SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aripiprazol Sandoz 10 mg tablety dispergovatelné v ústech Aripiprazol Sandoz 15 mg tablety dispergovatelné v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Aripiprazol Sandoz 10 mg: jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje aripiprazolum 10 mg. Aripiprazol Sandoz 15 mg: jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje aripiprazolum 15 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 10mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 90,30 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a 1,00 mg aspartamu (E951).

Jedna 15mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 135,46 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a 1,50 mg aspartamu (E951).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech

Aripiprazol Sandoz 10 mg: kulaté, ploché, růžové tablety s vyraženým ‘10’ na jedné straně a hladké na straně druhé o průměru 8,0 mm ± 0,1 mm.

Aripiprazol Sandoz 15 mg: kulaté, ploché, žluté tablety s vyraženým ‘15’ na jedné straně a hladké na straně druhé o průměru 9,0 mm ± 0,1 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Aripiprazol Sandoz je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších.

Přípravek Aripiprazol Sandoz je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I a k prevenci nové manické epizody u dospělých, u kterých se již převážně manické epizody vyskytly a jejichž manické epizody na léčbu aripiprazolem reagovaly (viz bod 5.1).

Přípravek Aripiprazol Sandoz je indikován k až 12 týdnů trvající léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Schizofrenie: doporučená zahajovací dávka přípravku Aripiprazol Sandoz je 10 nebo 15 mg/den, s udržovací dávkou 15 mg/den, podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo.

Přípravek Aripiprazol Sandoz je účinný v rozmezí dávek 10 až 30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek vyšších než denní dávka 15 mg nebyla prokázána, ačkoli pro jednotlivé pacienty mohou být vyšší dávky prospěšné. Maximální denní dávka nesmí překročit 30 mg.

Manické epizody u bipolárníporuchy I: doporučená zahajovací dávka přípravku Aripiprazol Sandoz je 15 mg, podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo, buď v monoterapii, nebo v kombinované léčbě (viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být přínosnější vyšší dávky. Maximální denní dávka nesmí překročit 30 mg.

Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I: při prevenci recidivy manických epizod u pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo kombinované terapii, léčba pokračuje ve stejné dávce. Na základě klinického stavu je nutno zvážit úpravu denní dávky včetně jejího snížení.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka přípravku Aripiprazol Sandoz je 10 mg/den, podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčbu je nutno zahájit 2 mg po dobu 2 dnů (za použití aripiprazolu ve formě perorálního roztoku o koncentraci 1 mg/ml), titrovat na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg. Pokud je to vhodné, další zvyšování dávek je nutno provádět v 5mg přírůstcích, aniž by se překročila maximální denní dávka 30 mg (viz bod 5.1).

Přípravek Aripiprazol Sandoz je účinný v rozmezí dávek 10 až 30 mg/den. Zvýšený účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti mohou mít z vyšší dávky prospěch.

Užívání přípravku Aripiprazol Sandoz se nedoporučuje u pacientů se schizofrenií mladších 15 let, protože údaje o bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující (viz body 4.8 a 5.1).

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších: doporučená dávka přípravku Aripiprazol Sandoz je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčbu je nutno zahájit 2 mg po dobu 2 dnů (za použití aripiprazolu ve formě perorálního roztoku o koncentraci 1 mg/ml), titrovat se na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg.

Délka léčby musí být co nejkratší, jak je nutno ke kontrole příznaků a nesmí překročit 12 týdnů.

Zvýšený účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal, přičemž denní dávka 30 mg je spojena s podstatně vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně příhod souvisejících s extrapyramidovými příznaky, somnolence, únavy a zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší než 10 mg/den lze tedy užívat jen ve výjimečných případech a za přísného klinického sledování (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

U mladších pacientů je riziko nežádoucích příhod spojených s aripiprazolem zvýšeno. Proto se užívání přípravku Aripiprazol Sandoz u pacientů mladších 13 let nedoporučuje (viz body 4.8 a 5.1).

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost přípravku Aripiprazol Sandoz u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost přípravku Aripiprazol Sandoz u dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná. Doporučení pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupná data nejsou dostatečná. Dávkování je u těchto pacientů nutno provádět opatrně. Maximální denní dávka 30 mg se však u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí musí používat opatrně (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávkování nutná.

Starší pacienti

Účinnost aripiprazolu v léčbě schizofrenie a bipolární poruchy I u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. V důsledku větší citlivosti této populace, je u této populace nutno zvážit nižší zahajovací dávku, pokud to klinické faktory vyžadují (viz bod 4.4).

Pohlaví

V    porovnání s mužskými pacienty není u žen úprava dávkování nutná (viz bod 5.2).

Kuřáci

U kuřáků není s ohledem na metabolickou cestu aripiprazolu úprava dávkování nutná (viz bod 4.5).

