Bosentan Mylan 125 Mg

Sp.zn.sukls176176/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bosentan Mylan 125 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125 mg (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oranžovo-bílá, oválná, bikonvexní potahovaná tableta o velikosti přibližně 5.0 x 11.0 mm se zkosenými hranami, s vyraženým „M“ na jedné straně a „BN2“ na druhé straně tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) pro zlepšení zátěžové kapacity a symptomů u pacientů funkční klasifikace III WHO. Účinnost byla prokázána u:

• primární (idiopatická a dědičná) PAH,

• PAH sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního plicního onemocnění,

• PAH sdružené s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem.

Bylo prokázáno jisté zlepšení u nemocných s PAH funkční klasifikace II WHO (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Plicní arteriální hypertenze

Léčba pacientů má být zahájena a monitorována pouze lékařem se znalostí terapie plicní arteriální hypertenze.

Dospělí

Léčba dospělých pacientů přípravkem Bosentan Mylan má být započata dávkou 62,5 mg dvakrát denně po dobu čtyř týdnů a potom má být zvýšena na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně. Stejné doporučení platí i v případě znovunasazení přípravku Bosentan Mylan po předchozím přerušení léčby (viz bod 4.4.).

Pediatrická _ populace

U pediatrických pacientů ve stáří dvou let a starších nebyla udržovací dávka definována kontrolovanými studiemi. Farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů však ukazují, že koncentrace bosentanu byly u dětí v průměru nižší než u dospělých pacientů, a že se nezvyšovaly zvýšením dávky bosentanu nad 2 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně (viz bod 5.2). Na základě těchto farmakokinetických výsledků není pravděpodobné, že by vyšší dávky byly účinnější, přičemž u malých dětí nelze formálně vyloučit vyšší výskyt nežádoucích účinků. Doporučená zahajovací a udržovací dávka proto je 2 mg/kg tělesné hmotnosti ráno a večer. U dětí nebyly provedeny žádné klinické studie srovnávající poměr mezi účinností a bezpečností v rozmezí dávek od 2 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně.

U dětí mladších než 2 roky existuj í pouze omezené klinické zkušenosti.

Klinické zhoršení PAH

V případě klinického zhoršení (např. pokles výsledků testu šestiminutové chůze o alespoň 10 % ve srovnání s měřením před zahájením terapie) i přes léčbu přípravkem Bosentan Mylan po dobu alespoň osmi týdnů (cílová dávka po dobu alespoň čtyř týdnů), by měly být zváženy alternativní možnosti terapie. Nicméně, někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po osmi týdnech léčby přípravkem Bosentan Mylan, mohou reagovat příznivě po další čtyř- až osmitýdenní terapii.

V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem Bosentan Mylan (tj. po několika měsících léčby), má být terapie přehodnocena. U některých pacientů, kteří nereaguj í dobře na přípravek Bosentan Mylan v dávce 125 mg dvakrát denně se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit, když je dávka zvýšena na 250 mg dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi prospěchem a rizikem, a vzít v úvahu, že jaterní toxicita je závislá na dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Přerušení léčby

S náhlým přerušením terapie přípravkem Bosentan Mylan u pacientů s plicní arteriální hypertenzí existují pouze omezené zkušenosti. Nebyl pozorován žádný důkaz pro akutní “rebound” efekt. Aby se zamezilo možnému výskytu klinického zhoršení v důsledku potenciálního “rebound” efektu, má být zváženo postupné snižování dávky (polovina dávky po dobu tří až sedmi dnů). V průběhu vysazování léčby se doporučuje intenzivněj ší sledování pacienta.

Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem Bosentan Mylan, je třeba tak učinit postupně se současným zavedením alternativního způsobu léčby.

Pacienti s _poruchou _funkce _jater

U pacientů s mírným jaterním poškozením (tj. Child-Pugh klasifikace A) (viz bod 5.2) není nutná úprava dávky. U pacientů se střední až vážnou jaterní dysfunkcí je přípravek Bosentan Mylan kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Starší _ pacienti

U pacientů starších než 65 let není úprava dávky nutná.

Způsob podání K perorálnímu podání.

Tablety se užívají ráno a večer, s jídlem nebo nalačno. Potahované tablety se polykají spolu s vodou.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Středně závažná až závažná porucha funkce j ater, tj. Child-Pugh třída B nebo C (viz bod 5.2)

• Výchozí hodnoty jatemích aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) přesahující trojnásobek horního limitu normálu (viz bod 4.4)

• Souběžné užívání ciclosporinu (viz bod 4.5)

• Těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)

• Ženy v reprodukčním věku, které neužívají spolehlivé metody antikoncepce (viz body 4.4, 4.5 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost přípravku Bosentan Mylan nebyla u pacientů s vážnou plicní arteriální hypertenzí stanovena. Jestliže se klinický stav zhorší, má se zvážit přechod k terapii, která je doporučena při závažném stupni onemocnění (např. epoprostenol) (viz bod 4.2).

U pacientů se stupněm I funkční klasifikace plicní arteriální hypertenze podle WHO nebyl stanoven poměr přínosu a rizika bosentanu.

Terapie bosentanem smí být zahájena pouze tehdy, pokud je systémový systolický krevní tlak vyšší než 85 mmHg.

