobu 9,5 dne vedlo na počátku podávání k takovým minimálním plasmatickým koncentracím bosentanu, které byly 48krát vyšší oproti hodnotám při podávání samotného bosentanu. Devátého dne byly koncentrace bosentanu v plasmě přibližně 5krát vyšší ve srovnání s podáváním samotného bosentanu. Tuto interakci nejpravděpodobněji způsobuje inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny a inhibice CYP3A4 způsobené ritonavirem, čímž se snižuje clearance bosentanu. Při současném podávání lopinaviru + ritonaviru nebo jiných ritonavirem potencovaných inhibitorů proteázy je nutno sledovat schopnost pacientů snášet přípravek Bosentan Sandoz.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne klesly plasmatické expozice lopinaviru a ritonaviru klinicky nevýznamnou měrou (přibližně o 14, respektive o 17 %). Plné indukce bosentanem však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteázy nelze vyloučit. Doporučuje se příslušné sledování terapie HIV. Podobné účinky by bylo možno očekávat u ostatních inhibitorů proteázy potencovaných ritonavirem (viz bod 4.4).

Ostatní antiretrovirové látky: ohledně dalších dostupných antiretrovirových látek nelze vzhledem k nedostatku údajů poskytnout žádná specifická doporučení. Zdůrazňuje se, že vzhledem k potvrzené hepatotoxicitě nevirapinu, která by se mohla kumulovat s hepatotoxicitou bosentanu, se jejich kombinace nedoporučuje.

4.6    Těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). O užívání přípravku Bosentan Sandoz u těhotných žen neexistují žádné spolehlivé údaje. Potenciální riziko pro lidi stále není známo. Přípravek Bosentan Sandoz je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Užití u žen v reprodukčním věku

Před zahájením léčby přípravkem Bosentan Sandoz u žen v reprodukčním věku je třeba ověřit, že žena není těhotná, poskytnout příslušné rady o spolehlivých metodách antikoncepce a zahájit spolehlivou antikoncepci. Pacienti a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že následkem možných farmakokinetických interakcí může přípravek Bosentan Sandoz způsobit selhání hormonálních antikoncepčních přípravků (viz bod 4.5). Proto ženy v reprodukčním věku nesmějí užívat hormonální antikoncepci (zahrnující perorální, injekční, transdermální nebo implantační formy) jako jedinou metodu antikoncepce, ale musejí používat i nějakou další nebo alternativní spolehlivou antikoncepční metodu. Pokud existuje jakákoliv pochybnost o tom, jakou radu je nutné poskytnout jednotlivé pacientce, doporučuje se konzultace s gynekologem. Vzhledem k možnému selhání hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Bosentan Sandoz a také s ohledem na riziko závažného zhoršení plicní hypertenze vlivem těhotenství se během terapie přípravkem Bosentan Sandoz doporučuje provádění těhotenských testů jednou měsíčně, aby bylo možno zjistit těhotenství včas.

Kojení

Není známo, zda se bosentan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby přípravkem Bosentan Sandoz nedoporučuje.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie týkající se vlivu přípravku Bosentan Sandoz na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přípravek Bosentan Sandoz může způsobit točení hlavy, které by mohla schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit.

4.8    Nežádoucí účinky

Ve 20 studiích kontrolovaných placebem, prováděných na základě různých terapeutických indikací, bylo celkem 2 486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách v rozmezí 100 až 2000 mg a 1 838 pacientů bylo léčeno placebem. Průměrná doba trvání léčby byla 45 týdnů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (vyskytujícími se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při frekvenci vyšší alespoň o 0,5 % než u placeba) jsou bolesti hlavy (11,5 % oproti 9,8 %), edém/retence tekutin (13,2 % oproti 10,9 %), abnormální výsledky testů jaterních funkcí (10,9 % oproti 4,6 %) a anémie/pokles hemoglobinu (9,9 % oproti 4,9 %).

Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrací hemoglobinu v závislosti na dávce (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nepříznivé reakce/nežádoucí účinky ve 20 placebem kontrolovaných studiích bosentanu jsou řazeny do skupin podle četnosti výskytu s použitím následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1 000 až <1/100); vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).

