Sp.zn. sukls57094/2016

Souhrn údajů o přípravku

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bendamustine Sandoz 2,5 mg/ml Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje bendamustini hydrochloridum 25 mg.

Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje bendamustini hydrochloridum 100 mg.

1 ml koncentrátu obsahuje bendamustini hydrochloridum 2,5 mg po rekonstituci podle bodu 6.6.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý, mikrokrystalický prášek

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba první linie chronické lymfocytární leukémie (stadia B nebo C dle Bineta) u pacientů, pro které není vhodná kombinovaná chemoterapie obsahující fludarabin.

V monoterapii k léčbě indolentního non-Hodgkinova lymfomu u pacientů, u kterých došlo k progresi během léčby rituximabem nebo režimem zahrnujícím rituximab nebo během 6 měsíců po takové léčbě.

Léčba první linie mnohočetného myelomu (stadia II s progresí nebo stadia III dle Durie-Salmona) v kombinaci s prednisonem u pacientů starších 65 let, pro které není vhodná autologní transplantace kmenových buněk a kteří v době diagnózy trpí klinickou neuropatií, což vylučuje použití terapie obsahující thalidomid nebo bortezomib.

4.2    Dávkování a způsob podání

K intravenózní infuzi v trvání 30-60 minut (viz bod 6.6).

Infuze musí být podána pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s podáváním chemoterapeutických látek.

Nedostatečná funkce kostní dřeně je spojena se zvýšenou hematologickou toxicitou vyvolanou chemoterapií. Léčba by neměla být zahájena, poklesl-li počet leukocytů na < 3000/pl a/nebo počet trombocytů na < 75000/pl (viz bod 4.3).

Monoterapie u chronické lymfocytární leukémie

Bendamustin-hydrochlorid v dávce 100 mg/m tělesného povrchu v den 1 a 2; každé 4 týdny.

Monoterapie u indolentniho non-Hodgkinova lymfomu refrakterniho na rituximab Bendamustin-hydrochlorid v dávce 120 mg/m tělesného povrchu v den 1 a 2; každé 3 týdny.

Mnohočetný myelom

Bendamustin-hydrochlorid v dávce 120-150 mg/m tělesného povrchu v den 1 a 2, prednison v dávce 60 mg/m² tělesného povrchu intravenózně (i.v.) nebo perorálně (p.o.) v den 1 až 4; každé 4 týdny.

Léčba má být ukončena nebo odložena, poklesly-li hodnoty leukocytů a/nebo krevních destiček na < 3000/gl nebo < 75000/gl, v tomto pořadí. V léčbě lze pokračovat poté, co se počet leukocytů zvýšil na > 4000/gl a počet trombocytů na > 100000/gl.

Nejnižší počty leukocytů a krevních destiček se objevují po 14-20 dnech a k regeneraci dochází po 3 -5 týdnech. Během období bez léčby se doporučuje pečlivé sledování krevního obrazu (viz bod 4.4).

V případě nehematologické toxicity musí snížení dávek vycházet z nejhorších stupňů toxicity podle kritérií CTC (Common Toxicity Criteria, obecná kritéria toxicity) zaznamenaných během předchozího cyklu. V případě toxicity stupně 3 dle CTC se doporučuje dávku snížit o 50 %. V případě toxicity stupně 4 dle CTC se doporučuje přerušení léčby.

Je-li nutno pacientovi dávku upravit, individuálně vypočítaná snížená dávka musí být podána v den 1 a 2 daného cyklu léčby.

Délka léčby

Délka léčby závisí na indikaci a odezvy na léčbu (viz též bod 5.1)

Porucha funkce jater

Na základě farmakokinetických údajů není úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (sérový bilirubin < 1,2 mg/dl) nutná. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (sérový bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) se doporučuje snížení dávky o 30 %.

Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (hodnoty sérového bilirubinu > 3,0 mg/dl) nejsou k dispozici (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Na základě farmakokinetických údajů není u pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min úprava dávky nutná. Zkušenosti s podáváním u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené.

Pediatričtí pacienti

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Bendamustine Sandoz dětem a dospívajícím.