Funkce jater

Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST a/nebo ALT) spojené s užíváním bosentanu je závislé na dávce. Změny hladin jaterních enzymů se obvykle objeví během prvních 26 týdnů terapie, nicméně mohou se vyskytnout i později během léčby (viz bod 4.8). Tato zvýšení mohou být částečně důsledkem kompetitivní inhibice vylučování žlučových solí z hepatocytů, ale na rozvoji jaterní dysfunkce se pravděpodobně podílejí i jiné mechanizmy, které dosud nebyly zcela objasněny. Akumulace bosentanu v hepatocytech vedoucí k cytolýze s potenciálně vážným poškozením jater nebo imunologický mechanizmus nejsou vyloučeny. Riziko jaterní dysfunkce může být také zvýšeno, pokud j sou současně s bosentanem podávána léčiva, která j sou inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid a ciclosporin (viz body 4.3 a 4.5), ale k dispozici jsou pouze omezené údaje.

Hladiny jaterních aminotransferáz musí být změřeny před zahájením terapie a následně v měsíčních intervalech po dobu léčby přípravkem Bosentan Mylan. Dále musí být hladiny jaterních aminotransferáz změřeny 2 týdny po každém zvýšení dávky.

Doporučení v případě zvýšení ALT/AST

Hladiny ALT/AST	Doporučení pro terapii a monitorování
> 3 a < 5 x HLN	Potvrďte jiným jaterním testem; pokud jsou hodnoty potvrzeny, je třeba individuálně rozhodnout o pokračování podávání přípravku Bosentan Mylan, případně se snížením dávky, nebo zastavit podávání přípravku Bosentan Mylan (viz bod 4.2), Pokračujte v monitorování hladin aminotransferáz nejméně každé 2 týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí k hodnotám před počátkem léčby, zvažte, podle níže popsaných podmínek, pokračování v léčbě nebo znovunasazení přípravku Bosentan Mylan.
> 5 a < 8 x HLN	Potvrďte jiným j aterním testem; pokud j sou hodnoty potvrzeny, ukončete terapii a monitorujte hladiny aminotransferáz nejméně každé 2 týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí k hodnotám před počátkem léčby, zvažte, podle níže popsaných podmínek, znovuzahájení léčby přípravkem Bosentan Mylan.
> 8 x HLN	Terapie musí být ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby přípravkem Bosentan Mylan.

V případě přidružených klinických symptomů poškození jater, tj. nauzea, zvracení, horečka, bolesti břicha, žloutenka, neobvyklá apatie nebo únava, syndrom podobný chřipce (bolesti kloubů, svalů, horečka), musí být terapie ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby přípravkem Bosentan Mylan.

Opětné zahájení terapie

O obnovení terapie přípravkem Bosentan Mylan je možné uvažovat pouze tehdy, pokud potenciální výhody terapie přípravkem Bosentan Mylan převáží možná rizika a pokud jsou hladiny jaterních aminotransferáz v rozmezí hodnot před zahájením léčby. Doporučuje se porada s hepatologem. Znovuzahájení terapie musí respektovat pokyny rozepsané v bodě 4.2. Hladiny aminotransferáz musí být potom zkontrolovány do tří dnů po obnovení terapie, pak opět po dalších dvou týdnech a poté podle doporučení uvedených výše.

HLN= horní limit normálu

Koncentrace hemoglobinu

Terapie bosentanem byla spojena se snížením koncentrace hemoglobinu závislým na dávce (viz bod 4.8). V placebem kontrolovaných studiích nebyla snížení hladiny hemoglobinu v souvislosti s bosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních 4-12 týdnech terapie. Doporučuje se zkontrolovat koncentrace hemoglobinu před zahájením léčby, každý měsíc během prvních čtyř měsíců a poté každého čtvrt roku. Pokud se objeví klinicky relevantní snížení koncentrace hemoglobinu, má se provést další zhodnocení a vyšetření za účelem stanovení příčiny a potřeby specifické léčby.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující transfuzi červených krvinek (viz bod 4.8).

Ženy v reprodukčním věku

U žen v reprodukčním věku nesmí být léčba přípravkem Bosentan Mylan započata, pokud neužívají spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.5) a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní (viz bod 4.6).

Pacientky a předepisuj ící lékaři si musí být vědomi toho, že vzhledem k možným farmakokinetickým interakcím může Bosentan Mylan způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepcí

(viz bod 4.5). Proto ženy v reprodukčním věku nesmějí užívat hormonální antikoncepční prostředky (včetně perorálních, injekčních, transdermálních a implantačních forem) jako jediný způsob antikoncepce, avšak měly by též používat některý doplňkový či alternativní způsob antikoncepce. V případě pochybnosti o tom, jakou radu poskytnout jednotlivé pacientce, se doporučuje konzultace s gynekologem.

Vzhledem k možnému selhání hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Bosentan Mylan a také při úvaze rizika, že plicní hypertenze se závažně zhorší v průběhu těhotenství, se během terapie přípravkem Bosentan Mylan doporučuje provádění těhotenských testů každý měsíc, aby se umožnilo časné zjištění těhotenství.