Úprava dávky z důvodu interakcí

V    případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 se dávka aripiprazolu musí snížit. Pokud se z kombinované terapie inhibitory CYP3A4 nebo CYP2D6 vysadí, dávku aripiprazolu je nutno zvýšit (viz bod 4.5).

V    případě současného podávání aripiprazolu a silných induktorů CYP3A4 je nutno dávku aripiprazolu zvýšit. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vyřazen, dávku aripiprazolu je nutno snížit na doporučenou dávku (viz bod 4.5).

Způsob podání

Přípravek Aripiprazol Sandoz je určen k perorálnímu podání.

Tabletu dispergovatelnou v ústech je nutno vložit do úst na jazyk, kde se rychle rozpustí ve slinách. Lze ji zapíjet tekutinou nebo užívat bez zapíjení. Vyjmutí neporušené tablety dispergovatelné v ústech z úst je obtížné. Jelikož je tableta dispergovatelná v ústech křehká, musí se užít ihned po otevření blistru. Alternativně lze tabletu dispergovat ve vodě a výslednou suspenzi vypít.

Tablety dispergovatelné v ústech lze u pacientů, kteří mají potíže s polykáním tablet s aripiprazolem, užívat jako alternativu k tabletám s aripiprazolem (viz také bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech až týdnech. Pacienty je nutno po celou tuto dobu pečlivě sledovat.

Sebevražedné sklony

Výskyt sebevražedného chování je psychotickým onemocněním a poruchám nálady vlastní a v některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby, včetně léčby aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba musí být provázena pečlivým sledováním vysoce rizikových pacientů. Výsledky epidemiologických studií naznačily, že u dospělých pacientů se schizofrenií nebo s bipolární poruchou léčených aripiprazolem nebylo ve srovnání s jinými antipsychotiky riziko sebevražedného chování zvýšeno. K vyhodnocení rizika u mladších pacientů (do 18 let věku) není dostatek pediatrických dat, nicméně existují důkazy, že riziko sebevražedného chování přetrvává i po prvních 4 týdnech léčby atypickými antipsychotiky, včetně aripiprazolu.

Kardiovaskulární onemocnění

U pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt myokardu nebo ischemická choroba srdeční, srdeční selhání nebo abnormality srdečního převodu v anamnéze), cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které by mohly pacienty predisponovat k hypotenzi (dehydratace, hypovolémie a léčby antihypertenzivy) nebo s hypertenzí, včetně akcelerované nebo maligní, se aripiprazol musí užívat s opatrností.

U antipsychotických léčivých přípravků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu. Protože u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory žilního tromboembolismu, je nutno před a během léčby aripiprazolem identifikovat všechny možné rizikové faktory žilního tromboembolismu a přijmout preventivní opatření.

Prodloužení QT intervalu

V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná s placebem. Podobně jako u jiných antipsychotik, je nutno u pacientů s prodloužením QT v rodinné anamnéze aripiprazol používat opatrně (viz bod 4.8).

Tardivní dyskineze

V    jednoročních nebo kratších klinických studiích byly v průběhu léčby aripiprazolem s četností „méně časté“ hlášeny případy akutní dyskineze vzniklé během léčby. Pokud se u pacienta léčeného aripiprazolem objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8). Tyto příznaky se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby.

Další extrapyramidové příznaky

V    pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus. Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví známky a příznaky jiných extrapyramidových příznaků, je nutno zvážit snížení dávky a přísné klinické sledování.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotickými léky. V klinických studiích byly v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky manifestuje hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy instability autonomního nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, profuzní pocení a srdeční dysrytmie). Mezi další příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. Byly ovšem hlášeny případy, kdy zvýšení kreatinfosfokinázy a rhabdomyolýza nebyly nutně v souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta známky a příznaky příznačné pro NMS nebo nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, všechny antipsychotické léčivé látky, včetně aripiprazolu, se musí vysadit.

Záchvaty křečí

V klinických studiích byly v průběhu léčby aripiprazolem s četností „méně časté“ hlášeny případy záchvatů křečí. Proto se u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy provázené záchvaty křečí, musí aripiprazol používat opatrně (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychotickými příznaky spojenými s demencí

Zvýšená mortalita

Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n=938; střední hodnota věku: 82,4 let; rozpětí: 56 až 99 let) u starších pacientů s psychotickými příznaky spojenými s Alzheimerovou nemocí měli ve srovnání s placebem pacienti léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí. Výskyt úmrtí ve skupině pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání s 1,7 % v placebové skupině. Ačkoliv příčiny úmrtí byly různé, většina úmrtí se zdála být buď kardiovaskulární (např. srdeční selhání, náhlá smrt) nebo infekční (např. pneumonie) povahy (viz bod 4.8).

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky

Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně případů úmrtí (střední hodnota věku: 84 let, rozpětí: 78 až 88 let). Celkově byly v těchto studiích u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány nežádoucí účinky u 1,3 % pacientů ve srovnání s 0,6 % pacientů v placebové skupině. Tento rozdíl nebyl statisticky významný. V jedné z těchto studií, což byla studie s fixní dávkou, byl však vztah mezi dávkou a výskytem cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem signifikantní (viz bod 4.8).

