Bicalutamide Bluefish 50 Mg Potahované Tablety

Sp.zn. sukls86742/2013

a k sp.zn. sukls178567/2014 a sukls212813/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicalutamide Bluefish 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje bicalutamidum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 62,7 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 6,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci s léčbou analogem LHRH nebo chirurgickou kastrací.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pediatrická populace

Bicalutamide Bluefish 50 mg není indikován u dětí a dospívajících.

Způsob podání

Dospělí muži včetně starších pacientů: Jedna potahovaná tableta (50 mg) denně s jídlem či bez jídla.

Cesta podání: perorální.

Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou.

Léčba bikalutamidem má být započata nejméně 3 dny před započetím léčby LHRH analogem nebo současně s chirurgickou kastrací.

Porucha funkce ledvin

Není nutná žádná úprava dávkování pro pacienty s poruchou funkce ledvin.

Nejsou zkušenosti s použitím bikalutamidu u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30ml/min) (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Není nutná žádná úprava dávkování pro pacienty s mírnou poruchou funkce jater. Může dojít k akumulaci léčiva u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Bicalutamide Bluefish 50 mg je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6).

Bicalutamide Bluefish 50 mg nesmí být podáván pacientům s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Společné užívání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu s Bicalutamidem Bluefish 50 mg je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Počátek léčby má být pod přímým dohledem specialisty.

Bikalutamid je intenzivně metabolizován v játrech. Dostupné údaje nasvědčují tomu, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, což může vést k jeho zvýšené kumulaci. Proto se má u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater bikalutamid 50 mg užívat s opatrností.

Doporučuje se zvážit pravidelné sledování jaterních funkcí, aby byly zachyceny případné jaterní změny. Většina změn se pravděpodobně objeví během prvních 6 měsíců od začátku léčby bikalutamidem.

Závažné změny jaterních funkcí a selhání jater byly při užívání bikalutamidu pozorovány vzácně a byly hlášena úmrtí (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem se má ukončit, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné.

U mužů léčených LHRH agonisty bylo pozorováno snížení glukózové tolerance, které se může projevit jako diabetes nebo ztráta glykemické kontroly u pacientů s preexistencí diabetu. U pacientů užívajících bikalutamid v kombinaci s LHRH agonisty se tudíž doporučuje sledování glykemie.

Androgen-deprivační léčba může prodloužit QT interval.

Před zahájením léčby přípravkem Bicalutamide Bluefish 50 mg by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Jelikož bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), je nutná zvýšená opatrnost, pokud se užívá současně s léčivými přípravky přednostně metabolizovanými izoenzymem CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5).

Protože není dostatečná zkušenost s užíváním bikalutamidu pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min), má se bikalutamid u těchto pacientů používat pouze se zvýšenou opatrností.

U pacientů s onemoceněním srdce se doporučuje pravidelné sledování srdeční činnosti.

Přípravek Bicalutamide Bluefish 50 mg obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují důkazy farmakodynamických či farmakokinetických interakcí mezi bikalutamidem a analogy LHRH.

In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80 % po současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Proto je současné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a při současném podávání bikalutamidu s látkami jako jsou cyklosporin a blokátory kalciového kanálu, je třeba opatrnosti. Snížení dávky těchto léků je potřeba zejména, když se prokáže zvýšený efekt nebo nežádoucí účinky. U cyklosporinu se doporučuje pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení.

Při předepisování bikalutamidu s léčivými přípravky inhibujícími oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol, je třeba opatrnosti. Mohlo by to vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků.

In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulancium warfarin z jeho vazby na bílkoviny. Proto se doporučuje důsledné sledování protrombinového času u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia a začínají užívat bikalutamid. Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Bicalutamide Bluefish 50 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Bikalutamid je kontraindikován u žen, nesmí se tedy podávat ani těhotným ženám a kojícím matkám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není známo, že by bikalutamid snižoval schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení a obsluze strojů je však třeba si uvědomit, že se může příležitostně objevit ospalost. Pacienti trpící těmito účinky mají tyto činnosti vykonávat s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující hlášené nežádoucí účinky jsou rozděleny podle četnosti na: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 to <1/10); méně časté (>1/1,000 to <1/100); vzácné (>1/10,000 to <1/1,000); velmi vzácné (<1/10,000); není známo (četnost nelze odhadnout z dostupných údajů).