Veno-okluzivní plicní choroba

U pacientů s veno-okluzivní plicní chorobou byly po podání vazodilatačních látek (především prostacyklinů) hlášeny případy plicního edému. Proto pokud se po podání přípravku Bosentan Mylan pacientům s PAH objeví známky plicního edému, je nutné uvažovat o možnosti přidružené veno-okluzivní plicní choroby. V post-marketingovém období byly případy plicního edému u pacientů léčených přípravkem Bosentan Mylan, u kterých bylo při diagnóze podezření na veno-okluzivní plicní chorobu, hlášeny vzácně.

Pacienti s plicní arteriální hypertenzí a souběžným selháním levé komory

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí a souběžnou dysfunkcí levé komory nebyla provedena žádná specifická studie. Nicméně v placebem kontrolované studii (studie AC-052-301/302 [ENABLE 1 &

2]) bylo po průměrnou dobu 1,5 roku léčeno 1 611 pacientů (804 léčeno bosentanem a 807 dostávalo placebo) s těžkým chronickým selháním srdce (CHF = Chronic Heart Failure). V této studii došlo během prvních 4-8 týdnů léčby bosentanem ke zvýšenému výskytu hospitalizací kvůli chronickému srdečnímu selhání, což by mohl být důsledek retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevila časným přírůstkem tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšenou incidencí edému nohou. Na konci této studie nebyl rozdíl v počtu všech hospitalizací kvůli srdečnímu selhání ani v mortalitě mezi skupinami pacientů léčených bosentanem a placebem. Proto se doporučuje sledovat u pacientů příznaky retence tekutin (např. přírůstek tělesné hmotnosti), zejména pokud souběžně trpí závažnou systolickou dysfunkcí. Pokud k tomu dojde, doporučuje se zahájit terapii diuretiky nebo pokud jsou již podávána, zvýšit jejich dávku. Před zahájením terapie přípravkem Bosentan Mylan je u pacientů se známkami retence tekutin nutno zvážit podání diuretik.

Plicní arteriální hypertenze se současnou infekcí HIV

Z klinických hodnocení jsou pouze omezené zkušenosti s podáváním přípravku Bosentan Mylan pacientům s PAH se současnou infekcí HIV, která je léčena antiretrovirálními přípravky (viz bod 5.1).

Interakční studie mezi bosentanem a lopinavirem+ritonavirem u zdravých osob ukázala zvýšené koncentrace bosentanu v krevní plazmě s maximální hladinou během prvních 4 dnů léčby (viz bod

4.5) . Při zahájení léčby přípravkem Bosentan Mylan u pacientů, kteří potřebují ritonavirem potencované inhibitory proteáz, je třeba pečlivě sledovat schopnost pacientů tolerovat Bosentan Mylan, se zvláštním zřetelem na riziko hypotenze a na jaterní funkční testy na počátku zahajovací fáze. Nelze vyloučit zvýšené dlouhodobé riziko hepatotoxicity a nežádoucích hematologických příhod při použití bosentanu v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky. Vzhledem k možnosti interakcí vztahujících se na indukční účinek bosentanu na CYP450 (viz bod 4.5), které by mohly ovlivnit účinnost antiretrovirové terapie, by tito pacienti měli být též pečlivě sledováni s ohledem na jejich HIV infekci.

Plicní hypertenze jako sekundární následek chronického obstrukčního plicního onemocnění (CHOPN) Bezpečnost a schopnost tolerance bosentanu byla zkoumána v jedné probatorní, nekontrolované dvanáctitýdenní studii u 11 pacientů s plicní hypertenzí vzniklou sekundárně následkem závažné CHOPN (stupeň III klasifikace GOLD). Byl pozorován vzrůst minutové ventilace a pokles saturace kyslíkem, přičemž nej častějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po přerušení léčby bosentanem vymizela.

Současné podávání s jinými léčivy

Současné podávání přípravku Bosentan Mylan a ciclosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.5).

Glibenklamid: Přípravek Bosentan Mylan se nemá užívat souběžně s glibenklamidem kvůli vyššímu riziku zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz (viz bod 4.5). U pacientů s indikovanou antidiabetickou léčbou se má použít jiné antidiabetikum.

Flukonazol: Současné podávání přípravku Bosentan Mylan s flukonazolem se nedoporučuje (viz bod

4.5) . Ačkoliv to nebylo studováno, tato kombinace může vést k velkému zvýšení plazmatické koncentrace bosentanu.

Rifampicin: souběžné podávání přípravku Bosentan Mylan s rifampicinem se nedoporučuje (viz bod

4.5) .

Současnému podávání přípravku Bosentan Mylan s inhibitorem CYP3A4 a inhibitorem CYP2C9 je nutno se vyhnout (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bosentan je induktor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P 450 (CYP). Údaje získané in vitro také naznačují indukci CYP2C19. V důsledku toho budou při současném podání bosentanu plazmatické

koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Má být zvážena možnost změny účinku léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy. Při zahájení, změně dávky nebo ukončení souběžné léčby s bosentanem může být nutná úprava dávky.

Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně.

Fluconazol a jiné inhibitory CYP2C9 a CYP3A4: Souběžné podávání s flukonazolem, který inhibuje hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést k velkému zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Ze stejného důvodu není doporučeno současné podání přípravku Bosentan Mylan se silným inhibitorem CYP3A4 (jako např. ketokonazol, itrakonazol nebo ritonavir) a/nebo inhibitorem CYP2C9 (jako např. vorikonazol).