Hlášení po uvedení přípravku na trh jsou uvedena kurzívou, přičemž kategorie četnosti jsou založeny na míře hlášení nežádoucích účinků bosentanu v těchto 20 placebem kontrolovaných studiích.

Kategorie četnosti neberou v potaz další faktory včetně různého trvání studií, stávajících chorob a výchozích charakteristik pacienta. V rámci každé skupiny četnosti se nežádoucí účinky uvádějí podle klesající závažnosti. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem dat a jednotlivými schválenými indikacemi.

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie, pokles hemoglobinu (viz bod 4.4)
	Není známo1	Anémie nebo pokles hemoglobinu vyžadující transfuzi erytrocytů
	Méně časté	Trombocytopenie neutropenie, leukopenie
Poruchy imunitního systému	Časté	Reakce z přecitlivělosti (včetně dermatitidy, svědění a vyrážky)2
	Vzácné	Anafylaxe a/nebo angioedém
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolesti hlavy3
	Časté	Synkopa4
Srdeční poruchy	Časté	Palpitace4
Cévní poruchy	Časté	Zrudnutí Hypotenze4
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Nosní kongesce
Gastrointestinální poruchy	Časté	Gastroezofageální refluxní choroba průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Abnormální testy jaterních funkcí (viz bod 4.4)
	Méně časté	Vzestupy aminotransferáz související s hepatitidou (včetně možných exacerbací stávající hepatitidy) a/nebo žloutenka (viz bod 4.4)
	Vzácné	Cirhóza jater, selhání jater
Poruchy kůže a podkoží	Časté	Erythém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Edém, zadržování tekutin5

Četnost nelze z dostupných údajů určit

²Reakce z přecitlivělosti byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a u 9,1 % pacientů dostávajících placebo.

³Bolesti hlavy byly udávány u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a u 9,8 % pacientů dostávajících placebo.

⁴ Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat k základnímu onemocnění.

⁵Edém nebo porucha vylučování tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a u 10,9 % pacientů dostávajících placebo.

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii přípravkem Bosentan Sandoz u pacientů s vícečetnými současnými chorobami a polypragmázií. Vyskytly se též vzácné případy jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního rozpisu sledování jaterní funkce po dobu léčby přípravkem Bosentan Sandoz (viz bod 4.4).

Nekontrolované studie u pediatrických pacientů s PAH (AC-052-356 IBREATHE-31; AC-052-365 [FUTURE 11)

Profil bezpečnosti u této populace (BREATHE-3: n = 19, bosentan 2 mg/kg dvakrát denně, trvání léčby 12 týdnů; FUTURE 1: n = 36, bosentan 2 mg/kg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a poté 4 mg/kg dvakrát denně, trvání léčby 12 týdnů) byl podobný jako v klíčových studiích u dospělých pacientů s PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí kůže (21 %), bolesti hlavy a abnormální testy jaterních funkcí (oba po 16 %). Ve studii FUTURE-1 byly nej častějšími nežádoucími účinky infekce (33 %) a bolesti břicha/břišní obtíže (19 %). Ve studii FUTURE-1 se nevyskytly vzestupy hladin jaterních enzymů.

Změny laboratorních hodnot

Abnormality testů jaterních funkcí

V klinickém programu se obecně během prvních 26 týdnů léčby objevila na dávce závislá zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.

Mechanismus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při pokračující terapii udržovací dávkou přípravku Bosentan Sandoz nebo po snížení dávky vrátit spontánně k výchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).

Ve 20 integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních aminotransferáz na > 3násobek horního limitu normálu (HLN) u 11,2 % pacientů léčených bosentanem ve srovnání s 2,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Vzestupy na > 8 x HLN byly pozorovány u 3,6 % pacientů léčených bosentanem a u 0,4 % pacientů dostávajících placebo. Vzestupy aminotransferáz souvisely se zvýšeným bilirubinem (> 2 x HLN) bez důkazu biliární obstrukce u 0,2 % (5 pacientů) léčených bosentanem a u 0,3 % (6 pacientů) dostávajících placebo.

