Sp.zn. sukls167630/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bosentan Abdi 62,5 mg potahované tablety Bosentan Abdi 125 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 62,5 mg (odpovídá bosentanum monohydricum 64,541 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125 mg (odpovídá bosentanum monohydricum 129,082 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle oranžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 6 mm. Světle oranžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety o délce 11 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) z cílem zlepšení zátěžové kapacity a symptomů u pacientů s onemocněním stupně III podle funkční klasifikace WHO. Účinnost byla prokázána u těchto indikací:

•    Primární (idiopatická a dědičná) PAH

•    PAH sekundární při sklerodermii bez významného intersticiálního plicního onemocnění

•    PAH sdružená s vrozenými levo-pravými zkraty a Eisenmengerovým syndromem

Určitá zlepšení byla také prokázána u pacientů s PAH stupně II podle funkční klasifikace WHO (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání

Tablety se užívají perorálně ráno a večer, s jídlem nebo nalačno. Potahované tablety se zapíjejí vodou. Dávkování

Plicní arteriální hypertenze

Léčbu by měl zahájit a monitorovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní arteriální hypertenze. Dospělí

U dospělých pacientů by měla být léčba přípravkem Bosentan Abdi zahájena dávkou 62,5 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů, která by poté měla být zvýšena na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně.

Stejná doporučení platí pro znovunasazení přípravku Bosentan Abdi po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pediatrické farmakokinetické údaje ukazují, že plazmatické koncentrace bosentanu u dětí s PAH ve věku od 1 roku do 15 let byly v průměru nižší než u dospělých pacientů, a že se nezvyšovaly zvýšením dávky přípravku Bosentan Abdi nad 2 mg/kg tělesné hmotnosti ani zvýšením frekvence dávkování z dvakrát denně na třikrát denně (viz bod 5.2). Zvýšení dávky ani zvýšení frekvence dávkování pravděpodobně nepovede k dalšímu klinickému přínosu.

Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí s PAH ve věku 1 rok a starších, je doporučená počáteční i udržovací dávka 2 mg/kg ráno a večer.

U novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN) nebyl přínos bosentanu ve standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení (viz body 5.1. a 5.2).

Postup v případě klinického zhoršení PAH

V případě klinického zhoršení (např. poklesu vzdálenosti při šestiminutovém testu chůze o nejméně

10 % oproti měření před léčbou) by i navzdory léčbě přípravkem Bosentan Abdi probíhající nejméně 8 týdnů (cílová dávka nejméně 4 týdny) měly být zváženy alternativní terapie. Nicméně někteří pacienti, kteří nezareagují na léčbu přípravkem Bosentan Abdi ani po 8 týdnech, mohou příznivě reagovat po dalších 4 až 8 týdnech léčby.

V    případě opožděného klinického zhoršení navzdory léčbě přípravkem Bosentan Abdi (tedy po několika měsících léčby) je třeba léčbu přehodnotit. U některých pacientů, kteří nereagují na léčbu přípravkem Bosentan Abdi v dávce 125 mg dvakrát denně, by se mohla jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit po zvýšení dávky na 250 mg dvakrát denně. Je třeba provést pečlivé posouzení poměru rizik a přínosů a přitom vzít v úvahu, že jaterní toxicita závisí na dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Přerušení léčby

S náhlým přerušením léčby přípravkem Bosentan Abdi u pacientů s plicní arteriální hypertenzí jsou jen omezené zkušenosti. Nebyly pozorovány žádné známky akutního „rebound“ efektu. Aby se zabránilo možnému výskytu nežádoucího klinického zhoršení v důsledku potenciálního „rebound“ efektu, je třeba zvážit postupné snižování dávky (snížení dávky na polovinu po dobu 3 až 7 dní). Během období ukončování léčby je doporučeno intenzivnější monitorování. Pokud je přijato rozhodnutí přípravek Bosentan Abdi vysadit, mělo by vysazení probíhat postupně během zavádění alternativní terapie.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je přípravek Bosentan Abdi kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (tedy třídy A podle Child-Pugha) není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U pacientů podstupujících dialýzu není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Starší populace

U pacientů starších 65 let není úprava dávky nutná.

4.3 Kontraindikace

•    Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Středně těžká až těžká porucha funkce jater, tedy třída B nebo C podle Child-Pugha (viz bod 5.2)

•    Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz, tedy aspartát-aminotransferázy (AST) a/nebo alanin-aminotransferázy (ALT) vyšší než trojnásobek horní meze normálního rozsahu (viz bod 4.4)

•    Současné užívání cyklosporinu A (viz bod 4.5)

•    Těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• Ženy v reprodukčním věku nepoužívající spolehlivou antikoncepční metodu (viz body 4.4, 4.5 a 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost přípravku Bosentan Abdi nebyla stanovena u pacientů s těžkou plicní arteriální hypertenzí. Při zhoršení klinického stavu je třeba zvážit přechod na terapii doporučovanou při pokročilých stadiích onemocnění (např. epoprostenol), (viz bod 4.2).

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí stupně I podle funkční klasifikace WHO nebyl stanoven poměr přínosů a rizik.

Přípravek Bosentan Abdi by měl být nasazen pouze v případě systémového systolického krevního tlaku vyššího než 85 mmHg.

U přípravku Bosentan Abdi nebyl prokázán příznivý účinek na hojení stávajících digitálních ulcerací.

Jaterní funkce

Zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, tedy aspartát-aminotransferázy a alanin-aminotransferázy (AST a/nebo ALT), ve spojitosti s bosentanem je závislé na velikosti dávky. Změny hladin jaterních enzymů obvykle nastávají během prvních 26 týdnů léčby, mohou ale v průběhu léčby nastat i později (viz bod 4.8). Toto zvýšení může být částečně důsledkem kompetitivní inhibice eliminace žlučových solí z hepatocytů, ve výskytu poruch jaterní funkce jsou ale pravděpodobně zapojeny ještě další mechanismy, které dosud nebyly jasně určeny. Není vyloučena akumulace bosentanu v hepatocytech, která vede k cytolýze s potenciálním těžkým poškozením jater, případně nějaký imunologický mechanismus. Riziko poruchy funkce jater může být také zvýšeno v případech, kdy jsou současně s bosentanem podávány léčivé přípravky, které jsou inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid nebo cyklosporin A (viz body 4.3 a 4.5), k dispozici jsou ale pouze omezené údaje.

opětovné nasazení přípravku Bosentan Abdi na základě níže popsaných podmínek.

>8 x ULN    Léčba musí být ukončena a o opětovném nasazení přípravku Bosentan Abdi

nelze uvažovat.