Ciclosporin: Současné podávání přípravku Bosentan Mylan a ciclosporinu (inhibitor kalcineurinu) je kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě současného podávání byly skutečně počáteční koncentrace bosentanu přibližně třicetkrát vyšší než koncentrace naměřené po samotném bosentanu. V rovnovážném stavu byly plazmatické koncentrace bosentanu třikrát až čtyřikrát vyšší než po podání samotného bosentanu. Mechanizmus této interakce spočívá nejspíše v ciclosporinem navozené

inhibici vychytávání bosentanu do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace ciclosporinu v krvi (substrát CYP3A4) se snížily přibližně o 50 %. S největší pravděpodobností jde o důsledek indukce CYP3A4 navozené bosentanem.

Takrolimus, sirolimus: Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku bosentanu nebylo u lidí studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Mylan může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace bosentanu analogicky, jako je tomu při současné aplikaci s ciclosporinem. Souběžně užívaný bosentan může snížit plazmatickou koncentraci takrolimu a sirolimu. Proto se souběžné užívání přípravku bosentanu a takrolimu nebo sirolimu nedoporučuje. Pacienti, kteří vyžaduj í podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích příhod souvisej ících s bosentanem a musí být monitorovány koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.

Glibenklamid: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu pěti dní snížilo plazmatickou koncentraci glibenklamidu (substrát CYP3A4) o 40 %, s potenciálně významným snížením hypoglykemického účinku. Plazmatické koncentrace bosentanu byly také sníženy o 29 %. Navíc byl u pacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt zvýšení hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což by mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlit. V tomto kontextu se tato kombinace nemá používat (viz bod 4.4). S jinými deriváty sulfonylmočoviny nejsou žádné další údaje o lékových interakcích k dispozici.

Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů s jednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 ^g snížilo AUC norethisteronu o 14 % a ethinylestradiolu o 31 %. Snížení však dosáhlo u jednotlivých subjektů až 56 % u norethisteronu a 66 % u ethinylestradiolu. Avšak snížení vystavení vlivu bylo u jednotlivých jedinců až 56 % a 66 %. Z tohoto důvodu se užívání hormonů jako jediné metody antikoncepce bez ohledu na cestu podání (tj. perorální, injekční, transdermální nebo implantační formy) nepovažuje za spolehlivý způsob antikoncepce (viz bod 4.4 a 4.6).

Warfarin: Současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu šesti dní snížilo plazmatické koncentrace jak S-warfarinu (substrát CYP2C9), tak R-warfarinu (substrát CYP3A4) o 29 %, respektive o 38 %. Podle klinické zkušenosti souběžné podávání bosentanu s warfarinem u pacientů s plicní arteriální hypertenzí nemělo za následek klinicky relevantní změny INR (International Normalized Ratio) nebo dávky warfarinu (výchozí hodnoty versus hodnoty na konci klinických studií).

Navíc byla frekvence změn dávkování warfarinu během studie kvůli změnám INR nebo kvůli

Stránka 6 z 18

nežádoucím účinkům obdobná mezi pacienty léčenými bosentanem a pacienty s placebem. U warfarinu nebo podobných perorálních antikoagulancií není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje se intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a v období titrování na vyšší dávku.

Simvastatin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dní snížilo plazmatické koncentrace simvastatinu (substrát CYP3A4) a jeho aktivního metabolitu P-hydroxykyseliny o 34 %, respektive o 46 %. Plazmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se simvastatinem ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.

Ketokonazol: Současné podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dní a ketokonazolu, účinného inhibitoru CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace bosentanu přibližně dvakrát. Má se za to, že úprava dávky bosentanu není nutná. Ačkoliv ve studiích in vivo to nebylo prokázáno, lze podobná zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu očekávat i u jiných účinných inhibitorů CYP3A4 (jako např. itrakonazol a ritonavir). Při kombinaci s inhibitorem CYP3A4 jsou však pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C9, ohroženi zvýšením plazmatických koncentrací bosentanu, které mohou dosáhnout vyšších úrovní, a vyvolat tak případně škodlivé nežádoucí účinky.

Rifampicin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a rifampicinu, což je účinný induktor CYP2C9 a CYP34, 9 zdravým jedincům snížilo plazmatickou koncentraci bosentanu v plazmě o 58 %, přičemž v individuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až 90 %. Následkem toho lze při souběžném podávání s rifampicinem očekávat významné snížení účinku bosentanu. Současné podávání rifampicinu a bosentanu se nedoporučuje. Údaje o dalších induktorech CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalky tečkované chybí, nicméně se předpokládá, že jejich souběžné podávání může vést ke snížené systémové expozici bosentanu. Není možné vyloučit klinicky významné snížení účinnosti.

Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie (AC-052-356, [BREATHE-3]), ve které bylo 10 dětských pacientů léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce, tak i po opakovaném podání byly hodnoty Cmax a AUC bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí epoprostenolu nebo bez ní podobné (viz bod 5.1).