Hemoglobin

Snížení koncentrace hemoglobinu z výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl bylo hlášeno u

8,0 % pacientů léčených bosentanem a u 3,9 % pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9    Předávkování

Bosentan byl podáván v jednotlivé dávce zdravým jedincům až do množství 2400 mg a u pacientů s jiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2000 mg/den po dobu dvou měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy mírné až střední intenzity.

Silné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární podporu. V období po uvedení na trh byl hlášen 1 případ předávkování množstvím 10 000 mg přípravku Bosentan Sandoz, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky nevolnosti, zvracení, hypotenze, závratě, pocení a rozmazaného vidění. Zcela se zotavil během 24 h při podpoře krevního tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01 Mechanismus účinku

Bosentan je duálním antagonistou endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ET_A a ET_B). Bosentan snižuje pulmonální i systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez zvýšení srdeční frekvence.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vasokonstriktorů a může také způsobit fibrózu, proliferaci buněk, hypertrofii a remodelaci srdce a působí prozánětlivě. Tyto účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na receptory ETA a ETB lokalizované v endotelu a buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plasmě jsou zvýšeny při různých kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetně plicní arteriální hypertenze, sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální hypertenzi a srdečním selhání, za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou onemocnění.

Bosentan soutěží s ET-1 a jinými ET peptidy o vazbu na receptory ET_A i ET_B, s mírně vyšší afinitou k receptorům ET_A (K_i = 4,1až 43 nanomolů) než k receptorům ET_B (K_i = 38 až 730 nanomolů). Bosentan je specifický antagonista receptorů ET a na jiné receptory se neváže.

Účinnost

Zvířecí modely

U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí (primární plicní hypertenze nebo sekundární plicní hypertenze především u sklerodermie) se stupněm III až IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu

62,5 mg dvakrát denně byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát denně v AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně v AC-052-352.

Bosentan byl přidán ke stávající léčbě pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vasodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoliv však epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající léčba.

Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla v obou studiích změna vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu v první studii a v šestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti chůze korigované k placebu bylo ve srovnání s výchozí hodnotou v primárním kritériu hodnocení každé studie 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test). Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně.

U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu znatelné po čtyřech týdnech léčby, nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů dvojitě zaslepené léčby.

V retrospektivní analýze respondérů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci WHO a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v osmém týdnu došlo u 66 pacientů ke zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů stabilizovaných v osmém týdnu došlo u šesti pacientů ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení osmý týden, došlo u tří ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení.

Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Léčba bosentanem vedla k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.

Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevů plicní arteriální hypertenze. Měření dušnosti během testů chůzí vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla výchozí hodnota u 92 % z 213 pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8 % jako stupeň IV. Léčba bosentanem vedla ke zlepšení funkční klasifikace WHO u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %). Celková změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených bosentanem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s placebem (10,7 % vs 37,1 %; p = 0,0015).

V    randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364; [EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH třídy II funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435 m) bosentan 62,5 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), nebo placebo (n = 92) po dobu 6 měsíců. Do studie byli zařazeni nemocní, jejichž PAH nebyla dosud léčena (n = 156) nebo užívali stabilní dávku sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními kritérii hodnocení byla procentuální změna plicní vaskulární rezistence (PVR) a rozdíl ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí oproti výchozí hodnotě po šesti měsících v porovnání s placebem. Přiložená tabulka uvádí analýzy předem specifikované v protokolu.