Starší pacienti

Neexistují důkazy o tom, že by u starších pacientů byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání

Návod pro rekonstituci, ředění a podání léčivého přípravku viz bod 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1)

Během kojení

Těžká porucha funkce jater (sérový bilirubin > 3,0 mg/dl)

Žloutenka

Těžká suprese kostní dřeně a závažné změny krevního obrazu (pokles hodnoty leukocytů na < 3000/pl a/nebo trombocytů na < 75000/pl)

Velká operace méně než 30 dní před zahájením léčby Infekce, zvláště s leukocytopenií Očkování proti žluté zimnici

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Útlum kostní dřeně

U pacientů léčených bendamustin-hydrochloridem může dojít k myelosupresi. V případě myelosuprese vyvolané léčbou musí být nejméně jednou týdně monitorovány leukocyty, trombocyty, hemoglobin a neutrofily. Zahájení dalšího cyklu léčby se doporučuje až po dosažení následujících parametrů: hodnoty leukocytů a/nebo krevních destiček > 4000/pl resp. > 100000/pl.

Infekce

Byla hlášena infekce, včetně pneumonie a sepse. Ve vzácných případech byla infekce spojena s hospitalizací, septickým šokem a úmrtím. Pacienti s neutropenií a/nebo lymfopenií jsou po léčbě bendamustin-hydrochloridem náchylnější k infekcím.

Pacientům, u kterých po léčbě bendamustin-hydrochloridem došlo k myelosupresi, je třeba doporučit, aby se obrátili na lékaře, pokud mají příznaky nebo známky infekce, včetně horečky nebo respiračních příznaků.

Kožní reakce

Byly hlášeny četné kožní reakce. Tyto příhody zahrnovaly vyrážku, toxické kožní reakce a bulózní exantém. Některé příhody se vyskytly při podání bendamustin-hydrochloridu v kombinaci s jinými protinádorovými látkami; přesný vztah je tudíž nejistý. Pokud se kožní reakce vyskytnou, mohou být progredující a jejich závažnost se může s další léčbou zvýšit. Jestliže kožní reakce progredují, podávání přípravku Bendamustine Sandoz je nutno přerušit nebo ukončit. V případě závažných kožních reakcí, u kterých je podezření na souvislost s bendamustin-hydrochloridem, je třeba léčbu přerušit.

Pacienti se srdečními poruchami

Během léčby bendamustin-hydrochloridem musí být pečlivě sledována koncentrace draslíku v krvi a při K+ < 3,5 mEq/l se musí podávat doplňky s obsahem draslíku; musí být také provedeno EKG vyšetření.

Nauzea, zvracení

K symptomatické léčbě nauzey a zvracení lze podat antiemetikum.

Syndrom nádorového rozpadu

U pacientů v klinických hodnoceních byl hlášen syndrom nádorového rozpadu spojený s léčbou bendamustin-hydrochloridem, Obvykle se projevuje během 48 hodin po první dávce bendamustin-hydrochloridu a není-li léčen, může vést k akutnímu renálnímu selhání a úmrtí. Preventivní opatření zahrnují zajištění dostatečné volemie a pečlivé sledování chemických parametrů krve, především hladin draslíku a kyseliny močové. Během prvního týdne nebo prvních dvou týdnů léčby přípravkem Bendamustine Sandoz lze zvážit použití alopurinolu, ale ne nutně jako standardní léčba. Při konkomitantním podání bendamustinu a alopurinolu však bylo zaznamenáno několik případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Anafylaxe

V klinických hodnoceních se reakce na infuzi bendamustin-hydrochloridu vyskytly často. Příznaky jsou obvykle mírné a zahrnují horečku, zimnici, pruritus a vyrážku. Ve vzácných případech se vyskytly těžké anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Po prvním cyklu léčby je nutno se pacientů zeptat, zda zaznamenali příznaky, které by ukazovaly na reakci na infuzi. U pacientů, u kterých se v minulosti vyskytly reakce na infuzi, je během následujících cyklů nutno zvážit preventivní opatření proti závažným reakcím, včetně antihistaminik, antipyretik a kortikosteroidů.