Aripiprazol není určen k léčbě psychotických příznaků spojených s demencí.

Hyperglykémie a diabetes mellitus

U pacientů léčených atypickými antipsychotickými léčivými přípravky, včetně aripiprazolu byla hlášena hyperglykémie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou nebo hyperosmolárním kómatem nebo úmrtím. Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a výskyt diabetu v rodinné anamnéze. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly ve srovnání s placebem zaznamenány žádné signifikantní rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků spojených s hyperglykémií (včetně diabetu) anebo abnormální glykemické laboratorních hodnoty. Přesné odhady rizika umožňující přímé srovnání nežádoucích účinků spojených s hyperglykémií u pacientů léčených aripiprazolem a jinými atypickými antipsychotickými léčivými přípravky nejsou dostupné. Pacienti léčení jakýmkoli antipsychotickým léčivým přípravkem včetně aripiprazolu musí být sledováni s ohledem na známky a příznaky hyperglykémie (polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost), přičemž pacienti s onemocněním diabetes mellitus nebo s rizikovými faktory onemocnění diabetes mellitus musí být pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení glukozové tolerance (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita

Jako je tomu u jiných léčivých přípravků, při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými příznaky (viz bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti

Zvýšení tělesné hmotnosti se u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií pozoruje často, a to kvůli komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti, a nevhodnému životnímu stylu, přičemž může vést k těžkým komplikacím. Zvýšení tělesné hmotnosti u pacientů užívajících aripiprazol bylo hlášeno během poregistračního sledování. Pokud se pozoruje, pak obvykle u pacientů s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes v anamnéze, onemocnění štítné žlázy nebo adenom hypofýzy. V klinických studiích nebylo prokázáno, že by aripiprazol způsoboval klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz bod 5.1). V klinických studiích u dospívajících pacientů s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby aripiprazolem zvýšení tělesné hmotnosti prokázalo. Nárůst tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících pacientů s bipolární mánií sledovat. Pokud je nárůst tělesné hmotnosti klinicky významný, je třeba zvážit snížení dávky (viz bod 4.8).

Dysfagie

Ezofageální dysmotilita a aspirace byly pozorovány ve spojení s užíváním antipsychotických léčivých přípravků včetně aripiprazolu. Aripiprazol a jiná antipsychotika mají být užívány s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Patologické hráčství

U pacientů, kterým byl předepisován aripiprazol, byly poregistračně hlášeny případy patologického hráčství, a to bez ohledu na to, zda měli hráčství v anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvím v anamnéze mohou být ohroženi více a musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Pacienti s komorbiditou ADHD (Attention Deficit Hvperactivitv Disorder)

Přestože je současný výskyt bipolámí poruchy I a ADHD častý, jsou o současném podávání aripiprazolu a stimulancií k dispozici jen velmi omezené údaje o bezpečnosti; a proto je při současném podávání těchto léčivých přípravků potřebná mimořádná opatrnost.

Laktosa: Přípravek Aripiprazol Sandoz tablety dispergovatelné v ústech obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Fenvlketonurici: přípravek Aripiprazol Sandoz tablety dispergovatelné v ústech obsahuje aspartam (E951), zdroj fenylalaninu, který může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V    důsledku antagonismu vůči ai-adrenergním receptorům může aripiprazol zesilovat účinky některých antihypertenziv.

Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je při užívání aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS, které mají podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace, nutná opatrnost (viz bod 4.8).

Pokud se aripiprazol podává současně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutné postupovat opatrně.

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivňovat aripiprazol

Blokátor tvorby žaludeční kyseliny, H2 antagonista famotidin, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu, nicméně tento účinek se nepovažuje za klinicky relevantní.

Aripiprazol se metabolizuje vícerými cestami zahrnujícími enzymy CYP2D6 a CYP3A4, nikoli však enzymy CYP1A. Kuřáci tudíž úpravu dávkování nepotřebují.

Chinidin a jiné inhibitory CYP2D6

V    klinické studii u zdravých osob zvyšoval silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC aripiprazolu o 107 %, zatímco hodnota C_max zůstala nezměněna. Hodnoty AUC a C_max aktivního metabolitu, dehydroaripiprazolu, byly sníženy o 32 % a 47 %. Dávka arapiprazolu musí být při současném podávání s chinidinem snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, mají podobný účinek, a tudíž by se mělo přistoupit k podobnému snížení dávky.