V případě souvisejících klinických symptomů poškození jater, tedy nevolnosti, zvracení, horečky, bolesti břicha, žloutenky, neobvyklé letargie či únavy, syndromu podobného chřipce (bolesti kloubů, bolesti svalů, horečky), musí být léčba ukončena a o opětovném nasazení přípravku Bosentan Abdi nelze uvažovat.

Opětovné nasazení léčby

O opětovném nasazení léčby přípravkem Bosentan Abdi by se mělo uvažovat pouze tehdy, jestliže potenciální přínosy léčby tímto přípravkem převáží potenciální rizika a hladiny jaterních aminotransferáz jsou v rozmezí hodnot před léčbou. Je doporučeno řídit se radou hepatologa. Opětovné nasazení léčby musí probíhat podle pokynů uvedených v bodě 4.2. Hladiny aminotransferáz je poté nutno zkontrolovat do 3 dnů od opětovného nasazení, znovu po dalších 2 týdnech a potom podle výše uvedených doporučení.

ULN = horní mez normálního rozsahu

Koncentrace hemoglobinu

Léčba bosentanem je spojena s poklesem koncentrace hemoglobinu, závislým na dávce (viz bod 4.8). Ve studiích kontrolovaných placebem nebylo na dávce bosentanu závislé snížení koncentrace hemoglobinu progresivní a po prvních 4-12 týdnech léčby se stabilizovalo. Koncentrace hemoglobinu je doporučeno zkontrolovat před zahájením léčby, jednou měsíčně během prvních 4 měsíců a poté čtvrtletně. Jestliže nastane klinicky relevantní pokles koncentrace hemoglobinu, je třeba provést další hodnocení a šetření s cílem zjistit příčinu a potřebu specifické léčby. V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly transfuzi červených krvinek (viz bod 4.8).

Ženy v reprodukčním věku

Protože Bosentan Abdi může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce a vzhledem k riziku zhoršení plicní arteriální hypertenze při těhotenství také vzhledem k teratogenním účinkům sledovaným u zvířat:

•    u žen ve fertilním věku nesmí být léčba přípravkem Bosentan Abdi započata, pokud nepoužívají spolehlivou antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní

•    hormonální antikoncepce se během léčby přípravkem Bosentan Abdi nesmí používat jako jediná metoda antikoncepce

• během léčby přípravkem Bosentan Abdi je doporučeno provádět každý měsíc těhotenské testy, které umožní časné zjištění těhotenství.

Další informace viz bod 4.5 a 4.6.

Plicní venookluzivní nemoc

U vazodilatátorů (hlavně prostacyklinů) použitých u pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly popsány případy plicního edému. Pokud se během podávání přípravku Bosentan Abdi u pacientů s plicní arteriální hypertenzí objeví příznaky plicního edému, je třeba zvážit možnost přidružené plicní venookluzivní nemoci. V období po uvedení na trh byly vzácně popsány případy plicního edému u pacientů užívajících přípravek Bosentan Abdi, u nichž bylo podezření na diagnózu plicní venookluzivní nemoci.

Pacienti s _plicní arteriální hypertenzí se současným selháním levé komory

U pacientů s plicní hypertenzí a současnou poruchou funkce levé komory nebyla provedena žádná specifická studie. V jedné placebem kontrolované studii (studii AC-052-301/302 [ENABLE 1 a 2]) bylo ale léčeno 1 611 pacientů (804 bosentanem a 807 placebem) s těžkým chronickým srdečním selháním (CHF) se střední dobou trvání léčby 1,5 roku. V této studii nastala během prvních 4-8 týdnů léčby bosentanem zvýšená incidence hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání, což mohlo být důsledkem retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevovala časným přírůstkem hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšeným výskytem otoku dolních končetin. Na konci této studie neexistoval mezi pacienty léčenými bosentanem a pacienty léčenými placebem žádný rozdíl v celkové míře hospitalizace kvůli srdečnímu selhání ani v mortalitě. Proto je doporučeno, aby u pacientů byly monitorovány příznaky retence tekutin (např. přírůstek hmotnosti), zejména pokud pacient současně trpí těžkou systolickou dysfunkcí. Pokud se takové příznaky objeví, je doporučeno zahájit léčbu diuretiky, případně zvýšit dávku diuretik již podávaných. Léčbu diuretiky je třeba zvážit u pacientů, kteří vykazují známky retence tekutin již před zahájením léčby přípravkem Bosentan Abdi.

Plicní arteriální hypertenze spojená s infekcí HIV

S používáním přípravku Bosentan Abdi u pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve spojitosti s infekcí HIV, léčených antiretrovirovými léčivými přípravky, jsou jen omezené zkušenosti z klinických studií (viz bod 5.1). Studie interakce mezi bosentanem a lopinavirem + ritonavirem u zdravých subjektů ukázala zvýšené koncentrace bosentanu v plazmě s maximální hladinou během prvních 4 dnů léčby (viz bod 4.5). Při zahájení léčby přípravkem Bosentan Abdi u pacientů, kteří potřebují ritonavirem potencované inhibitory proteáz, by měla být pečlivě monitorována pacientova snášenlivost přípravku Bosentan Abdi, přičemž zvláštní pozornost by měla být na počátku iniciační fáze věnována riziku hypotenze a testům jaterních funkcí. Když se bosentan používá v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky, nelze vyloučit zvýšené dlouhodobé riziko jaterní toxicity a nežádoucích hematologických účinků. V důsledku potenciálních interakcí v souvislosti s indukčním účinkem bosentanu na CYP450 (viz bod 4.5), který by mohl ovlivnit účinnost antiretrovirové terapie, by u těchto pacientů měla být rovněž pečlivě monitorována jejich infekce HIV.

Plicní hypertenze sekundární k chronické obstrukční _plicní nemoci (COPD)

Bezpečnost a snášenlivost bosentanu byla zkoumána v explorativní nekontrolované 12týdenní studii s 11 pacienty s plicní hypertenzí sekundární k těžké chronické obstrukční plicní nemoci (stadia III podle klasifikace GOLD). Bylo pozorováno zvýšení minutové ventilace a snížení saturace kyslíkem a nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po vysazení bosentanu odezněla.

Současné užívání s _ jinými léčivými _přípravky

Současné podávání přípravku Bosentan Abdi s cyklosporinem A je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.5).

Současné podávání přípravku Bosentan Abdi s glibenklamidem, flukonazolem a rifampicinem se nedoporučuje. Další informace viz bod 4.5.