Tabulka 1 Frekvence nežádoucích účinků

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Anémie
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi vzácné	T rombocytopenie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita, angioedém a kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Snížená chuť k jídlu, diabetes mellitus
Poruchy metabolismu a výživy	Méně časté	hyperglykemie, ztráta hnotnosti
Psychiatrické poruchy	Časté	Snížené libido, deprese
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Závrať
Poruchy nervového systému	Časté	Somnolence, insomnie
Srdeční poruchy	Časté	Infarkt myokardu (byly

		hlášeny i případy úmrtí)⁴, srdeční selhání⁴
	Velmi vzácné	Angina pectoris a s ní spojené vady včetně prodloužení PR a QT intervalu; arytmie a nespecifické změny na EKG.
	Není známo	Prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy	Velmi časté	Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Intersticiální plicní onemocnění⁵ (byly hlášeny i případy úmrtí)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Bolest břicha, zácpa, nauzea
	Časté	Dyspepsie, flatulence, průjem
	Méně časté	Sucho v ústech
	Vzácné	Zvracení
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatotoxicita, žloutenka, bilirubinémie, hepatomegálie, cholestáza a hypertransaminazémie¹
Poruchy jater a žlučových cest	Vzácné	Jaterní selhání^{2 3 4} (byly hlášeny i případy úmrtí)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, hirsutismus/ obnovení vlasového porostu, suchá kůže, pruritus, vyrážka, pocení
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vzácné	Fotosenzitivní reakce
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté	Hematurie
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Nokturie
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Velmi časté	Gynekomastie a citlivost o 3 prsů
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Erektilní dysfunkce, impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Astenie, edém
	Časté	Bolest na hrudi, celková bolest, pánevní bolest, zimnice
	Méně časté	Bolest hlavy, bolest zad, bolest krku
Vyšetření	Časté	Zvýšená tělesná hmotnost

5. Zařazeno do seznamu nežádoucích účinků na základě výsledků údajů po uvedení přípravku na trh. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášených nežádoucích účinků intersticiální pneumonie u randomizované léčby 150 mg bikalutamidu v EPC studii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti. Není známo specifické antidotum; léčba musí být symptomatická. Není pravděpodobné, že by byla dialýza účinná, protože bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny a není vylučován močí v nezměněné formě. Je indikovaná všeobecná podpůrná léčba včetně častého monitorování vitálních funkcí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, antiandrogeny.

ATC kód klasifikace: L02 B B03

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory bez aktivace genové exprese, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby bikalutamidem může u některých pacientů klinicky způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu. Bicalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)-enantiomerem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bikalutamid se po perorálním podání dobře absorbuje. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava.

S-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s R-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden.

Po dlouhodobém podávání bicalutamidu je maximální koncentrace R-enantiomeru v plazmě přibližně desetinásobná ve srovnání s hladinami zjištěnými po jednorázové dávce 50 mg bicalutamidu.

Při denní dávce 50 mg bicalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace R-enantiomeru přibližně 22 ^g/ml. V důsledku jeho dlouhého poločasu je rovnovážného stavu dosaženo přibližně po 1 měsíci léčby.

Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poruchou funkce ledvin nebo mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že (R)-enantiomer je mnohem pomaleji vylučován z plazmy pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny (racemát až 96%, (R)-enantiomer >99%) a je rozsáhle metabolizován (oxidací a glukuronidací); jeho metabolity jsou vylučovány ledvinami a žlučí v přibližně stejné míře.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bikalutamid je selektivní a účinný antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat i u lidí. Hlavním sekundárním farmakologickým mechanizmem je indukce jateních CYP 450 dependentních oxidáz se smíšenými funkcemi. U lidí nebyla pozorována enzymatická indukce. Změny cílových orgánů u zvířat jsou v jasné souvislosti s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu a zahrnují involuci androgen-dependentních tkání; hyperplazie a neoplazie nebo karcinom thyroidálních, jaterních a Leydigových buněk; poruchy sexuální diferenciace mužských potomků; reverzibilní poruchy fertility u mužů. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu. Předpokládá se, že všechny nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech nejsou relevantní pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem prostaty.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktózy povidon K- 25

sodná sůl karboxymethylškrobu (Type A) magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

potahová soustava opadry OY-S-9622 bílá obsahující: hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry.

14, 28, 30, 90, 98, 100 tablet balených v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/376/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29.4.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 4.8.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

20.5.2015

7/7

Jatemí změny jsou jen vzácně závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě, nebo ustaly po jejím přerušení.

Zařazeno do seznamu nežádoucích účinků na základě výsledků údajů po uvedení přípravku na trh. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášených nežádoucích účinků selhání jater u pacientů užívajících léčbu bikalutamidem 150 mg v EPC studii.

Může se zmírnit současnou kastrací.

Pozorované ve farmako-epidemiologické studii při použití LHRH agonistů a antiandrogenů v léčbě karcinomu prostaty. Riziko výskytu se zvýšilo, pokud byl bikalutamid 50 mg použit v kombinaci s LHRH agonisty, ale k jeho zvýšení nedošlo, pokud byl v léčbě karcinomu prostaty použit bikalutamid 150 mg v monoterapii.