	PVR (dyn.s/cm5)		Vzdálenost 6-mi chůze (m	nutové
	Placebo (n =88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosent an (n=86)
Výchozí hodnota; střední	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443

hodnota (směrodatná odchylka)				(83)
Změna oproti výchozí hodnotě; střední hodnota (směrodatná odchylka)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Léčebný účinek	-22,6 %		19
Meze intervalu 95% spolehlivosti (95% CL)	-34, -10		-4, 42
Hladina statistické významnosti - p	< 0,0001		0,0758

PVR = plicní vaskulámí rezistence

Léčba bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení definovaného jako kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace kvůli PAH nebo úmrtí ve srovnání s placebem (poměrné snížení rizika 77 %, pro 95% interval spolehlivosti 20 % až 94 %, p = 0,0114). Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené bosentanem došlo k jedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a v placebové skupině došlo ke třem hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí v každé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežívání nelze proto jednoznačně vyvodit.

Ode všech 173 pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná délka léčby bosentanem byla 3,6 ± 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně 3 roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie léčeni dalšími léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II dle WHO. Odhady přežití dle Kaplana-Meiera byly 90, respektive 85 % za 3, respektive 4 roky po zahájení léčby. Ve stejných časech 88 % a 79 % pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH (definováno jako úmrtí ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy). Relativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou známy.

V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s PAH stupně III funkční klasifikace WHO a Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním bosentan v dávce

62.5    mg dvakrát denně po čtyři týdny a poté v dávce 125 mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů (n = 37, z nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně pravo-levý). Primárním cílem bylo prokázat, že bosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti - 0,7; 2,8 %) v porovnání se skupinou užívající placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxémie. Střední hodnota plicní vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícím účinkem pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Po 16 týdnech bylo průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti upravené na placebo při šestiminutovém testu chůzí 53 m (p = 0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. V otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie BREATHE-5 dostávalo 26 pacientů nadále během dalších 24 týdnů léčby (průměrně 24,4 ± 2,0 týdne) bosentan, přičemž obecně účinnost přetrvávala.

U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni bosentanem v dávce

62.5 mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom v dávce 125 mg dvakrát denně po dobu dalších 12 týdnů. Po 16 týdnech léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: střední hodnota prodloužení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí o 91,4 metrů z průměrných 332,6 metrů při výchozím stavu (p<0,001). Ohledně účinků bosentanu na účinnost antiretrovirových léků nelze učinit žádné závěry (viz též bod 4.4).

Studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Bosentan Sandoz ohledně přežití, nejsou k dispozici. Kvalita života však byla dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem kontrolovaných studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Střední hodnota doby expozice bosentanu byla

1,9 roku ± 0,7 roku; (min.: 0,1 roku; max.: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni po střední hodnotu doby 2,0 ± 0,6 roku. U většiny pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze (72 %) a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do třídy III (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana-Meiera 93, respektive 84 % za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší v podskupině pacientů s PAH, jež vznikla sekundárně k systémové skleróze. Odhady mohou být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie provedená u dětí s plicní arteriální hypertenzí

U dětí s plicní hypertenzí byla provedena jedna studie. Bosentan byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u devatenácti pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí (AC-052-356, BREATHE-3: primární plicní hypertenze - 10 pacientů a plicní arteriální hypertenze související s kongenitální srdeční vadou - 9 pacientů). Tato studie byla původně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání testu.

Věkové rozmezí bylo 3 až 15 let. Pacienti byli při zahájení studie zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15 pacientů, 79 %) nebo stupně III (n = 4 pacienti, 21 %).

Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Střední hodnota zvýšení výchozích hodnot srdečního indexu byla 0,5 l/min/m², střední hodnota snížení plicního arteriálního tlaku byla 8 mmHg a střední hodnota snížení plicní vaskulární rezistence (PVR) byla 389 dynseccm^-5. Tato hemodynamická zlepšení výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny výchozích parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich nebyla významná.

Kombinace s epoprostenolem

Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2) a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí, kteří dostávali souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 z 19 pediatrických pacientů bylo během dvanácti týdenní studie léčeno souběžně bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného u každého přípravku a kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos kombinace nebyl prokázán.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené údaje u pacientů ukazují, že expozice bosentanu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí je přibližně 2krát větší než u dospělých zdravých jedinců.

U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších perorálních dávkách roste C_max a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50 % a není ovlivněna potravou. Maximálních plasmatických koncentrací se dosáhne za 3 až 5 hodin.