Je třeba se vyhnout současnému podávání jak inhibitoru CYP3A4, tak inhibitoru CYP2C9 s přípravkem Bosentan Abdi (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bosentan je induktorem izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP2C9 a CYP3A4. In vitro údaje naznačují také indukci CYP2C19. Při současném podávání přípravku Bosentan Abdi proto dojde ke snížení plazmatických koncentrací látek metabolizovaných těmito izoenzymy. Je třeba vzít v úvahu možnost změny účinnosti léčivých přípravků metabolizovaných těmito izoenzymy. Po zahájení současné léčby přípravkem Bosentan Abdi, změně dávky nebo jejím vysazení může být u těchto přípravků nutná úprava dávkování.

Bosentan je metabolizován izoenzymy CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto izoenzymů může zvýšit koncentraci bosentanu v plazmě (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je třeba používat s opatrností.

Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4: Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, by mohlo vést k velkému zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě. Tato kombinace není doporučena. Ze stejné příčiny není doporučeno současné podávání jak silného inhibitoru CYP3A4 (například ketokonazolu, itrakonazolu nebo ritonaviru), tak inhibitoru CYP2C9 (například vorikonazolu) s přípravkem Bosentan Abdi.

Cyklosporin A : Současné podávání přípravku Bosentan Abdi a cyklosporinu A (inhibitoru kalcineurinu) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při jejich současném podávání byly počáteční průběžné koncentrace bosentanu přibližně 30krát vyšší než koncentrace naměřené po podávání bosentanu samotného. V rovnovážném stavu byly koncentrace bosentanu v plazmě třikrát až čtyřikrát vyšší než u bosentanu samotného. Mechanismus této interakce spočívá s nejvyšší pravděpodobností v cyklosporinem navozené inhibici vstřebávání bosentanu do hepatocytů, zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace cyklosporinu A (substrátu CYP3A4) v krvi se snížily přibližně o 50 %. To je pravděpodobně způsobeno indukcí CYP3A4 navozenou bosentanem.

Takrolimus, sirolimus: Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Abdi nebylo u člověka studováno, nicméně současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Abdi může vést ke zvýšeným koncentracím bosentanu v plazmě analogicky jako u současného podávání s cyklosporinem A. Současné užívání přípravku Bosentan Abdi může snížit koncentrace takrolimu a sirolimu v plazmě. Proto nelze současné užívání přípravku Bosentan Abdi a takrolimu nebo sirolimu doporučit. U pacientů, kteří tuto kombinaci potřebují, by měly být pečlivě monitorovány nežádoucí účinky spojené s přípravkem Bosentan Abdi a koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.

Glibenklamid: Současné podávání 125 mg bosentanu dvakrát denně po dobu 5 dnů snížilo koncentrace glibenklamidu (substrátu CYP3A4) v plazmě o 40 % při potenciálním významném snížení hypoglykemického účinku. Snížily se také koncentrace bosentanu v plazmě o 29 %. U pacientů dostávajících současnou terapii byl také pozorován zvýšený výskyt vzestupu hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových kyselin, což by mohlo vysvětlit zvýšenou hladinu aminotransferáz. V tomto kontextu by se tato kombinace neměla používat (. U dalších derivátů sulfonylmočoviny nejsou dostupné žádné údaje o interakci léčiv.

Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů s jednou dávkou perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 mcg snížilo AUC (plochu pod křivkou koncentrace) u norethisteronu o 14 % a u ethinylestradiolu o 31 %. Snížení expozice však u jednotlivých subjektů činilo až 56 %, respektive 66 %. Proto není samotná hormonální antikoncepce, bez ohledu na cestu podání (tedy perorální, injekční, transdermální nebo implantabilní formou), pokládána za spolehlivou antikoncepční metodu (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin: Současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu 6 dní snížilo plazmatickou koncentraci S-warfarinu (substrátu CYP2C9) o 29 % a také R-warfarinu (substrátu CYP3A4) o 38 %. Klinické zkušenosti se současným podáváním bosentanu s warfarinem u pacientů s plicní arteriální hypertenzí neukázaly klinicky relevantní změny mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo dávky warfarinu (na začátku versus na konci klinických studií).

Četnost změn dávkování warfarinu v průběhu studií v důsledku změn INR nebo v důsledku nežádoucích příhod však byla u pacientů léčených bosentanem i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, podobná. Při nasazení bosentanu není nutná úprava dávkování warfarinu ani podobných perorálních antikoagulačních přípravků, je však doporučeno intenzivnější monitorování INR, zejména během období zahájení užívání bosentanu a zvyšování jeho dávky.

Simvastatin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů snížilo plazmatickou koncentraci simvastatinu (substrátu CYP3A4) o 34 % a jeho P-hydroxykyseliny jako aktivního metabolitu o 46 %. Koncentrace bosentanu v plazmě nebyly současným užíváním simvastatinu ovlivněny. Je třeba vzít v úvahu monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávkování.

Ketokonazol: Současné podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dnů spolu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, zvýšilo koncentrace bosentanu v plazmě přibližně dvojnásobně. Úprava dávkování přípravku Bosentan Abdi není pokládána za nutnou. Třebaže to nebylo prokázáno ve studiích in vivo, podobná zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě se očekávají i u dalších silných inhibitorů CYP3A4 (například itrakonazolu nebo ritonaviru). Při kombinování s inhibitorem CYP3A4 však u pacientů, kteří špatně metabolizují CYP2C9, hrozí riziko většího zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě; to by mohlo vést k potenciálním škodlivým nežádoucím účinkům.

Rifampicin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně 9 zdravým subjektům po dobu 7 dnů spolu s rifampicinem, silným induktorem CYP2C9 a CYP3A4, vedlo ke snížení koncentrací bosentanu v plazmě o 58 % a v jednotlivých případech toto snížení mohlo dosahovat téměř 90 %. V důsledku toho lze při současném podávání s rifampicinem očekávat významně snížený účinek bosentanu. Současné podávání rifampicinu s přípravkem Bosentan Abdi se nedoporučuje. U dalších induktorů CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalky tečkované, údaje chybějí, očekává se ale, že jejich současné podávání povede ke snížené systémové expozici bosentanu. Nelze vyloučit klinicky významné snížení účinnosti.

Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie (AC-052-356 [BREATHE-3]), v níž 10 dětských pacientů dostávalo kombinaci bosentanu a epoprostenolu, ukazují, že po podání jak jediné dávky, tak více dávek byly hodnoty Cmax a AUC u bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí epoprostenolu i bez ní podobné (viz bod 5.1).

Sildenafil: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně (v rovnovážném stavu) spolu se sildenafilem 80 mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) po dobu 6 dnů u zdravých dobrovolníků vedlo k poklesu hodnoty AUC u sildenafilu o 63 % a ke zvýšení hodnoty AUC u bosentanu o 50 %. V případě současného podávání je doporučena opatrnost.