Pacientům, u kterých se vyskytly alergické reakce 3. nebo vyššího stupně, obvykle nebyl přípravek znovu podán.

Antikoncepce

Bendamustin-hydrochlorid je teratogenní a mutagenní.

Ženy by neměly otěhotnět během léčby. Muži by neměli počít dítě během léčby a až do 6 měsíců po ní. Z důvodů možné ireverzibilní neplodnosti by se měli před zahájením léčby bendamustin-hydrochloridem informovat o konzervaci spermatu.

Extravazace

Extravazální injekce musí být okamžitě přerušena. Po krátké aspiraci je nutno jehlu vyjmout. Poté je třeba postiženou oblast tkáně chladit. Paži je třeba zvednout. Další léčba, jako např. podání kortikosteroidů, nemá jasný přínos.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí in vivo nebyly provedeny.

Je-li Bendamustine Sandoz podáván v kombinaci s myelosupresivními látkami, může být účinek přípravku Bendamustine Sandoz a/nebo souběžně podávaných léčivých přípravků na kostní dřeň zesílen. Jakákoli léčba, která snižuje stav tělesné výkonnosti pacienta nebo oslabuje funkci kostní dřeně, může zvýšit toxicitu přípravku Bendamustine Sandoz.

Kombinace přípravku Bendamustine Sandoz s cyklosporinem nebo takrolimem může vést k nadměrné imunosupresi s rizikem lymfoproliferace.

Cytostatické látky mohou snížit tvorbu protilátek po očkování vakcínami obsahujícími živé viry a zvýšit riziko infekce, což by mohlo mít fatální důsledky. Toto riziko je zvýšené u pacientů, kteří již jsou imunosuprimovaní následkem jejich základního onemocnění.

Na metabolismu bendamustinu se podílí izoenzym 1A2 cytochromu P450 (CYP) (viz bod 5.2). Existuje tudíž možnost interakce s inhibitory CYP1A2, jako např. fluvoxaminem, ciprofloxacinem, aciklovirem a cimetidinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby přípravkem Bendamustine Sandoz i během ní používat účinnou antikoncepci.

Mužům léčeným přípravkem Bendamustine Sandoz se doporučuje, aby nepočali dítě během léčby a až do 6 měsíců po jejím ukončení. Protože léčba přípravkem Bendamustine Sandoz může vést k ireverzibilní neplodnosti, muži by se měli před zahájením léčby poradit o konzervaci spermatu.

Těhotenství

Údaje o podávání bendamustin-hydrochloridu těhotným ženám jsou nedostatečné. V neklinických studiích se bendamustin-hydrochlorid ukázal jako embryoletální / fetoletální, teratogenní a genotoxický (viz bod 5.3). Přípravek Bendamustine Sandoz lze v těhotenství použít jen tehdy, pokud je to nezbytně nutné. Matku je nutno informovat o riziku pro plod. Pokud je léčba přípravkem Bendamustine Sandoz během těhotenství nezbytně nutná nebo pokud dojde k otěhotnění během léčby, pacientka musí být informována o rizicích pro nenarozené dítě a pečlivě sledována. Měla by se zvážit možnost genetického poradenství.

Kojení

Není známo, zda se bendamustin vylučuje do mateřského mléka, a proto je podávání přípravku Bendamustine Sandoz během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení musí být během léčby přípravkem Bendamustine Sandoz přerušeno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nicméně byla během léčby přípravkem Bendamustine Sandoz hlášena ataxie, periferní neuropatie a somnolence (viz bod 4.8). Pacienty je nutno poučit, aby se vyhnuli potenciálně nebezpečným činnostem, jako např. řízení dopravních prostředků a obsluha strojů, jestliže se u nich tyto příznaky vyskytnou.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při používání bendamustin-hydrochloridu jsou hematologické nežádoucí účinky (leukopenie, trombocytopenie), dermatologická toxicita (alergické reakce), systémové příznaky (horečka) a gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení).