Sildenafil: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně (rovnovážný stav) se sildenafilem 80 mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) po dobu 6 dnů zdravým dobrovolníkům mělo za následek snížení AUC sildenafilu o 63 % a zvýšení AUC bosentanu o 50 %. Při současném podávání se doporučuje zvýšená opatrnost.

Digoxin: Současné podávání bosentanu 500 mg s digoxinem dvakrát denně po dobu 7 dní snížilo u digoxinu AUC o 12 %, Cmax o 9 %a Cmin o 23 %. Mechanizmem této interakce může být indukce P-glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.

Lopinavir + ritonavir (a ostatní inhibitory proteáz potencovaené ritonavirem): Současné podávání bosentanu 125 mg a lopinaviru + ritonaviru 400 + 100 mg dvakrát denně zdravým dobrovolníkům po dobu 9,5 dne, vedlo na počátku podávání k plazmatickým koncentracím bosentanu, které byly 48krát vyšší oproti hodnotám při podávání samotného bosentanu. Devátého dne byly koncentrace bosentanu v plazmě přibližně 5krát vyšší ve srovnání s podáváním samotného bosentanu. Tuto interakci nejpravděpodobněji způsobuje inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny a inhibice CYP3A4 způsobené ritonavirem, čímž se snižuje clearance bosentanu. Při současném podávání lopinaviru + ritonaviru nebo jiných ritonavirem potencovaných inhibitorů proteáz je nutno sledovat schopnost pacientů tolerovat přípravek Bosentan Mylan.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne klesly plazmatické expozice lopinaviru a ritonaviru klinicky nevýznamnou měrou (přibližně o 14 %, respektive o 17 %). Plné indukce bosentanem však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Doporučuje se příslušné sledování terapie HIV. Podobné účinky by bylo možno očekávat u ostatních inhibitorů proteáz

Stránka 7 z 18

potencovaných ritonavirem (viz bod 4.4).

Ostatní antiretrovirové látky: Ohledně dalších dostupných antiretrovirových látek vzhledem k nedostatku údajů nelze poskytnout žádná specifická doporučení. Zdůrazňuje se, že vzhledem k potvrzené hepatotoxicitě nevirapinu, která by se mohla kumulovat s hepatotoxicitou bosentanu, se jejich kombinace nedoporučuje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). Neexistují žádné spolehlivé údajů o užívání bosentanu u těhotných žen. Potenciální riziko pro lidi stále není známé. Přípravek Bosentan Mylan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Užití u žen v reprodukčním věku

Před zahájením léčby bosentanem u žen v reprodukčním věku je třeba ověřit, že žena není těhotná, poskytnout příslušné rady o spolehlivých metodách antikoncepce a zahájit spolehlivou antikoncepci. Pacienti a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že následkem možných farmakokinetických interakcí může přípravek bosentan způsobit selhání hormonálních antikoncepčních přípravků (viz bod

4.5). Proto ženy v reprodukčním věku nesmějí užívat hormonální antikoncepci (zahrnující perorální, injekční, transdermální nebo implantační formy) jako jedinou metodu antikoncepce, ale musejí používat i nějakou další nebo alternativní spolehlivou antikoncepční metodu. Pokud existuje jakákoliv pochybnost o tom, jakou radu je nutné poskytnout jednotlivé pacientce, doporučuje se konzultace s gynekologem. Vzhledem k možnému selhání hormonální antikoncepce během léčby přípravkem bosentanem, a také s ohledem na riziko závažného zhoršení plicní hypertenze vlivem těhotenství se během terapie přípravkem Bosentan Mylan doporučuje provádění těhotenských testů jednou měsíčně, aby se umožnilo časné zjištění těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se bosentan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby přípravkem Bosentan Mylan nedoporučuje.

Fertilita

Studie fertility u potkanů neprokázaly žádné účinky na kvalitu spermatu nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie týkající se vlivu bosentanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přípravek Bosentan Mylan může způsobit hypotenzi s příznaky závratě nebo synkopy, které by mohly schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve 20 studiích kontrolovaných placebem, prováděných na základě různých terapeutických indikací, bylo celkem 2486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách v rozmezí 100 až 2000 mg a 1838 pacientů bylo podáváno placebo. Průměrná doba trvání léčby byla 45 týdnů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (vyskytujícími se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při frekvenci vyšší alespoň o 0,5 % než u placeba) jsou bolesti hlavy (11,5 % oproti 9,8 %), edém/retence tekutin (13,2 % oproti 10,9 %), abnormální výsledky testů jaterních funkcí (10,9 % oproti 4,6%) a anémie/pokles hemoglobinu (9,9 % oproti 4,9 %).

Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrace hemoglobinu v závislosti na dávce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí reakce/nežádoucí účinky ve 20 placebem kontrolovaných studiích a z post-marketingových zkušeností s bosentanem se rozdělují do skupin podle četnosti jejich výskytu s použitím následujícího konvenčního uspořádání: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000).