Ketokonazol a jiné typy CYP3A4 inhibitorů

V    klinické studii u zdravých osob zvyšoval silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a C_max aripiprazolu o 63 %, respektive 37 %. Hodnoty AUC a C_max dehydroaripiprazolu se zvýšily o 77 %, respektive 43 %. U pomalých metabolizátorů na enzymu CYP2D6 může ve srovnání s rychlými metabolizátory na enzymu CYP2D6 současné používání silných inhibitorů CYP3A4 vyústit ve vyšší plasmatické koncentrace aripiprazolu. Pokud se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo jiných silných CYP3A4 inhibitorů s arapiprazolem, musí možný přínos pro pacienta převážit nad možnými riziky. V případě současného podávání ketokonazolu a arapiprazolu musí být dávka arapiprazolu snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a inhibitory HlV-proteázy, budou mít podobný účinek, a tudíž by se mělo přistoupit k podobnému snížení dávky.

Po vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 je nutno dávku arapiprazolu zvýšit na úroveň, která předcházela zahájení souběžné terapie.

Pokud se s aripiprazolem podávají slabé inhibitory CYP3A4 (např. diltiazem nebo escitalopram) nebo CYP2D6, může dojít k mírnému zvýšení koncentrací aripiprazolu.

Karbamazepin a jiné induktory CYP3A4

Při souběžném podávání karbamazepinu, což je silný induktor CYP3A4, byly geometrické střední hodnoty C_max a AUC aripiprazolu o 68 %, respektive 73 % nižší ve srovnání s podáváním aripiprazolu (30 mg) samotného. Obdobně byly geometrické střední hodnoty C_max a AUC dehydroaripiprazol po souběžném podání karbamazepinu o 69 %, respektive 71 % nižší než hodnoty, které byly zjištěny po léčbě aripiprazolem samotným.

Pokud se aripiprazol podává souběžně s karbamazepinem, musí jeho dávka být dvojnásobná. U ostatních silných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná) lze očekávat, že budou mít podobné účinky, a proto by měly být provázeny podobným zvýšením dávek. Po vysazení silných induktorů CYP3A4 je nutno dávku arapiprazolu snížit na doporučené dávky.

Valproát a lithium

Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným signifikantním změnám koncentrací aripiprazolu nedošlo.

Serotoninový syndrom

U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu, přičemž případné známky a příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při současném podávání léčivých přípravků se serotonergními účinky, jako jsou SSRI/SNRI nebo léčivých přípravků, o nichž je známo, že zvyšují koncentrace aripiprazolu (viz bod 4.8).

Potenciál arapiprazolu ovlivnit jiné léčivé přípravky

V klinických studiích neměl aripiprazol v denní dávce 10 až 30 mg/den signifikantní vliv na metabolizaci substrátů CYP2D6 (poměr dextrometorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol), ani CYP3A4 (dextrometorfan). Navíc aripiprazol ani dehydroaripiprazol in vitro neprokázaly schopnost ovlivnit metabolizmus zprostředkovávaný CYP1A2. Je tudíž nepravděpodobné, že by aripiprazol způsoboval klinicky významné lékové interakce zprostředkované těmito enzymy.

Při souběžném podávání aripiprazolu buď s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia ani lamotriginu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající dobře kontrolované studie s aripiprazolem u těhotných žen neexistují. Byly hlášeny vrozené vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nemohla být stanovena. Studie na zvířatech možnost vývojové toxicity vyloučit nemohly (viz bod 5.3). Pacientkám je nutno doporučit, aby v průběhu léčby aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo otěhotnět v průběhu léčby aripiprazolem zamýšlejí. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u člověka a obavám vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech se nemá tento lék během těhotenství užívat, aniž by očekávaný přínos jasně neospravedlnil potenciální riziko pro plod.

U novorozenců, kteří byli vystaveni antipsychotikům (včetně aripiprazolu) během třetího trimestru těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení. Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni.

Kojení

Aripiprazol se vylučuje do lidského mléka. Pacientkám je nutno doporučit, aby v průběhu terapie aripiprazolem nekojily.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jako je tomu u jiných antipsychotik, pacienti musejí být při obsluze nebezpečných strojů, včetně řízení motorových vozidel, opatrní, dokud si nejsou dostatečně jisti, že je aripiprazol nepříznivě neovlivňuje. U některých pediatrických pacientů s bipolární poruchou I je zvýšená incidence somnolence a únavy (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky akatizie a nauzea, každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky se objevily častěji (> 1/100) než u placeba nebo byly identifikovány jako z lékařského hlediska pravděpodobně relevantní nežádoucí účinky (*).

Dále uvedené četnosti jsou definovány s použitím následující konvence: časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Extrapyramidové symptomy (EPS)

Schizofrenie: v dlouhodobé, 52 týdnů trvající kontrolované studii byla ve srovnání s pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %) u pacientů léčených aripiprazolem nižší celková incidence (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze. V dlouhodobé, 26týdenní studii kontrolované placebem byla incidence ESP 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících placebo.

V jiné dlouhodobé, 26týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 14,8 % u pacientů léčených aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.

Manické epizody u bipolární poruchy I - ve 12týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 23,5 % u pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní studii

byla incidence EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených lithiem.

V    dlouhodobé, 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byla incidence EPS 18,2 % u pacientů léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.