Digoxin: Současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů spolu s digoxinem zvýšilo u digoxinu hodnotu AUC o 12 %, hodnotu Cmax o 9 % a hodnotu Cmin o 23 %. Mechanismem této interakce může být indukce P-glykoproteinu. Tato interakce pravděpodobně není klinický významná.

Lopinavir + ritonavir (a další ritonavirempotencované inhibitory proteáz): Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně a lopinaviru 400 mg + ritonaviru 100 mg dvakrát denně po dobu 9,5 dne u zdravých dobrovolníků vedlo k navýšení počátečních průběžných koncentrací bosentanu v plazmě na přibližně 48násobek koncentrací naměřených po podávání samotného bosentanu. V 9. den byly koncentrace bosentanu v plazmě přibližně 5krát vyšší než koncentrace při podávání samotného bosentanu. Nejpravděpodobnějšími příčinami této interakce je ritonavirem navozená inhibice vstřebávání do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny a inhibice CYP3A4, které obě vedou ke snížení clearance bosentanu. Při současném podávání s lopinavirem + ritonavirem nebo jinými ritonavirem potencovanými inhibitory proteáz by měla být u pacientů monitorována jejich snášenlivost přípravku Bosentan Abdi.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne se plazmatické expozice lopinaviru a ritonaviru snížily na klinicky nevýznamný rozsah (přibližně o 14 %, respektive 17 %). Plné indukce bosentanem však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Je doporučeno pečlivé monitorování terapie HIV. Podobné účinky lze očekávat u dalších ritonavirem potencovaných inhibitorů proteáz (viz bod 4.4).

Další antiretrovirové přípravky: Kvůli nedostatku údajů nelze k dalším dostupným antiretrovirovým přípravkům poskytnout žádná specifická doporučení. Je třeba zdůraznit, že kvůli značné hepatotoxicitě nevirapinu, která by se mohla kumulovat s jaterní toxicitou bosentanu, není tato kombinace doporučena.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). O použití přípravku Bosentan Abdi u těhotných žen neexistují spolehlivé údaje. Možné riziko pro člověka je stále neznámé. Přípravek Bosentan Abdi je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Použití u žen v reprodukčním věku

Před zahájením léčby přípravkem Bosentan Abdi u žen v reprodukčním věku je třeba zkontrolovat, že žena není těhotná, poskytnout vhodné poradenství ohledně spolehlivých metod antikoncepce a zahájit spolehlivou antikoncepci. Pacientky i předepisující lékaři si musejí uvědomit, že v důsledku potenciálních farmakokinetických interakcí může přípravek Bosentan Abdi způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženy v reprodukčním věku proto nesmějí používat hormonální antikoncepci (zahrnující perorální, injekční, transdermální a implantabilní formy) jako jedinou antikoncepční metodu, ale musejí používat ještě další nebo alternativní spolehlivou metodu antikoncepce. Pokud se u jednotlivých pacientek vyskytnou jakékoli pochybnosti o tom, jaké doporučení by jim ohledně antikoncepce mělo být poskytnuto, je doporučena konzultace s gynekologem. Kvůli možnosti selhání hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Bosentan Abdi a také s vědomím rizika vážného zhoršení plicní hypertenze při těhotenství je během léčby přípravkem Bosentan Abdi doporučeno provádět každý měsíc těhotenské testy, které umožní časné zjištění těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je bosentan vylučován do mateřského mléka. Během léčby přípravkem Bosentan Abdi není kojení doporučeno.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly testikulární účinky (viz bod 5.3). Ve studii zjišťující účinky bosentanu na testikulární funkce u mužských pacientů s PAH se po 3 nebo 6 měsících léčby bosentanem u 8 z 24 pacientů prokázaly snížené koncentrace spermatu v porovnání s výchozími hodnotami, a to nejméně o 42 %. Na základě těchto zjištění a předklinických údajů nelze vyloučit, že by bosentan mohl mít u mužů škodlivé účinky na spermatogenezi. U chlapců nelze po léčbě bosentanem vyloučit dlouhodobý vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící přímý účinek přípravku Bosentan Abdi na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně přípravek Bosentan Abdi může způsobit

hypotenzi s příznaky jako závratě nebo synkopa, které by mohly ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve 20 placebem kontrolovaných studiích, provedených u řady terapeutických indikací, bylo celkem 2 486 pacientů léčeno bosentanem při denní dávce v rozmezí od 100 mg do 2 000 mg a 1 838 pacientů dostávalo placebo. Průměrná doba trvání léčby činila 45 týdnů. Nežádoucí účinky byly definovány jako příhody vyskytující se u nejméně 1 % pacientů léčených bosentanem a s frekvencí o nejméně 0,5 % vyšší než u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy (11,5 % ), otok / retence tekutin (13,2 % ), abnormální výsledky testů jaterních funkcí (10,9 % ) a anémie / pokles hladiny hemoglobinu (9,9 % ).

Léčba bosentanem byla spojena se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz závislým na dávce a s poklesem koncentrace hemoglobinu (viz bod 4.4, Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí účinky sledovanéve 20 placebem kontrolovaných studiích bosentanu a po uvedení přípravku na trh jsou klasifikovány podle četnosti výskytu za použití následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v nežádoucích účincích mezi celkovým souborem údajů a schválenými indikacemi.

Třída orgánového systému	Frekvence	Nežádoucí reakce
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie, pokles hladiny hemoglobinu (viz bod 4.4)
	Není známo	Anémie nebo pokles hladiny hemoglobinu vyžadující transfuzi červených krvinek1
	Méně časté	Trombocytopenie1 Neutropenie, leukopenie1
Poruchy imunitního systému	Časté	Reakce z přecitlivělosti (zahrnující dermatitidu, svědění a vyrážku)2
	Vzácné	Anafylaxe a/nebo angioedém1
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy3
	Časté	Synkopa1,4
Srdeční poruchy	Časté	Palpitace1,4
Cévní poruchy	Časté	Zrudnutí Hypotenze1, 4
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Nosní kongesce1
Gastrointestinální poruchy	Časté	Gastroezofageální refluxní choroba Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Abnormální testy jaterních funkcí (viz bod 4.4)
	Méně časté	Zvýšené hladiny aminotransferáz ve spojení s hepatitidou (včetně možných

		exacerbací stávající hepatitidy) a/nebo žloutenka1 (viz bod 4.4)
	Vzácné	Jaterní cirhóza, selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Erytém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Edém, retence tekutin5

1    Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelu z údajů z placebem kontrolovaných studií..