Kategorie četnosti neberou v potaz další faktory včetně různého trvání studií, stávajících chorob a výchozích charakteristik pacienta. V rámci každé skupiny četnosti se nežádoucí účinky uvádějí podle klesající závažnosti. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem dat a jednotlivými schválenými indikacemi.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie, pokles hemoglobinu (viz bod 4.4)
	Méně časté¹	T rombocytopenie¹neutropenie, leukopenie¹
	Není známo¹	Anémie nebo pokles hemoglobinu vyžadující transfuzi erytrocytů¹
Poruchy imunitního systému	Časté	Reakce z přecitlivělosti
		(včetně dermatitidy, pruritu a vyrážky)
	Vzácné	Anafylaxe a/nebo angioedém¹
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy³
Poruchy nervového systému	Časté	Synkopa⁴
Srdeční poruchy	Časté	Palpitace⁴
Cévní poruchy	Časté	Zrudnutí, hypotenze ^1,4
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Nosní kongesce
Gastrointestinální poruchy	Časté	Gastroezofageální refluxní choroba Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Abnormální testy jaterních funkcí (viz bod 4.4)
	Méně časté	Zvýšení aminotransferáz související s hepatitidou (včetně možných exacerbací stávající hepatitidy) a/nebo žloutenka (viz bod 4.4)
	Vzácné	Cirhóza j ater, selhání j ater¹
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Erytém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Edém, zadržování tekutin⁵

¹ Údaje získané z post-marketingových zkušeností, frekvence založeny na statisticky modelovaných údajích z placebem

kontrolované studie.

Reakce z přecitlivělosti byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a u 9,1 % pacientů dostávajících

Bolesti hlavy byly udávány u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a u 9,8 % pacientů dostávajících placebo.

⁴Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat k základnímu onemocnění.

⁵Edém nebo zadržování tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a u 10,9 % pacientů dostávajících placebo.

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii bosentanem u pacientů s vícečetnými současnými chorobami a polypragmázií. Vyskytly se též vzácné případy jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního rozpisu sledování jaterních funkcí po dobu léčby přípravkem Bosentan Mylan (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nekontrolované studie u pediatrických pacientů s PAH (AC-052-356 I BREATHE-3; ]; AC-052-365 [FUTURE 11)

Profil bezpečnosti u této populace (BREATHE-3: n = 19, bosentan 2 mg/kg dvakrát denně, trvání léčby 12 týdnů; FUTURE 1: n = 36, bosentan 2 mg/kg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a poté 4 mg/kg dvakrát denně, trvání léčby 12 týdnů) byl podobný jako v klíčových studiích u dospělých pacientů s PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nej častějšími nežádoucími účinky zrudnutí kůže (21 %), bolesti hlavy a abnormální testy jaterních funkcí (oba po 16 %). Ve studii FUTURE-1 byly nejčastějšími nežádoucími účinky infekce (33 %) a bolesti bncha/bnšní obtíže (19 %). Ve studii FUTURE-1 se nevyskytly vzestupy hladin jaterních enzymů.

Vyšetření

Zhoršení jaterních funkcí

V klinickém programu se obecně během prvních 26 týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.

Mechanizmus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při pokračující terapii udržovací dávkou přípravku Bosentan Mylan nebo po snížení dávky vrátit spontánně k výchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).

V 20 integrovaných placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních aminotransferáz na > 3násobek horního limitu normálu (HLN) u 11,2 % pacientů léčených bosentanem ve srovnání s 2,4% pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Vzrůsty na > 8 x HLN byly pozorovány u 3,6 % pacientů léčených bosentanem a u 0,4 % pacientů dostávajících placebo. Vzrůsty aminotransferáz souvisely se zvýšeným bilirubinem (> 2 x HLN) bez důkazu biliární obstrukce u 0,2 % (5 pacientů) léčených bosentanem a u 0,3 % (6 pacientů) dostávajících placebo.

Hemoglobin

Snížení koncentrace hemoglobinu z výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl bylo hlášeno u

8,0 % pacientů léčených bosentanem a u 3,9 % pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Bosentan byl podáván jako jednotlivá dávka zdravým jedincům až do množství 2400 mg a u pacientů s jiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2000 mg/den po dobu dvou měsíců. Nej častějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy mírné až střední intenzity.

Silné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární podporu. V období po uvedení na trh byl hlášen 1 případ předávkování množstvím 10 000 mg bosentanu, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl tyto příznaky: nevolnost, zvracení, hypotenze, závratě, pocení a rozmazané vidění. Zcela se zotavil během 24 h při podpoře krevního tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01. Mechanizmus účinku

Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ETA a ETB ). Bosentan snižuje pulmonální i systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez zvýšení srdeční frekvence.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nej účinnějších známých vazokonstriktorů a může také způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí pro-zánětlivě. Tyto účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ET_A a ET_B receptory lokalizované v endotelu a buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetně plicní arteriální hypertenze, sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischemie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální hypertenzi a srdečním selhání, za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou onemocnění.

Bosentan kompetuje s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ET_A i ET_B receptory, s mírně vyšší afinitou k ET_a receptorům (Ki = 4,1-43 nanomolů) než k ET_B receptorům (Ki = 38-730 nanomolů). Bosentan je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.

Klinická účinnost a bezpečnost

Zvířecí modely

U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní arteriální

Stránka 11 z 18

hypertenzí (primární plicní hypertenze nebo sekundární plicní hypertenze především u sklerodermie) se stupněm III—IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu 62,5 mg dvakrát denně, byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát denně v AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně v AC-052-352.

Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vazodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoli však epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu v první studii a v šestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti chůze korigované k placebu bylo ve srovnání s výchozí hodnotou v primárním cílovém parametru každé studie 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test). Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně.