Distribuce

Bosentan se silně váže (> 98 %) na plasmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do erytrocytů.

Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (V_ss) přibližně osmnáct litrů.

Biotransformace a eliminaceí

Po jedné intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 l/h. Terminální eliminační poločas (t_1/2) je 5,4 hodiny.

Při opakovaném podání se plasmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65 % koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu se dosáhne za 3 až 5 dní.

Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně je vylučuje do žluči. V moči se naleznou méně než 3 % perorálně podané dávky.

Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden z nich je farmakologicky aktivní. Tento metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.

Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In vitro bosentan inhibuje v kulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.

Údaje in vitro prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval plasmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu byla v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem. U dětí mladších dvou let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Děti

U dětských pacientů s plicní arteriální hypertenzí byla farmakokinetika studována po jednorázovém a opakovaném perorálním podání, kdy dávky byly stanoveny podle tělesné hmotnosti (viz bod 5.1, AC-052-356 [BREATHE-3]). Expozice bosentanu klesala s časem způsobem konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Střední hodnoty AUC (CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25 mg, 62,5 mg nebo 125 mg dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), respektive 6124 (27) ngh/ml, přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ngh/ml pozorovaná u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí, léčených 125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43, 67, respektive 75 % systémové expozice u dospělých.

Ve druhé farmakokinetické studii (AC-052-365 [FUTURE-1]) bylo léčeno 36 pediatrických pacientů s PAH ve stáří 2 až 11 let tabletami pro přípravu perorální suspenze 2 až 4 mg/kg dvakrát denně. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce. Koncentrace bosentanu v krevní plazmě v rovnovážném stavu byly při perorálních dávkách 2 a 4 mg/kg podobné. Hodnota AUC_T byla 3577 ng.h/ml pro 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng.h/ml pro 4 mg/kg dvakrát denně. Průměrná expozice bosentanu byla u pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s hodnotami pro dospělé. Na základě nálezů ze studií BREATHE-3 a FUTURE 1 se ukazuje, že expozice bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky převyšující 2 mg/kg dvakrát denně nepovedou u pediatrických pacientů k vyšší expozici.

Důsledky těchto zjištění ohledně hepatotoxicity jsou neznámé. Pohlaví a současné užívání intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.

Poškození jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída A) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu v rovnovážném stavu o 9 % vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o 33 % vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pughovou třídou B nebo C poruchy funkce jater hodnocena, přičemž přípravek Bosentan Sandoz je u této populace pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Poškození ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se plasmatické koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10 %. Plasmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s poškozením ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně vazby na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil z cirkulace dialýzou (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plasmatických koncentracích přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plasmatické koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u lidí. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé, významné zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u samců, nikoliv však u samic, při plasmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než jsou plasmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u lidí. Testy genotoxicity byly negativní. U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy vyvolaná bosentanem. Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí (tyroxin, TSH.)

Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.

Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plasmatických hladinách vyšších než 1,5násobek plasmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u lidí. Teratogenní účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné typy malformací pozorované u jiných antagonistů receptoru ET a u myší s vypnutým genem pro ET naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná preventivní opatření (viz body 4.3, 4.4 a 4.6).

Ve studiích fertility u samců a samic potkanů při plasmatických koncentracích 21krát, respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u lidí, nebyl pozorován vliv na počet spermií, motilitu a životnost, ani na pářící schopnost nebo plodnost, nebyl zjištěn žádný nežádoucí vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Kukuřičný škrob Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl Karboxymethylškrobu, typ A Povidon K30 Poloxamer 188

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Glycerol-dibehenát

Magnesium-stearát

Obal tablety:

Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)

Ethylcelulosa Triacetin (E1518)

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

36 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Neprůhledná fólie z PVC/PVdC-hliníku obsahující 14 potahovaných tablet. Papírové krabičky obsahují 14, 56 nebo 112 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Bosentan Sandoz 62,5 mg : 58/491/13-C Bosentan Sandoz 125 mg : 58/492/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.12.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

18.9.2015

18/18