Níže uvedená tabulka je založena na údajích získaných s bendamustin-hydrochloridem v klinických hodnoceních.

Třída orgánových systémů podle MedDRA	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Není známo (z dostupnýc h údajů nelze určit)
Infekce a infestace	infekce NOS*			sepse	primární atypická pneumonie
Novotvary benigní, maligní		syndrom nádorového rozpadu
Poruchy krve a lymfatického systému	leukopenie NOS*, trombocytope nie	krvácení, anémie, neutropenie			hemolýza
Poruchy imunitního systému		hypersenziti vita NOS*		anafylaktická reakce, anafylaktoid ní reakce	anafylaktický šok
Poruchy nervového systému		Insomnia		somnolence, afonie	dysgeuzie, parestézie, periferní senzorická neuropatie, anticholinerg ní syndrom, neurologické poruchy, ataxie, encefalitida
Srdeční poruchy		srdeční dysfunkce, jako např. palpitace, angina pectoris, arytmie	perikardiální výpotek		tachykardie, infarkt myokardu, srdeční selhání
Cévní poruchy		hypotenze, hypertenze		akutní oběhové selhání	flebitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		plicní dysfunkce			plicní fibróza

Gastrointestiná lní poruchy	nauzea, zvracení	průjem, zácpa, stomatitida			hemoragická ezofagitida, gastrointestin ální krvácení
Poruchy jater a žlučových cest						selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně		alopecie, kožní poruchy NOS*		erytém, dermatitida, pruritus, makulo- papulární vyrážka, hyperhidróza
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů		amenorea			neplodnost
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	zánět sliznic, únava, pyrexie	bolest, zimnice, dehydratace, anorexie			multiorgánov é selhání
Vyšetření	snížení hladiny hemoglobinu, zvýšení hladiny kreatininu a močoviny	zvýšení AST, zvýšení ALT, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení bilirubinu, hypokalémie

NOS = Not Otherwise Specified; blíže neurčeno

Byl hlášen malý počet případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy u pacientů užívajících bendamustin v kombinaci s alopurinolem nebo v kombinaci s alopurinolem nebo rituximabem.

Může být snížený poměr CD4/CD8. Bylo zaznamenáno snížení počtu lymfocytů. U imunosuprimovaných pacientů může být zvýšeno riziko infekce (např. virem herpes zoster).

Byly hlášeny ojedinělé případy nekrózy po náhodném extravazálním podání a toxické epidermální nekrolýzy, syndromu nádorového rozpadu a anafylaxe.

Byly hlášeny sekundární nádory, včetně myelodysplastického syndromu, myeloproliferativních poruch, akutní myeloidní leukémie a bronchiálního karcinomu. Souvislost s léčbou přípravkem Bendamustine Sandoz nebyla stanovena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv Srobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Maximální tolerovaná dávka (MTD) po podání 30minutové infuze přípravku Bendamustine Sandoz jednou každé 3 týdny byla 280 mg/m². Vyskytly se srdeční příhody CTC stupně 2, které se shodovaly s ischemickými změnami na EKG a které byly považovány za dávku omezující.

V    následné studii hodnotící 30minutovou infuzi přípravku Bendamustine Sandoz v den 1 a 2 každé 3 týdny činila MTD 180 mg/m². Dávku omezující toxicitou byla trombocytopenie stupně 4. Srdeční toxicita při tomto režimu dávku neomezovala.

Protiopatření

Neexistuje žádné specifické antidotum. Účinnými protiopatřeními, která potlačují hematologické nežádoucí účinky, jsou transplantace kostní dřeně a transfúze (trombocytů, erymasy) nebo podání hematologických růstových faktorů.

Bendamustin-hydrochlorid a jeho metabolity jsou v malé míře dialyzovatelné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastika, alkylační látky.

ATC kód: L01AA09.