U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu znatelné po čtyřech týdnech terapie, nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů dvojitě zaslepené terapie.

V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci WHO a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v osmém týdnu došlo u 66 pacientů ke zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů stabilizovaných v osmém týdnu došlo u šesti pacientů ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení osmý týden, došlo u tří ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení.

Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Terapie bosentanem vedla k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.

Během léčby bosentanem bylo pozorováno snížení projevů plicní arteriální hypertenze. Měření dušnosti během testů chůze vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla výchozí hodnota u 92 % z 213 pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a

8 % jako stupeň IV. Terapie bosentanem vedla ke zlepšení u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %) funkční klasifikace WHO. Celková změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených bosentanem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s placebem (10,7 % vs. 37,1 %; p = 0,0015).

V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364; [EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH třídy II funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435 m) bosentan 62,5 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), nebo placebo (n = 92) po dobu 6 měsíců. Do studie byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni (n = 156) nebo užívali stabilní dávku sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry byla změna plicní vaskulární rezistence (PVR) (v %) a rozdíl ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůze oproti výchozí hodnotě po šesti měsících v porovnání s placebovou skupinou. Přiložená tabulka uvádí analýzy předem specifikované v protokolu.

	PVR (dyn.sec/cm⁵)		Vzdálenost 6-minutové chůze(m)
	Placebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Výchozí hodnota; průměr (směrodatná odchylka)	802 (365)	851(535)	431(92)	443 (83)
Změna oproti výchozí hodnotě; průměr (směrodatná odchylka)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11(74)
Léčebný účinek	-22.6%		19
Meze interval 95% spolehlivosti (95% CL)	o T ro J_		-4, 42
Hladina statistické významnosti - p	< 0,0001		0,0758

PVR = plicní vaskulámí rezistence

Terapie bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení definovaného jako kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání s placebem (poměrné snížení rizika 77 %, pro 95% interval spolehlivosti 20 % až 94 %, p = 0,0114). Hlavní složkou léčebného účinku bylo snížení četnosti zhoršení symptomů. Ve skupině léčené bosentanem došlo k jedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a v placebové skupině došlo ke třem hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí v každé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežití nelze proto jednoznačně vyvodit.

Ode všech 173 pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo těch, kteří přešli z placeba na bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná délka léčby bosentanem byla 3,6 ± 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně 3 roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie léčeni dalšími léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II dle WHO. Odhady přežití dle Kaplana-Meiera byly 90 %, respektive 85 % za 3, respektive 4 roky po zahájení léčby. Ve stejných časech 88 % a 79 % pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH (definováno jako úmrtí ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy). Relativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou známy.

V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s PAH stupně III funkční klasifikace WHO a Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan 62,5 mg dvakrát denně po čtyři týdny, a poté 125 mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů (n = 37, z nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně z prava do leva). Primárním cílem bylo prokázat, že bosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti - 0,7; 2,8 %) v porovnání se skupinou užívající placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxémie. Průměrná plicní vaskulámí rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícím účinkem pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Po 16 týdnech bylo průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti upravené na placebo při šestiminutovém testu chůze 53 m (p = 0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. V otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie BREATHE-5 dostávalo 26 pacientů nadále bosentan během dalších 24 týdnů léčby (průměrně 24,4 ± 2,0 týdne) a, obecně, účinnost přetrvávala.

U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni bosentanem 62,5 mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom 125 mg dvakrát denně po dobu dalších 12 týdnů. Po 16 týdnech léčby bylo oproti výchozímu stavu zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze o 91,4 metrů z průměrných 332,6 metrů při výchozím stavu (p< 0,001). Ohledně účinků bosentanu na účinnost antiretrovirových léků nelze učinit žádné závěry (viz též bod 4.4).

Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Bosentan Mylan na přežití. Kvalita života však byla dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem kontrolovaných studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9 roku ± 0,7 roku; (min: 0,1 roku; max: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 ± 0,6 roku. U většiny pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze (72%) a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do třídy III (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana- Meiera 93 %, respektive 84 % za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší v podskupině pacientů s PAH, jež vznikla sekundárně k systémové skleróze. Odhady mohou být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie provedená u dětí s plicní arteriální hypertenzí

U dětí s plicní hypertenzí byla provedena jedna studie. Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u devatenácti pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí (AC-052-356, [BREATHE-4]: 10 pacientů s primární plicní hypertenzí a 9 pacientů s plicní arteriální hypertenzí souvisej ící s kongenitální srdeční vadou). Tato studie byla původně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání testu. Věkové rozmezí bylo 3 až 15 let. Pacienti byli při zahájení studie zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15 pacientů, 79 %) nebo stupně III (n = 4 pacienti,

21 %).

Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního indexu byla 0,5 l/min/m², průměrné snížení plicního arteriálního tlaku bylo 8 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární rezistence (PVR) bylo 389 dynseccm^-5. Tato hemodynamická zlepšení výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich nebyla významná.