2    Reakce z přecitlivělosti byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a 9,1 % pacientů užívajících placebo.

3    Bolest hlavy byla hlášena u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a 9,8 % pacientů užívajících placebo.

4    Tyto typy reakcí mohou být také spojeny s průvodním onemocněním.

5    Otok a retence tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a 10,9 % pacientů užívajících placebo.

V    období po uvedení na trh byly po dlouhodobé terapii přípravkem Bosentan Abdi u pacientů s vícečetnými přidruženými onemocněními a terapiemi více léčivými přípravky hlášeny vzácné případy nevysvětlené jaterní cirhózy. Vzácně byly také hlášeny případy selhání jater. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního plánu monitorování jaterních funkcí po dobu trvání léčby přípravkem Bosentan Abdi (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů

Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami (BREATHE-3: n = 19, střední hodnota věku 10 let[rozmezí 3-15 let], otevřená bosentan 2 mg/kg dvakrát denně; trvání léčby12 týdnů) byl podobný jako v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí (21 %), bolesti hlavy a abnormální testy jaterích funkcí (oba po16%).

Souhrnná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce 32 mg ve formě dispergovatelných tablet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension) zahrnovala celkem 100 dětí léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n=33), 2mg/kg třikrát denně (n=31) nebo 4 mg/kg dvakrát denně (n=36). Při zařazení bylo šest pacientů ve věku 3 měsíce až 1 rok, 15 dětí bylo ve věku v rozmezí 1 rok a méně než 2 roky a 79 dětí bylo ve věku 2 až 12 let. Střední hodnota doby trvání léčby byla 71,8 týdne (rozmezí 0,4 až 258 týdnů)

Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH s vyjímkou infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých (69,0% vs 41,3 %). Tento rozdíl v četnosti infekcí může být z části způsoben vyšší střední hodnotou doby expozice léčbě v pediatrickém souboru (střední hodnota 71,8 týdne) v porovnání se souborem dospělých (střední hodnota 17,4 týdne). Nejčastějšmi nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (25 %), plicní (arteriální) hypertenze (20 %), nasofaryngytida (17 %), pyrexie (15 %), zvracení (13 %), bronchitida (10 %), bolest břicha (10 %) a průjem (10 %). V četnostech nežádoucích účinků nebyl mezi pacienty staršími a mladšími než 2 roky žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21 dětech mladších 2 let, včetně 6 pacientů ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Nežádoucí účinky typu jaterních abnormalit a anémie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9, respektive u 5 % pacientů.

V    randomizované, palcebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN (FUTURE-4) bylo bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem 13 novorozenců (8 pacientů bylo na placebu) Střední doba trvání léčby byla 4,5 dne u bosentanu (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) a 4,0 dny u placeba (rozmezí 2,5 až 6,5 dne). Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v uvedeném pořadí, anémie nebo pokles hemoglobinu (7 a 2 pacienti), generalizovaný edém (3 a 0 pacientů) a zvracení (2 a 0 pacientů.)

Abnormální výsledky laboratorních testů

Abnormální výsledky jatemích testů

V    klinickém programu se obecně objevovala na dávce závislá zvýšení hladin jaterních aminotransferáz během prvních 26 týdnů léčby, která se obvykle vyvinula postupně a byla většinou asymptomatická. V období po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy jaterní cirhózy a selhání jater.

Mechanismus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení hladin aminotransferáz se mohou při pokračující terapii udržovací dávkou přípravku Bosentan Abdi nebo po snížení dávky samovolně vrátit k výchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).

Ve 20 integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních aminotransferáz na >3násobek horního limitu normálního rozsahu (ULN) u 11,2 % pacientů léčených bosentanem ve srovnání s 2,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U 3,6 % pacientů léčených bosentanem a u 0,4 % pacientů, kteří dostávali placebo, byl pozorován vzestup na >8násobek hodnoty ULN. U 0,2 % (5 pacientů) léčených bosentanem a u 0,3 % (6 pacientů), kteří dostávali placebo, souvisel vzestup aminotransferáz se zvýšenou hladinou bilirubinu (>2x ULN) bez důkazu biliární obstrukce.

V    souhrnné analýze provedené u 100 pacientů s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE 1/2 a FUTURE 3/prodloužení, byla zvýšení jaterních aminotransferáz > 3 x HLN pozorována u 2 % pacientů.

Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce 2mg/kg dvakrát denně po dobu kratší než 10 dní (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) se během léčny nevyskytly žádné případy zvýšení jaterních aminotransferáz > 3 x HLN, nicméně 3 dny po ukončení léčby bosentanem se objevil jeden případ hepatitidy.

Hemoglobin

V    placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu z výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl u 8,0 % pacientů léčených bosentanem a u 3,9 % pacientů, kteří dostávali placebo, (viz bod 4.4).

V    souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE 1/2 a FUTURE 3/prodloužení byl u 10,0 % pacientů hlášen pokles koncentrací hemoglobinu z výchozích hodnot na méně než 10 g/dl. K poklesu pod 8 g/DL nedošlo.

Ve studii FUTURE-4 se během léčby 6 ze 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem vyskytl pokles hemoglobinu z výchozích hodnot v rámci referenčního rozmezí na hodnoty nižší než je spodní limit normálu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Bosentan byl podáván v jednotlivých dávkách zdravým jedincům až do množství 2 400 mg a pacientům s jiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2 000 mg/den po dobu 2 měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy mírné až střední intenzity.

Silné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi, která vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu. V období po uvedení na trh byl hlášen jeden případ předávkování množstvím 10 000 mg přípravku Bosentan Abdi, které užil dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky nevolnosti, zvracení, hypotenze, závratí, pocení a rozmazaného vidění. Zcela se zotavil během 24 hodin při podpoře krevního tlaku. Poznámka: Bosentan se dialýzou neodstraňuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01 Mechanismus účinku

Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ET_A a ET_B). Bosentan snižuje pulmonální i systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez zvýšení srdeční frekvence.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů, může také způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí prozánětlivě. Tyto účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na receptory ET_A a ET_B lokalizované v endotelu a buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně včetně plicní arteriální hypertenze, sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischemie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí o patogenní úloze ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální hypertenzi a srdečním selhání za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru jsou zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou těchto onemocnění.

Bosentan soutěží s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na receptory ET_A i ET_B, přičemž afinita k receptorům ET_A (Ki = 4,1-43 nanomolů) je mírně vyšší než afinita k receptorům ET_B (Ki = 38-730 nanomolů). Bosentan je specifickým antagonistou receptorů ET a na jiné receptory se neváže.