Bendamustin-hydrochlorid je alkylační protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Antineoplastický a cytocidní účinek bendamustin-hydrochloridu je v podstatě založen na zesíťování jednovláknové a dvouvláknové DNA prostřednictvím alkylace, což vede k narušení templátových funkcí DNA a narušení syntézy a opravy DNA. Protinádorový účinek bendamustin-hydrochloridu byl prokázán u různých lidských nádorových buněčných linií (karcinomu prsu, nemalobuněčného a malobuněčného karcinomu plic, karcinomu vaječníku a různých typů leukémie) v několika studiích in vitro, a u nádorů z buněk myšího, potkaního a lidského původu (melanomu, karcinomu prsu, sarkomu, lymfomu, leukémie a malobuněčného karcinomu plic) v různých experimentálních nádorových modelech in vivo.

V    lidských nádorových buněčných liniích vykázal bendamustin-hydrochlorid profil účinku odlišný od profilu jiných alkylačních látek. Bendamustin-hydrochlorid nevykázal zkříženou rezistenci, nebo jen velmi nízkou zkříženou rezistenci v lidských nádorových buněčných liniích s různými mechanismy rezistence; tato vlastnost je alespoň částečně daná poměrně pevnou vazbou na DNA. Navíc klinické studie ukázaly, že neexistuje úplná zkřížená rezistence bendamustinu s antracykliny, alkylačními látkami nebo rituximabem. Počet hodnocených pacientů je však nízký.

Chronická lymfocytární leukémie

Indikaci pro použití k léčbě chronické lymfocytámí leukémie podporuje jedna otevřená studie srovnávající bendamustin s chlorambucilem. Do této prospektivní, multicentrické, randomizované studie bylo zařazeno 319 dříve neléčených pacientů s chronickou lymfocytární leukémií stupně B nebo C dle Bineta vyžadující léčbu. První linie léčby bendamustin-hydrochloridem v dávce 100 mg/m i.v. v den 1 a 2 (BEN) byla srovnána s léčbou chlorambucilem v dávce 0,8 mg/kg v den 1 a 15 (CLB) po dobu 6 cyklů v obou ramenech. Pacientům byl podán alopurinol za účelem prevence syndromu nádorového rozpadu.

Pacienti léčení režimem BEN vykázali významně delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení režimem CLB (21,5 versus 8,3 měsíců, p < 0,0001, v době poslední kontroly). Rozdíl v celkovém přežití nebyl statisticky významný (medián nedosažen). Medián trvání remise byl 19 měsíců při léčbě BEN a 6 měsíců při léčbě CLB (p <

0,0001). Hodnocení bezpečnosti v obou léčebných ramenech neodhalilo žádný neočekávaný typ nebo četnost nežádoucích účinků. Dávka BEN byla snížena u 34 % pacientů. U 3,9 % pacientů byla léčba režimem BEN zastavena z důvodu alergických reakcí.

Indolentní non-Hodgkinovy lymfomy

Indikace pro indolentní non-Hodgkinovy lymfomy jsou založeny na dvou nekontrolovaných studiích fáze II.

V pivotní prospektivní, multicentrické, otevřené studii bylo bendamustin-hydrochloridem v monoterapii léčeno 100 pacientů s indolentními B-buněčnými non-Hodgkinovými lymfomy refrakterními na rituximab podávaný v monoterapii nebo v kombinované terapii. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí léčebné cykly chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících rituximab činil 2. Pacienti nevykázali odpověď na léčbu nebo zaznamenali progresi během 6 měsíců po léčbě rituximabem. Dávka BEN činila 120 mg/m² i.v. v den 1 a 2 a byla plánována na nejméně 6 cyklů. Délka léčby závisela na odpovědi (plánováno 6 cyklů). Celková četnost odpovědí byla 75 %, což zahrnovalo 17 % úplných odpovědí (complete response, CR, a CRu) a 58 % částečných odpovědí, na základě hodnocení nezávislou hodnotící komisí. Medián doby trvání remise byl 40 týdnů. BEN podávaný dle výše uvedeného dávkování a schématu je obvykle snášen dobře.