Kombinace s epoprostenolem

Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2) a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí, kteří dostávali souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 z 19 pediatrických pacientů bylo během dvanácti týdenní studie léčeno souběžně bosentanu a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného u každého přípravku a kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos kombinace nebyl prokázán.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené údaje u pacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí je přibližně 2krát větší než u dospělých zdravých jedinců.

U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších perorálních dávkách roste C_max a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

Absorpce

U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50% a není ovlivněna potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3 - 5 hodin.

Distribuce

Bosentan se silně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do erytrocytů.

Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (Vss) přibližně osmnáct litrů. Biotransformace a vylučování

Po jednorázové intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 litru/h. Terminální eliminační poločas (t 1/2 ) je 5,4 hodiny.

Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65 % koncentrací stanovených po podání jednorázové dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 až 5 dní.

Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se vylučuje do žluči. V moči se naleznou méně než 3 % perorálně podané dávky.

Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden z nich je farmakologicky aktivní. Tento metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.

Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In vitro bosentan inhibuje v kulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.

Údaje in vitro prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.

Farmakokinetické vlastnosti u speciálních skupin pacientů

Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu byla v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem. U dětí mladších dvou let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace

U dětských pacientů s plicní arteriální hypertenzí byla farmakokinetika studována po jednorázovém a opakovaném perorálním podání bosentanu, kdy dávky byly stanoveny podle tělesné hmotnosti (viz bod 5.1, AC-052-356 [BREATHE-3]). Expozice bosentanu klesala s časem, způsobem konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC (CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25 mg, 62,5 mg nebo 125 mg dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), respektive 6124 (27) ngh/ml, přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ngh/ml pozorovaná u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí, léčených 125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43 %, 67 %, respektive 75 % systémové expozice u dospělých.

Ve druhé farmakokinetické studii (AC-052-365 [FUTURE 1]) bylo léčeno 36 pediatrických pacientů s PAH ve stáří 2 až 11 let tabletami pro přípravu perorální suspenze 2 až 4 mg/kg dvakrát denně. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce. Koncentrace bosentanu v krevní plazmě v rovnovážném stavu byly při perorálních dávkách 2 a 4 mg/kg podobné. Hodnota AUC_T byla 3577 ng.h/ml pro 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng.h/ml pro 4 mg/kg dvakrát denně. Průměrná expozice bosentanu byla u pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s hodnotami pro dospělé. Na základě nálezů ze studií BREATHE-3 a FUTURE 1 se ukazuje, že expozice bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky převyšuj ící 2 mg/kg dvakrát denně nepovedou u pediatrických pacientů k vyšší expozici.

Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity jsou neznámé. Pohlaví a současné užívání intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu v rovnovážném stavu o 9 % vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o 33 % vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Vliv středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třída B) na farmakokinetiku bosentanu a jeho primární metabolit Ro 48-5033 byl zkoumán ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí spojenou s portální hypertenzí a poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3 pacienty s plicní arteriální hypertenzí z jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla průměrná hodnota (95% CI) AUC bosentanu v rovnovážném stavu 360 (212-613) ng.h/ml, tedy 4,7krát vyšší, a průměrná hodnota AUC (95% CI) aktivního metabolitu Ro 48-5033 106 (58,4-192) ng.h/ml, tedy 12,4krát vyšší než u pacientů s normální jaterní funkcí jater (bosentan: průměr [95% CI] AUC: 76.1 [9,07-638 ] ng.h/ml; Ro 48-5033: průměr [95% CI] AUC: 8,57 [1,28 až 57,2] ng.h/ml). Ačkoliv počet zahrnutých pacientů byl omezen a s vysokou variabilitou, tyto údaje naznačují výrazný nárůst expozice bosentanu a jeho primárního metabolitu Ro 48-5033 u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B).

U pacientů s poruchou funkce jater C podle Child-Pugh klasifikace nebyla farmakokinetika bosentanu studována. Přípravek Bosentan Mylan je kontraindikován u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce jater, tzn. Child-Pugh třída B nebo C (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se plazmatické koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10 %. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně vazby na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil z cirkulace dialýzou (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulámích adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než j sou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u lidí. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé, významné zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u lidí. Testy genotoxicity byly negativní. U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy, vyvolaná bosentanem. Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí (tyroxin, TSH).

Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.

Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších než 1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u lidí. Teratogenní účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné typy malformací pozorované u jiných antagonistů receptoru ET a u myší s vypnutým genem pro ET naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná preventivní opatření (viz body 4.3, 4.4 a 4.6).

Ve studiích fertility u samců a samic potkanů při plazmatických koncentracích 21krát, respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u lidí, nebyl pozorován vliv na počet spermií, motilitu a životnost, ani na pářící schopnost nebo plodnost. Neexistoval ani žádný nežádoucí vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Kukuřičný škrob

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Povidon K90

Natrium-lauryl-sulfát

Glycerol-dibehenát

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Triacetin

Mastek

Žlutá oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172) Ethylcelulosa (E462)

Roztok amoniaku 30% (E527)

Střední nasycené triacylglyceroly Kyselina olejová

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVdC/ PVC/Al blistry obsahující 14, 14x1 (jednodávkové balení), 28x1 (jednodávkové balení), 56, 56x1 (jednodávkové balení), 112, 112x1 (jednodávkové balení) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Limited

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/088/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.2.2014

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

19.9.2015

Stránka 18 z 18