Účinnost

Zvířecí modely

U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecího modelu plicní fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí stupně III-IV podle funkční klasifikace WHO (primární plicní hypertenzí nebo plicní hypertenzí sekundární především ke sklerodermii). Po čtyřech týdnech podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát denně ve studii AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně ve studii AC-052-352.

Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vazodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoli však epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí ve 12. týdnu v první studii a v 16. týdnu ve druhé studii. V obou studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. V primárním cílovém parametru každé studie činilo prodloužení vzdálenosti chůze oproti výchozí hodnotě po korekci na placebo 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test). Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly statisticky významné, nicméně ve skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně, existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity.

U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti znatelné po 4 týdnech terapie, nepochybně evidentní po 8 týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů dvojitě zaslepené terapie.

V    retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci podle WHO a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v 8. týdnu došlo u 66 pacientů ke zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů, kteří byli v 8. týdnu stabilizovaní, došlo u 6 pacientů v 12./16. týdnu ke zlepšení a u 4 pacientů ke zhoršení oproti výchozí hodnotě. Ze 7 pacientů, u kterých došlo 8. týden ke zhoršení, došlo v 12./16. týdnu u 3 pacientů ke zlepšení a u 4 pacientů ke zhoršení oproti výchozí hodnotě.

Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Léčba bosentanem vedla k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku v pravé síni.

Během léčby bosentanem bylo pozorováno zmírnění symptomů plicní arteriální hypertenze. Měření dušnosti během testů chůzí ukázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla u 92 % z 213 pacientů výchozí hodnota klasifikována jako stupeň III a u 8 % jako stupeň IV funkční klasifikace podle WHO. Terapie bosentanem vedla ke zlepšení funkční klasifikace podle WHO u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %). Celková změna funkční klasifikace podle WHO byla během obou studií významně lepší u pacientů léčených bosentanem než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. V 28. týdnu byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s placebem (10,7 % vs. 37,1 %; p = 0,0015).

V    randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364; [EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH stupně II podle funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí hodnotou vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí 435 m) po dobu 4 týdnů bosentan 62,5 mg dvakrát denně a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), případně po dobu 6 měsíců placebo (n = 92). Do studie byli zařazeni pacienti, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni (n = 156) nebo užívali stabilní dávku sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry byly procentuální změna plicní vaskulární rezistence (PVR) oproti výchozí hodnotě a změna vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí oproti výchozí hodnotě po šesti měsících v porovnání se skupinou, která dostávala placebo. Následující tabulka uvádí analýzy předem specifikované v protokolu.

	PVR (dyn. s/cm5)		Vzdálenost při šestiminutové chůzi (m)
	Placebo (n = 88)	Bosentan (n = 80)	Placebo (n = 91)	Bosentan (n = 86)
Výchozí hodnota (BL); průměr (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Změna oproti výchozí hodnotě;	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)

průměr (SD)
Léčebný účinek	-22,6 %	19
Meze intervalu 95% spolehlivosti (95% CL)	-34, -10	-4, 42
Hladina statistické významnosti	<0,0001	0,0758

PVR = plicní vaskulární rezistence

Léčba bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení, definované jako kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání s placebem (poměrné snížení rizika 77 %, 95% interval spolehlivosti 20-94 %, p = 0,0114). Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené bosentanem došlo kvůli zhoršení PAH k jedné hospitalizaci a v placebové skupině ke třem hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo v každé z obou sledovaných skupin zaznamenáno pouze po jednom úmrtí, závěry ve smyslu přežívání nelze proto vyvodit.

Ode všech 173 pacientů, kteří byli léčeni bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY, byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná doba trvání léčby bosentanem byla 3,6 ±1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně 3 roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie léčeni dalšími léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II podle WHO. Odhady přežití podle Kaplana-Meiera činily 90 % po 3 letech, respektive 85 % po 4 letech od zahájení léčby. Ve stejných časech nebylo u 88 % a 79 % pacientů zaznamenáno zhoršení PAH (definované jako úmrtí ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy). Relativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou známy.

V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s plicní arteriální hypertenzí stupně III podle funkční klasifikace WHO a Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním po 4 týdny bosentan 62,5 mg dvakrát denně a poté po dobu dalších 12 týdnů 125 mg dvakrát denně (n = 37, z nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně zprava doleva). Primárním cílem bylo prokázat, že bosentan nezhoršuje hypoxemii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti; 0,7-2,8 %) v porovnání se skupinou užívající placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxemie. Průměrná plicní vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícím účinkem pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Průměrné prodloužení vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí korigované na placebo po 16 týdnech činilo 53 m (p = 0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. Dvacet šest pacientů pokračovalo v užívání bosentanu ve 24-týdenní otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie BREATHE-5 (průměrné trvání léčby 24,4 ±2,0 týdne) a účinnost obecně přetrvávala.

U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace podle WHO se současnou infekcí HIV byla provedena otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni po 4 týdny bosentanem 62,5 mg dvakrát denně a poté po dobu dalších 12 týdnů 125 mg dvakrát denně. Po 16 týdnech léčby bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity oproti výchozímu stavu: průměrné prodloužení vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí činilo 91,4 metru nad průměrných 332,6 metru při výchozím stavu (p < 0,001). Pokud jde o účinky bosentanu na účinnost antiretrovirových léků, nelze učinit žádné závěry (viz také bod 4.4).

Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Bosentan Abdi na přežití. Kvalita života však byla dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou stěžejních, placebem kontrolovaných studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9 roku ±0,7 roku; (min: 0,1 roku; max.: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 ±0,6 roku. Většina pacientů měla diagnostikovánu primární plicní hypertenzi (72 %) a byla zařazena do třídy III podle funkční klasifikace WHO (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana-Meiera po 1 roku od zahájení léčby bosentanem 93 % a po 2 letech od zahájení léčby 84 %. Odhady přežití byly nižší v podskupině pacientů s PAH, která vznikla sekundárně k systémové skleróze. Odhady mohou být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie provedené u dětí s plicní arteriální hypertenzí

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u 19 pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve věku 3 až 15 let. Tato studie byla původně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti měli primární plicní hypertenzi (10 pacientů) nebo plicní arteriální hypertenzi související s kongenitální srdeční vadou (9 pacientů) a byli při zahájení studie zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15 pacientů, 79 %) nebo stupně III (n = 4 pacienti, 21 %). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin podle toho jim byla stanovena výše dávek bosentanu přibližně 2 mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání studie.

Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního indexu byla 0,5 l/min/m², průměrné snížení plicního arteriálního tlaku byla 8 mmHg a průměrnéa snížení plicní vaskulární rezistence (PVR ) byla 389 dynseccm-5. Tato hemodynamická zlepšení výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich nebyla významná.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Studie FUTURE 1 byla otevřenou, nekontrolovanou studií, která byla provedena s bosentanem ve formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36 pacientům od 2 do 11 let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Na začátku studie měli pacienti idiopatickou (31 pacientů [86 %]) nebo familiární (5 pacientů [14 %]) PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 23 pacientů, 64 %) nebo stupně III (n = 13 pacientů, 36 %). Ve studii FUTURE 1 byla střední doba expozice hodnocené léčbě 13,1 týdne (rozmezí: 8,4 až 21,1). 33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 4 mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie FUTURE 2 po střední dobu celkového trvání léčby 2,3 roku (rozmezí: 0,2 až 5,0 roku). Na začátku studie FUTURE 1 užívalo 9 pacientů epoprostenol. U 9 pacientů byla během studie nově zahájena léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 78,9 %. Odhad celkového přežití dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V této otevřené, randomizované studii se 32 mg bosentanu ve formě dispergovatelných tablet bylo 64 dětí se stabilní PAH ve věku od 3 měsíců do 11 let randomizováno do skupiny léčené po dobu 24 týdnů bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33) nebo 2 mg/kg třikrát denně (n = 31). 43 dětí (67,2 %) bylo ve věku > 2 roky až 11 let, 15 dětí (23,4 %) bylo ve věku mezi 1 a 2 roky a 6 dětí (9,4 %) bylo ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2), přičemž cílové parametry účinnosti byly pouze exploratorní. Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH (46 %), dědičnou PAH (3 %), PAH související s korektivním chirurgickým zákrokem na srdci (38 %) a PAH-městnavé srdeční selhání související s levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu (13 %). Na začátku léčby hodnoceným přípravkem byli pacienti zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně I (n = 19 pacientů, 29 %), stupně II (n = 27 pacientů, 42 %) nebo stupně III (n = 18 pacientů, 28 %). Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH (nej častěji samotným inhibitorem PDE-5 [sildenafil] samotný [35,9 %], samotným bosentanem [10,9 %] a u 10,9 % pacientů kombinací bosentanu, iloprostu a sildenafilu) a v průběhu studie pokračovali ve své léčbě PAH.

Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů (45,3 % = 29/64) léčena bosentanem samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24 týdnů hodnocené léčby 40,6 % pacientů (26/64) setrvalo na monoterapii bosentanem aniž by u nich došlo ke zhoršení. Analýza celkové zahrnuté populace (64 pacientů) prokázala, že většina zůstala během doby léčby přinejmenším stabilní (tj. bez zhoršení) na základě nepediatrického specifického funkčního hodnocení dle WHO (97 % dvakrát denně, 100 % třikrát denně) a na základě lékařova celkového klinického dojmu (94 % dvakrát denně, 93 % třikrát denně). Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 24 týdnech byl 96,9 % ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7 % ve skupině s podáváním třikrát denně.

Při podávání dávky 2 mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2 mg/kg dvakrát denně nebyl prokázán žádný klinický přínos.

Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii u předčasně nebo v termínu narozených novorozenců (gestační věk 36 až 42 týdnů) s PPHN. Pacienti se suboptimální odpovědí na inhalovaný oxid dusnatý (iNO) navzdory nejméně 4 hodinám kontinuální léčby byli léčeni bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (N = 13) nebo placebem (N = 8) podávaným nasogastrickou sondou jako přídatná léčba k iNO do kompletního vysazení iNO nebo do selhání léčby (definované jako potřeba extrakorporální membránové oxygenace [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoru) po dobu maximálně 14 dní.

Střední doba expozice hodnocené léčbě byla 4,5 (rozmezí: 0,5 až 10,0) dní ve skupině léčené bosentanem a 4,0 (rozmezí: 2,5 až 6,5) dní ve skupině léčené placebem.

Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:

•    střední doba do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne (95% CLs 1,17, 6,95) u bosentanu a 2,9 dne (95% CLs 1,26, 4,23) u placeba (p = 0,34).

•    střední doba do úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8 dne (95% CLs 3,21, 12,21 dne) u bosentanu a 8,6 dne (95% CLs 3,71, 9,66 dne) u placeba (p = 0,24).

•    u jednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby (potřeba ECMO podle definice dle protokolu), což bylo stanoveno na základě zvyšujících se hodnot oxigenačního indexu během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní následného pozorování uzdravil.

Kombinace s epoprostenolem

Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2) a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelně uspořádaná studie bosentanu oproti placebu u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí, kteří byli souběžně léčeni epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 z 19 dětských pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se u žádného z přípravků nelišil od očekávaného profilu a kombinovaná terapie byla u dětí i dospělých dobře tolerována. Klinický přínos kombinace nebyl prokázán.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené údaje získané od pacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí je přibližně dvakrát větší než u dospělých zdravých jedinců.

U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a distribuční objem klesají se zvyšujícími se intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších perorálních dávkách rostou hodnoty C_max a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

Absorpce

U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50% a není ovlivněna potravou. Maximálních koncentrací v plazmě je dosaženo během 3-5 hodin.

Distribuce

Bosentan se silně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do erytrocytů.

Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (Vss) přibližně 18 litrů.

Biotransformace a eliminace

Po jedné intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 l/h. Terminální eliminační poločas (t_1/2) je 5,4 hodiny.

Při opakovaném podání se koncentrace bosentanu v plazmě postupně snižují na 50 až 65 % koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3-5 dní.

Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4, a následně se vylučuje do žluče. V moči se najdou méně než 3 % perorálně podané dávky.

Bosentan se metabolizuje na tři metabolity, z nichž pouze jeden je farmakologicky aktivní. Tento metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.

Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a případně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In vitro bosentan inhibuje exportní pumpu žlučových solí v kulturách hepatocytů.

Údaje in vitro prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných těmito izoenzymy.

Farmakokinetika týkající se zvláštních skupin pacientů

Na základě zkoumaného rozmezí všech proměnných se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu byla v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.

Děti

Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4 viz bod 5.1). Vzhledem k omezeným údajům u dětí mladších 2 let je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně charakterizována.

Studie AC-052-356 [BREATHE-3]) hodnotila farmakokinetiku po jednorázovém a opakovaném perorálním podání bosentanu fe formě potahovaných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně u 19 dětí ve věku od 3 do 15 let s plicní arteriální hypertenzí (PAH). V této studii expozice bosentanu klesala s časem, způsobem konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC (CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25 mg, 62,5 mg nebo 125 mg dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), respektive 6124 (27) ngh/ml, přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ngh/ml pozorovaná u dospělých pacientů s PAH, léčených 125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43, 67, respektive 75 % systémové expozice u dospělých.