Tuto indikaci také podporuje další prospektivní, multicentrická, otevřená studie, které se zúčastnilo 77 pacientů. Populace pacientů zde byla heterogennější a zahrnovala: indolentní nebo transformované B-buněčné non-Hodgkinovy lymfomy refrakterní na rituximab v monoterapii nebo kombinované terapii. Pacienti nevykázali odpověď nebo vykázali progresi během 6 měsíců nebo se u nich vyskytla nežádoucí reakce na předchozí léčbu rituximabem. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí léčebné cykly chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících rituximab činil 2. Celková četnost odpovědí byla 76 % s mediánem doby trvání odpovědi 5 měsíců (29 [95% CI 22,1; 43,1] týdnů).

Mnohočetný myelom

Sto třicet jedna pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem (stadia II s progresí nebo stadia III dle Durie-Salmona) bylo zařazeno do prospektivní, multicentrické, randomizované, otevřené studie. Léčba první linie bendamustin-hydrochloridem v kombinaci s prednisonem (BP) byla porovnána s léčbou melfalanem a prednisonem (MP). Způsobilost k transplantaci ani přítomnost specifických komorbidit nebyly při zařazování do studie vzaty v úvahu. Dávka se skládala z bendamustin-hydrochloridu 150

2 2 mg/m i.v. v den 1 a 2 a prednisonu, nebo melfalanu 15 mg/m i.v. v den 1 a prednisonu.

Doba trvání léčby závisela na odpovědi a byla v průměru 6,8 cyklů ve skupině BP a 8,7

cyklů ve skupině MP.

Pacienti léčení režimem BP vykázali delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení režimem MP (15 [95% CI 12-21] versus 12 [95% CI 10-14] měsíců) (p=0,0566). Medián doby do selhání léčby byl 14 měsíců při léčbě BP a 9 měsíců při léčbě MP. Remise trvala 18 měsíců při léčbě BP a 12 měsíců při léčbě MP. Rozdíl v celkovém přežití nebyl statisticky významný (35 měsíců pro BP rameno versus 33 měsíců pro rameno MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech se shodovala se známým profilem bezpečnosti jednotlivých léčivých přípravků; v ramenu BP se vyskytlo významně více případů snížení dávky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Poločas eliminace t_1/2ppo 30minutové i.v. infuzi dávky 120 mg/m tělesného povrchu u 12 subjektů byl 28,2 minuty.

Centrální distribuční objem po 30minutové i.v. infuzi činil 19,3 l. Za podmínek rovnovážného stavu po i.v. bolusové injekci byl distribuční objem 15,8-20,5 l.

Více než 95 % látky se váže na plazmatické bílkoviny (především na albumin).

Biotransformace

Hlavní cestou clearance bendamustinu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxy-bendamustin. Na tvorbě N-desmethyl-bendamustinu a gama-hydroxy-bendamustinu prostřednictvím jaterního metabolismu se podílí izoenzym 1A2 cytochromu P450 (CYP). Další významnou metabolickou cestu bendamustinu představuje konjugace s glutathionem.

Bendamustin neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4 in vitro.

Eliminace

Průměrná celková clearance po 30minutové i.v. infuzi dávky 120 mg/m² tělesného povrchu u 12 subjektů činila 639,4 ml/minutu. Přibližně 20 % podané dávky bylo vyloučeno močí během 24 hodin. Bendamustin a jeho metabolity lze podle množství vyloučených močí seřadit následovně: monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin > oxidovaný metabolit > N-desmethyl bendamustin. Žlučí jsou vylučovány zejména polární metabolity.

Porucha funkce jater

U pacientů, u kterých byla játra zasažena nádorem v rozsahu 30-70 % a kteří měli lehkou poruchu funkce jater (sérový bilirubin < 1,2 mg/dl), nebylo farmakokinetické chování bendamustinu změněno. Co se týče C_max, t_max, AUC, t_1/2beta, distribučního objemu nebo clearance, nebyl v porovnání s pacienty s normální funkcí jater a ledvin zaznamenán významný rozdíl. AUC a celková tělesná clearance bendamustinu inverzně korelují se sérovým bilirubinem.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min, včetně pacientů závislých na dialýze, nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl v C_max, t_max, AUC, t_1/2beta, distribučním objemu nebo clearance ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater a ledvin.