Akatizie

V    placebem kontrolovaných studiích byla incidence akatizie u pacientů s bipolární poruchou léčených aripiprazolem 12,1 % a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií byla incidence akatizie 6,2 % u pacientů léčených aripiprazolem a 3,0 % u pacientů užívajících placebo.

Dystonie

U citlivých jedinců se během několika prvních dnů léčby může projevit skupinový efekt této třídy léčiv -symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových skupin. Mezi symptomy dystonie patří: spasmy krčních svalů, někdy progredující až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání a/nebo protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotik první generace. Zvýšené riziko akutní dystonie se pozoruje u mužů a mladších věkových skupin.

Prolaktin

V    klinických studiích pro schválené indikace a v postmarketigových studiích bylo u aripiprazolu pozorováno jak zvýšení, tak snížení hladiny prolaktinu v séru ve srovnání s počátečním stavem (bod 5.1).

Laboratorní parametry

Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně klinicky signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo žádné z lékařského hlediska významné odlišnosti. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení CPK (kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0 % pacientů, kteří dostávali placebo.

Další zjištění

Nežádoucími účinky souvisejícími s antipsychotickou terapií, které bylo rovněž zaznamenány v průběhu léčby aripiprazolem, jsou neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskineze, záchvaty křečí, cerebrovaskulární nežádoucí účinky a zvýšená mortalita u starších pacientů s demencí, hyperglykémie a diabetes mellitus (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších

V    krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívajících (13 až 17 let) se schizofrenií byly četnost výskytu a typy nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol, než u dospělých užívajících aripiprazol (a častěji než u placeba): somnolence/sedace a extrapyramidová porucha byly hlášeny velmi často (> 1/10), sucho v ústech, zvýšená chuť k jídlu a ortostatická hypotenze byly hlášeny často (> 1/100, < 1/10). Ve 26týdenním otevřeném prodloužení studie byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé placebem kontrolované studii.

V    souhrnné populaci zahrnující dospívající (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byla incidence nízkých hladin sérového prolaktinu (< 3 ng/ml) u děvčat 29,5 % a u chlapců (< 2 ng/ml)

48,3 %. V populaci dospívajících pacientů (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 do 30 mg po dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu (< 3 ng/ml) u děvčat 25,6 % a u chlapců (< 2 ng/ml) 45,0 %.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších

Četnost a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako u dospělých kromě následujících účinků: velmi častá (> 1/10) somnolence (23,0 %), extrapyramidová porucha (18,4 %), akatizie (16,0 %) a únava (11,8 %) a častá (> 1/100, < 1/10) bolest v horní části břicha, zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, svalové záškuby a dyskineze.

Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence byly 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) a akatizie (incidence byly 10 mg: 12,1 %, 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %).

Střední hodnoty změn tělesné hmotnosti činily u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech 2,4 kg, respektive 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg, respektive 2,3 kg u placeba.

V    pediatrické populaci byly somnolence a únava pozorovány častěji u pacientů s bipolární poruchou než u pacientů se schizofrenií.

V    pediatrické populaci s bipolární poruchou (10 až 17 let) při expozici až 30 týdnů byla incidence nízkých hladin prolaktinu 28,0 % u žen (< 3 ng/ml) a 53,3 % u mužů (< 2 ng/ml).

Poregistrační zkušenosti

Během poregistračního sledování byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků není známa (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:	leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému:	alergická reakce (např. anafylaktická reakce, angioedém včetně otoku jazyka, otoku obličeje, svědění nebo kopřivky)
Endokrinní poruchy:	hyperglykémie, diabetes mellitus, diabetická ketoacidóza, diabetické hyperosmolární kóma
Poruchy metabolismu a výživy:	nárůst tělesné hmotnosti, pokles tělesné hmotnosti, hyponatrémie
Psychiatrické poruchy:	agitovanost, nervozita, patologické hráčství; agrese; pokus o sebevraždu, sebevražedné myšlenky a dokonaná sebevražda (viz bod 4.4)
Poruchy nervového systému:	poruchy řeči, neuroleptický maligní syndrom (NMS), záchvaty křečí typu grand mal, serotoninový syndrom
Srdeční poruchy:	prodloužení intervalu QT, komorové arytmie, náhlé nevysvětlené úmrtí, srdeční zástava torsades de pointes, bradykardie
Cévní poruchy:	synkopa, hypertenze, žilní tromboembolismus (včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:	spasmus orofaryngu, laryngospasmus, aspirační pneumonie
Gastrointestinální poruchy:	pankreatitida, dysfagie, břišní diskomfort, žaludeční diskomfort, průjem
Poruchy jater a žlučových cest:	selhání jater, žloutenka, hepatitida, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT), zvýšení alkalické fosfatázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně:	vyrážka, fotosenzitivní reakce, alopecie, hyperhydróza
Poruchy svalové a kosterní	rhabdomyolýza, myalgie, ztuhlost

soustavy a pojivové tkáně:

Poruchy ledvin a močových cest: močová inkontinence, retence moči

Stavy spojené s těhotenstvím, abstinenční syndrom u novorozence (viz bod 4.6)

šestinedělím a perinatálním

obdobím:

Poruchy reprodukčního systému a priapismus prsu:

Celkové poruchy a reakce v místě porucha termoregulace (např. hypotermie, pyrexie), bolest na aplikace:    hrudi, periferní edém

Vyšetření:    zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glukózy v krvi, výkyvy

koncentrací glukózy v krvi, zvýšení glykosylovaného hemoglobinu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

V klinických studiích a během poregistračního používání bylo bez fatálních následků u dospělých pacientů identifikováno náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem s hlášenými dávkami odhadovanými až na 1 260 mg. Potenciálně medicínsky důležité pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšení krevního tlaku, somnolenci, tachykardii, nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování bez fatálních následků samotným aripiprazolem (až do 195 mg) u dětí. Potenciálně medicínsky závažné hlášené známky a příznaky zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.

Léčba předávkování

Léčba předávkování se musí zaměřit na podpůrnou terapii, zajišťující dostatečně průchodné dýchací cesty, oxygenaci a ventilaci, a na léčbu příznaků. Musí se zvážit možnost působení dalších léčivých přípravků. Ihned se tedy musí začít s monitorováním kardiovaskulárního systému včetně průběžného monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování aripiprazolem nebo při podezření na něj musí lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.

Aktivní uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo C_max aripiprazolu o asi 41 % a AUC o asi 51 %, z čehož lze usuzovat, že aktivní uhlí může být při léčbě předávkování účinné.

Hemodialýza

Ačkoli o účinku hemodialýzy při léčbě předávkování aripiprazolem nejsou žádné informace, není pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na plasmatické bílkoviny je vysoká.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antipsychotika; ATC kód: N05AX12. Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I je zprostředkována kombinací částečného agonismu na dopaminových D₂ a serotoninových 5HT_1a receptorech a antagonismu na serotoninových 5HT_2a receptorech. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazebnou afinitu k dopaminovým D₂ a D₃, serotoninovým 5HT_1a a 5HT_2a receptorům a středně vysokou afinitu k dopaminovým D₄, serotoninovým 5HT_2c a 5HT₇, alfa-1 adrenergním a histaminovým H₁ receptorům. Aripiprazol také vykazoval středně vysokou vazebnou afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a nevykazoval žádnou zjevnou afinitu k receptorům muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg, podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu 2 týdnů, vyvolaly na dávce závislou redukci vazby ¹¹C-raklopridu, což je ligand receptoru D₂/D₃, v nucleus caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Schizofrenie

Ve třech krátkodobých (4 až 6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto 1 228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, byl ve srovnání s placebem aripiprazol spojen se statisticky významně větším zlepšením psychotických příznaků.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na zahajovací léčbu, je při pokračování v léčbě aripiprazol účinný při udržování klinického zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový výskyt dokončení léčby byl významně vyšší u pacientů na aripiprazolu (43 %) než u haloperidolu (30 %). Skutečná skóre měřicích stupnic, použitá jako sekundární cílové parametry, zahrnující PANSS a Montgomeryho-Asbergovu hodnoticí stupnici deprese, vykázala významné zlepšení oproti haloperidolu.

Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou schizofrenií, aripiprazol významně více snižoval výskyt recidivy, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 % u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti

Klinické studie s aripiprazolem neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg při střední hodnotě výchozí tělesné hmotnosti přibližně 80,5 kg) významně méně pacientů na aripiprazolu (n= 18, neboli 13 % hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n= 45, neboli 33 % hodnocených pacientů).

Lipidové parametry

V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu, triglyceridů, HDL a LDL.

- Celkový cholesterol: incidence odchylek od normálních hladin (< 5,18 mmol/l) směrem k hladinám vysokým (> 6,22 mmol/l) byla 2,5 % u aripiprazolu a 2,8 % u placeba a střední hodnota odchylek od výchozích hodnot byla -0,15 mmol/l (95% interval spolehlivosti: -0,182; -0,115) u aripiprazolu a -0,11 mmol/l (95% interval spolehlivosti: -0,148; -0,066) u placeba.

-    Triglyceridy nalačno: incidence odchylek od normálních hladin (< 1,69 mmol/l) směrem k hladinám vysokým (> 2,26 mmol/l) byla 7,4 % u aripiprazolu a 7,0 % u placeba a střední hodnota odchylek od výchozích hodnot byla -0,11 mmol/l (95% interval spolehlivosti: -0,182; -0,046) u aripiprazolu a -0,07 mmol/l (95% interval spolehlivosti: -0,148; 0,007) u placeba.