Ve studii AC-052-365 [FUTURE 1] byly dispergovatelné tablety podány 36 dětem s PAH ve stáří 2 až 11 let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu v krevní plazmě v rovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách 2 a 4 mg/kg podobné (AUCt : 3577 ng.h/ml pro 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng.h/ml pro 4 mg/kg dvakrát denně). Průměrná expozice bosentanu byla u těchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s hodnotami pro dospělé.

Ve studii AC-052-373 [FUTURE 3], využívající dispergovatelné tablety, byla expozice bosentanu u pacientů léčených dávkou 2 mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1. V celkové populaci (n = 31) vedla dávka 2 mg/kg dvakrát denně k denní expozici 8535 ng^h/ml; AUCt byla 4268 ng^h/ml (CV: 61%). U pacientů mezi 3 měsíci a 2 lety věku byla denní expozice 7879 ng^h/ml; AUCt byla 3939 ng^h/ml (CV: 72%). U pacientů mezi 3 měsíci a 1 rokem věku (n = 2) byla AUCt 5914 ng^h/ml (CV: 85%) a u pacientů mezi 1 až 2 roky věku (n = 7) byla AUCt 3507 ng^h/ml (CV: 70%). U pacientů starších 2 let (n = 22) byla denní expozice 8820 ng^h/ml; AUCt byla 4410 ng^h/ml (CV: 58%). Dávkování bosentanu 2 mg/kg třikrát denně expozici nezvyšovalo, denní expozice byla 7275 ng^h/ml, (CV: 83%, n = 27).

Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE 1 a FUTURE 3 se ukazuje, že expozice bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky převyšující 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg dvakrát denně nebo 2 mg/kg třikrát denně) nepovedou u pediatrických pacientů k vyšší expozici.

Ve studii AC-052-391 [FUTURE 4] provedené u novorozenců, se koncentrace bosentanu během prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici (AUC0-12 v plné krvi: 164 ng^h/ml, n = 11). V rovnovážném stavu AUCt v plné krvi byla 6165 ng^h/ml (CV: 133%, n = 7), což se podobá expozici pozorované u dospělých pacientů s PAH léčených 125 mg dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma 0,6.

Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity nejsou známy. Pohlaví a současné užívání intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třídy A podle Child-Pugha) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla hodnota AUC bosentanu v rovnovážném stavu o 9 % vyšší a hodnota AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o 33 % vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Vliv středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třída B) na farmakokinetiku bosentanu a jeho primární metabolit Ro 48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3 pacienty s plicní arteriální hypertenzí z jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC bosentanu v rovnovážném stavu 360 (212-613) ng.h/ml, tj. 4,7krát vyšší, a střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC aktivního metabolitu Ro 48-5033 byla 106 (58,4-192) ng.h/ml, tj. 12,4krát vyšší, než u pacientů s normální funkcí jater (bosentan: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC: 76,1 [9,07-638] ng.h/ml; Ro 48-5033: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng.h/ml). I když byl počet zařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují tyto údaje, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) dochází k výraznému zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu Ro 48-5033.

U pacientů s poruchou funkce jater třídy C podle Child-Pugha nebyla farmakokinetika bosentanu hodnocena a přípravek Bosentan Abdi je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s Child-Pugh třídou B nebo C kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se koncentrace bosentanu v plazmě snížily přibližně o 10 %. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát oproti jedincům s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U pacientů podstupujících dialýzu neexistují specifické klinické zkušenosti. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně vazby na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil z cirkulace dialýzou (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních adenomů a karcinomů u samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších, než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u lidí. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu 2 let malé, ale významné zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u lidí. Testy genotoxicity byly u bosentanu negativní. U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy, vyvolaná bosentanem. Neprokázalo se nicméně, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy (tyroxin, TSH) u lidí.

Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.

Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších než 1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u lidí. Teratogenní účinky, zahrnující malformace hlavy, obličeje a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné typy malformací pozorované u jiných antagonistů receptoru ET a u myší s vypnutým genem pro ET naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen v reprodukčním věku musejí být přijata příslušná preventivní opatření (viz body 4.3, 4.4 a 4.6).

S chronickým podáváním antagonistů endotelinového receptoru hlodavcům je spojován rozvoj testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.

Ve studiích fertility u samců a samic potkanůnebyl pozorován vliv na počet, motilitu nebo životaschopnost spermií ani na schopnost páření nebo na plodnost při plazmatických koncentracích 21krát, respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u lidí, nebyl pozorován ani žádný nežádoucí vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.

Lehce zvýšená incidence testikulární tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým byl podáván bosentan perorálně v dávkách 125 mg/kg/den (asi čtyřnásobek maximální doporučené dávky u lidí [maximum recommended human dose - MRHD] a nejnižší testovaná dávka) po dobu dvou let, nicméně nikoli u dávek až 1500 mg/kg/den (asi 50násobek MRHD) po dobu 6 měsíců. Ve studii toxicity na juvenilních potkanech, kde potkani dostávali bosentan od 4. dne po vrhu až do dospělosti, byly po odstavení pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií v nadvarlatech. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky (NOAEL) byla 21násobkem (21 dní po vrhu) a 2,3násobkem (69 dní po vrhu) lidské terapeutické expozice.

Nicméně 21 dní po vrhu nebyly po 7násobku (samci) a 19násobku (samice) lidské terapeutické expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, smyslové a kognitivní funkce, reprodukční schopnosti. V dospělosti (69 dní po vrhu) nebyly žádné účinky bosentanu zjištěny při 1,3násobku (samci) a 2,6násobku (samice) terapeutické expozice u dětí s PAH.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Kukuřičný škrob Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon K-30 Poloxamer 188

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Glycerol-dibehenát

Magnesium-stearát

Potah tablety:

Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)

Etylcelulosa Triacetin (E1518)

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Neprůhledné PVC/PVDC/Al blistry obsahující 14 potahovaných tablet. Krabičky obsahují 14, 56 nebo 112 potahovaných tablet.

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Abdi Farma, Unipessoal Lda.

Quinta da Fonte, Rua dos MalhSes,

Edifício D. Pedro I

2770 - 071 Pa?o de Arcos, Portugalsko abdifarma@abdiibrahim.com.tr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Bosentan Abdi 62,5 mg potahované tablety : 58/493/13-C Bosentan Abdi 125 mg potahované tablety: 58/494/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.12.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.9.2015

Strana 21