Starší pacienti

Do farmakokinetických studií byly zahrnuty subjekty až do věku 84 let. Vyšší věk farmakokinetiku bendamustinu neovlivňuje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Následující nežádoucí účinky nebyly v klinických studiích zaznamenány, byly však pozorovány u zvířat při hladinách expozice podobných hladinám expozice v klinickém kontextu, a mohou být tudíž relevantní pro klinické použití:

histologická vyšetření u psů ukázala makroskopicky viditelnou hyperémii sliznice a krvácení v gastrointestinálním traktu. Mikroskopická vyšetření ukázala rozsáhlé změny lymfatické tkáně svědčící o imunosupresi a tubulární změny na ledvinách a varlatech, jakož i atrofické, nekrotické změny epitelu prostaty.

Studie na zvířatech ukázaly, že bendamustin je embryotoxický a teratogenní. Bendamustin vyvolává chromozomální aberace a je mutagenní in vivo, jakož i in vitro. V dlouhodobých studiích u samic myší je bendamustin kancerogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 2 roky.

Prášek musí být rekonstituován ihned po otevření injekční lahvičky.

Rekonstituovaný koncentrát se musí ihned naředit 0,9% w/v roztokem chloridu sodného.

Infuzní roztok

Chemická a fyzikální stabilita v polyetylénových vacích po rekonstituci a naředění byla prokázána po dobu 3,5 hodin při 25 °C relativní vlhkosti 60% nebo po dobu 1 dne při 2-8 °C v polyetylenovém vaku.

Z mikrobiologického hlediska pokud způsob otevření / rekonstituce / ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, je nutné přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného nebo naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička 20ml z jantarově zbarveného skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou a plastovým hliníkovým odtrhávacím víčkem.

Lahvička 50ml z jantarově zbarveného skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou a plastovým hliníkovým odtrhávacím víčkem.

20ml lahvičky obsahují bendamustini hydrochloridum 25 mg a jsou dodávány v baleních po 1, 5, 10 a 20 injekčních lahvičkách s nebo bez ochranného plastového přebalu (onko-SAFE).

50ml lahvičky obsahují bendamustini hydrochloridum 100 mg a jsou dodávány v baleních po 1 a 5 injekčních lahvičkách s nebo bez ochranného plastového přebalu (onko-SAFE).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při zacházení s přípravkem Bendamustine Sandoz je nutno zabránit nadýchání, styku s kůží nebo sliznicemi (používejte rukavice a ochranný oděv!). Kontaminované části těla je nutno pečlivě omýt vodou a mýdlem, oči je nutno vypláchnout fyziologickým roztokem chloridu sodného. Pokud je to možné, doporučuje se pracovat ve speciálních bezpečnostních boxech (s laminárním prouděním) se savou, pro tekutiny nepropustnou podložkou na jedno použití. Těhotné ženy s cytostatiky nesmí zacházet.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok musí být rekonstituován vodou na injekci, naředěn injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), a poté podán intravenózní infuzí. Musí být použita aseptická technika.

1.    Rekonstituce

Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Bendamustine Sandoz s 25 mg bendamustin-hydrochloridu se nejdříve rekonstituuje protřepáním v 10 ml vody na injekci.

Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Bendamustine Sandoz se 100 mg bendamustin-hydrochloridu se nejdříve rekonstituuje protřepáním ve 40 ml vody na injekci. Rekonstituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustin-hydrochloridu na 1 ml a jeví se jako čirý, bezbarvý roztok.

2.    Ředění

Jakmile se roztok stane čirým (obvykle po 5-10 minutách), ihned nařeďte celkovou doporučenou dávku přípravku Bendamustine Sandoz 0,9% (izotonickým) roztokem NaCl do konečného objemu přibližně 500 ml.

Bendamustine Sandoz musí být naředěn 0,9% roztokem NaCl, a nikoli jiným injekčním roztokem.

3.    Podání

Roztok je podáván intravenózní infuzí trvající 30-60 minut.

Injekční lahvičky jsou určeny pouze pro jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/192/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.5.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

16.5.2016

13/13