-    HDL: incidence odchylek od normálních hladin (> 1,04 mmol/l) směrem k hladinám nízkým

(< 1,04 mmol/l) byla 11,4 % u aripiprazolu a 12,5 % u placeba a střední hodnota odchylek od výchozích hodnot byla -0,03 mmol/l (95% interval spolehlivosti: -0,046; -0,017) u aripiprazolu a -0,04 mmol/l (95% interval spolehlivosti: -0,056; -0,022) u placeba.

-    LDL nalačno: incidence odchylek od normálních hodnot (< 2,59 mmol/l) směrem k hladinám vysokým (> 4,14 mmol/l) byla 0,6 % u aripiprazolu a 0,7 % u placeba a střední hodnota odchylek od výchozí hodnoty byla -0,09 mmol/l (95% interval spolehlivosti: -0,139; -0,047) u aripiprazolu a -0,06 mmol/l (95% interval spolehlivosti: -0,116; -0,012) u placeba.

Prolaktin

Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripiprazolem (n = 28 242). Výskyt hyperprolaktinémie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem (0,3%) byl podobný jako u placeba (0,2%). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas výskytu 42 dnů a střední doba trvání 24 dnů.

Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem byl 0,4% ve srovnání s 0,02% u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I

Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, vykázala během 3 týdnů léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů. Tyto studie zahrnovaly pacienty psychotickými symptomy nebo bez nich a s průběhem v rychlých cyklech nebo bez něj.

V    jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala vůči placebu léčba aripiprazolem vyšší účinnost.

Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných monoterapeutických studiích u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, vykázala během 3 týdnů léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo a zachování účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.

V    6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, kteří částečně neodpovídali na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách, vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických pacientů, kteří před randomizací dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze, vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie, nicméně nevykázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V    52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, kteří při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo valproátu dosáhli setrvalé remise (Y-MRS a MADRS celkové skóre < 12) po dobu 12 následujících týdnů, vykázal adjuvantně podávaný aripiprazol oproti placebu při prevenci bipolární recidivy 46% snížení rizika (poměr rizik 0,54) a oproti placebu jako adjuvantní léčbě v prevenci recidivy mánie vykázal 65% snížení rizika (poměr rizik 0,35), ale nevykázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší účinnost oproti placebu v sekundárním kritériu hodnocení, skóre závažnosti nemoci (mánie) CGI-BP.

V    této studii byli pacienti zkoušejícími zařazeni buď do skupiny léčené lithiem nebo valproátem v monoterapii v otevřeném uspořádání s cílem stanovit parciální rezistenci. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů pomocí kombinace aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady. Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. V randomizované fázi byly stanoveny 4 podskupiny: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo + valproát.

Výskyt recidivy hodnocený podle Kaplanovy-Meierovy metody k jakékoliv epizodě nálad při adjuvantní terapii byl 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání se

45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících

V    6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se schizofrenií (13 až 17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo ve srovnání s placebem s aripiprazolem spojeno statisticky významně větší zlepšení psychotických příznaků.

V    subanalýze dospívajících pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících

Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a dospívajících (10 až 17 let) splňujících kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy nebo bez nich a majících při vstupu do studie skóre Y-MRS > 20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.

Aripiprazol byl superiorní vůči placebu ve změně celkového skóre Y-MRS mezi zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V následné analýze bylo zlepšení v porovnání s placebem výraznější u pacientů s ADHD jako komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se žádný rozdíl ve srovnání s placebem neprojevil. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

Tabulka 1: střední hodnota zlepšení skóre YMRS ve srovnání s výchozí hodnotou ve vztahu k psychiatrické komorbiditě

Psychiatrické komorbidity	4. týden	12. týden	ADHD	4. týden	12. týden
Aripiprazol 10 mg (n=48)	14,9	15,1	Aripiprazol 10 mg (n=44)	15,2	15,6
Aripiprazol 30 mg (n=51)	16,7	16,9	Aripiprazol 30 mg (n=48)	15,9	16,7
Placebo (n=52)a	7,0	8,2	Placebo (n=47)b	6,3	7,0
Bez psychiatrických komorbidit	4. týden	12. týden	Bez ADHD	4. týden	12. týden

Aripiprazol 10 mg (n=27)	12,8	15,9	Aripiprazol 10 mg (n=37)	12,7	15,7
Aripiprazol 30 mg (n=25)	15,3	14,7	Aripiprazol 30 mg (n=30)	14,6	13,4
Placebo (n=18)	9,4	9,7	Placebo (n=25)	9,9	10,0

^a n=51 ve 4. týdnu ^b n=46 ve 4. týdnu

K nejčastějším nežádoucím příhodám vyskytujícím se během léčby patřily u pacientů s dávkou 30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Střední hodnota nárůstu tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byla 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)

Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem kontrolovaných studiích [jedna s flexibilní dávkou (2 až 15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, 10 nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti a změny v hladinách prolaktinu. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů. Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé, placebem kontrolované udržovací studii. Po stabilizační fázi na aripiprazolu (2 až 15 mg/den) v délce 13 až 26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Výskyt recidivy stanoveny Kaplanovou-Meierovou metodou činil v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizik recidivy během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Střední hodnota přírůstku tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byla 3,2 kg, přičemž ve druhé fázi (16 týdnů) studie byla zjištěna střední hodnota dalšího přírůstku ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba). Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u dětských pacientů (viz bod 4.2)

Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol: n=99, placebo: n=44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol: n=32, placebo: n=29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla klinická relevance zjištění týkajících se účinnosti stanovena, pokud jde o velikost léčebného účinku v porovnání s velkým placebovým efektem a nejasné vlivy týkající se psychosociálního fungování. Žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu nejsou k dispozici.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aripiprazol v tabletách dispergovatelných v ústech je bioekvivalentní aripiprazolu v tabletách, přičemž má podobnou rychlost a rozsah absorpce. Aripiprazol v tabletách dispergovatelných v ústech lze používat jako alternativu k aripiprazolu v tabletách.

Absorpce

Aripiprazol je dobře absorbován, přičemž vrcholu plasmatických koncentrací se dosahuje během 3 až 5 hodin po podání. Aripiprazol presystémové metabolizaci podléhá minimálně. Absolutní biologická dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá na farmakokinetiku aripiprazolu žádný vliv.

Distribuce

Aripiprazol je široce distribuován do celého těla se zdánlivým distribučním objemem 4,9 l/kg, což ukazuje na rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydroaripiprazol váží na sérové proteiny z více než 99 %, především na albumin.

Biotransformace

Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami: dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro jsou za dehydrogenaci a hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit dehydroaripiprazol představuje v rovnovážném stavu kolem 40 % AUC aripiprazolu v plasmě.

Eliminace

Střední hodnota poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů na CYP2D6 a přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů na CYP2D6.

Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a činí 0,7 ml/min/kg.

Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [14C] bylo přibližně 27 % podané radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Močí se vyloučilo méně než 1 % nezměněného aripiprazolu a asi 18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika aripiprazolu a dehydroaripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let byla po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

Staří pacienti

Ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými dospělými jedinci neexistují žádné rozdíly, přičemž vliv věku nebyl zaznamenán ani v populační farmakokinetické analýze u pacientů se schizofrenií.

Pohlaví

Ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a ženského pohlaví neexistují žádné rozdíly, přičemž vliv pohlaví nebyl zaznamenán ani v populační farmakokinetické analýze u pacientů se schizofrenií.

Kouření

Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky významné účinky kouření na farmakokinetiku aripiprazolu.

Rasa

Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné odlišnosti ve farmakokinetice aripiprazolu související s rasou.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické ukazatele aripiprazolu a dehydroaripiprazolu byly u pacientů s těžkým onemocněním ledvin ve srovnání s mladými zdravými jedinci podobné.

Porucha funkce jater

Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (Childova-Pughova třída A, B a C) neodhalila významný vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydroaripiprazolu, nicméně do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy C, což je pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity nedostatečné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky významné účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo nemají význam při klinickém použití. Tyto účinky zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce (nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech při dávce 20 až 60 mg/kg/den (3- až 10násobek středních hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den (10násobek středních hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u člověka při doporučené dávce.

Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek vysrážení sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25 až 125 mg/kg/den (1- až 3násobek středních hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce nebo 16- až 81násobek maximální doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m²). Koncentrace sulfátových konjugátů hydroxy-aripiprazolu ve žluči u člověka při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg denně, ovšem nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěných u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich limitem rozpustnosti in vitro (6 %).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí účinky na vývoj se nevyskytly.

Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity se aripiprazol nepovažuje za genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol fertilitu nenarušoval. U potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při dávkách vedoucích k expozici 3- a 11násobné než jsou střední hodnoty AUC v rovnovážném stavu u maximálně doporučené klinické dávky byla pozorována vývojová toxicita, včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách podobných těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Aripiprazol Sandoz 10mg tablety dispergovatelné v ústech:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Aspartam (E951)

Magnesium-stearát (E470b)

Červený oxid železitý (E172)

Vanilkové aroma (obsahuje maltodextrin, arabskou klovatinu, propylenglykol, benzylalkohol, vanilkové aroma)

Aripiprazol Sandoz 15mg tablety dispergovatelné v ústech:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Aspartam (E951)

Magnesium-stearát (E470b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Vanilkové aroma (obsahuje maltodextrin, arabskou klovatinu, propylenglykol, benzylalkohol, vanilkové aroma)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Odlupovací blistry z papíru/PET/Al//PVC/Al/oPA balené v papírových krabičkách obsahujících 10, 14, 28, 30, 49, 56, 98 tablet dispergovatelných v ústech.

Jednodávkové odlupovací blistry z papíru/PET/Al//PVC/Al/oPA balené v papírových krabičkách obsahujících 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletu dispergovatelnou v ústech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

10 mg: 68/458/15-C 15 mg:    68/459/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2.12.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.6.2016

19