Sp.zn. sukls161311/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ANZATAX 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje paclitaxelum 6 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 25 ml obsahuje paclitaxelum 150 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Ethanol, 396 mg/ml

glyceromakrogolricinoleát (polyoxylový ricinový olej), 527 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý až nažloutlý, viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom ovaria:

Paklitaxel v kombinaci s cisplatinou je indikován jako chemoterapie první volby k léčbě ovariálního karcinomu u pacientek s pokročilými formami ovariálního karcinomu nebo s reziduálním tumorem (> 1 cm) po provedené laparotomii.

Jako chemoterapie druhé volby při ovariálním karcinomu je paklitaxel indikován k léčbě metastazujícího ovariálního karcinomu po selhání standardní léčby platinovými přípravky.

Karcinom prsu:

Při adjuvantním uspořádání je paklitaxel určen pro léčbu pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem v uzlinách následující po terapii antracyklinem a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní terapii pomocí paklitaxelu je třeba považovat za alternativu rozšířené terapie AC.

Paklitaxel se používá při počáteční léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro něž je terapie na bázi antracyklinu vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientů, kteří podle výsledků imunohistochemie vylučují přílišné množství lidského epidermálního růstového faktoru receptoru 2 (HER-2) na hladině 3+, a u nichž není antracyklin vhodný (viz bod 4.4 a 5.1).

Jako jediný agent je indikován k léčbě pacientek s metastatickým karcinomem prsu, které nereagovaly uspokojivě na standardní léčbu antracykliny nebo u kterých nebyla léčba antracykliny vhodná.

Pokročilé formy nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC):

Paklitaxel v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic u pacientů, kteří nejsou kandidáty pro potenciálně léčivý chirurgický zásah a/nebo radioterapii.

Kaposiho sarkom související s AIDS

Paklitaxel se užívá při léčbě pacientů s pokročilým, s AIDS spojeným Kaposiho sarkomem, u nichž selhala předchozí terapie s liposomálním antracyklinem.

Tato indikace je podpořena omezenými údaji o účinnosti; souhrn příslušných studií je uveden v bodě 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Premedikace: Všem pacientům musí být podána premedikace, sestávající z kortikosteroidů, antihistaminik a antagonistů H₂-receptorů před podáním paklitaxelu, aby se zabránilo vážným hypersenzitivním reakcím.

Tato premedikace může sestávat z následujícího:

Tabulka 1: Rozvrh premedikace

Premedikace	Dávka	Podání před paklitaxelem
Dexametason	20 mg perorálně* nebo i.v.	perorálně: Přibl. 12 a 6 hodin i.v.: 30 - 60 min
Difenhydramin **	50 mg i.v.	30 až 60 min
Cimetidin nebo	300 mg i.v.	30 až 60 min
Ranitidin	50 mg i.v.

8-20 mg pro pacienty s Kaposiho syndromem

** intravenózní podání

*** nebo ekvivalentní antihistamin, např. chlorfenamin 10 mg i.v., podaný 30 až 60 minut před podáním paklitaxelu

Paklitaxel se má podávat pomocí vestavěného filtru s mikroporézní membránou < 0,22 mikronů.

Vzhledem k možnosti extravazátu se doporučuje přísně sledovat místo infuze, aby během podání léčiva nedošlo k případné infiltraci.

Primární léčba karcinomu ovaria:

V současné době se sice zkoumají alternativní léčebné režimy používající paklitaxel, zatím se však doporučuje kombinovaná terapie používající paklitaxel a cisplatinu.

Podle délky infuze se při léčbě paklitaxelem doporučuje dvojí odlišné dávkování: 175 mg/m² paklitaxelu se podává nitrožilní infuzí po dobu tří hodin, po čemž následuje podání 75 mg/m² cisplatiny, a tato terapie se opakuje v 3-týdenních intervalech; jinak se podává 135 mg/m² paklitaxelu nitrožilní infuzí po dobu 24 hodin, po čemž následuje podání 75 mg/m² cisplatiny, a tato terapie se opakuje v 3-týdenních intervalech (viz bod 5.1).

Sekundární léčba karcinomu ovaria:

Doporučuje se dávka 175 mg/m² paklitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly.

Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m² a podává se v průběhu 3 hodin každé 3 týdny ve čtyřech cyklech po terapii AC.

Primární léčba karcinomu prsu:

Při použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m²) je nutno paklitaxel podávat 24 hodin po doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m² a podává se intravenózně v průběhu 3 hodin v 3týdenním intervalu mezi jednotlivými cykly (viz body 4.5 a 5.1).

Při použití v kombinaci s trastuzumabem se doporučuje dávka paklitaxelu 175 mg/m², podaná nitrožilně po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Infuzi paklitaxelu lze začít den po první dávce trastuzumabu nebo okamžitě po dalších dávkách trastuzumabu, jestliže byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerovaná.

Sekundární léčba karcinomu prsu: Doporučuje se dávka 175 mg/m² paklitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly.

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic: Doporučuje se dávka 175 mg/m² paklitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, po níž následuje podání 80 mg/m² cisplatiny, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly.

Léčba KS spojeného s AIDS: Doporučuje se dávka 100 mg/m² paklitaxelu, podaná formou 3-hodinové nitrožilní infuze každé dva týdny.

Úprava dávky: Následující dávky paklitaxelu se mají podávat podle snášenlivosti jednotlivých pacientů. Podání paklitaxelu se nemá opakovat, dokud počet neutrofilů nedosáhne > 1,5 x 10⁹/l (>1 x 10⁹/l u pacientů s KS) a počet destiček nedosáhne >100 x 10⁹/l (>75 x 10⁹/l u pacientů s KS).

Pacienti, u nichž se vyskytne vážná neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l po dobu minimálně 7 dní) nebo vážná periferální neuropatie, mají dostat následující dávku sníženou o 20 % (25 % u pacientů s KS) (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou jaterní funkce: K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně vážnými poruchami jaterní funkce nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být léčeni paklitaxelem.

Pediatričtí pacienti: Vzhledem k nedostatku údaj ů o bezpečnosti a účinnosti se užití paklitaxelu u dětí do 18ti let věku nedoporučuje.

Způsob podání

Opatření, která jsou potřebná před manipulací nebo podáním léčivého přípravku

Koncentrát pro infuzní roztok musí být před podáním naředěn (viz bod 6.6) a má být podáván pouze

intravenózně.

4.3 Kontraindikace

Paklitaxel nesmí užívat pacienti, kteří mají v anamnéze hypersenzitivní reakci na paklitaxel, makrogolglycerol ricinoleát (polyoxylový ricinový olej) (viz bod 4.4) a kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Paklitaxel je kontraindikován během kojení (viz bod 4.6).

Paklitaxel se nemá používat u pacientů s výchozím počtem neutrofilů <1,5 x 10⁹/l (<1 x 10⁹/l u pacientů s KS) nebo destiček <100 x 10⁹/l (<75 x 10⁹/l u pacientů s KS).

Při KS se paklitaxel kontraindikuje také u pacientů se současnými vážnými nezvládnutými infekcemi. Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být léčeni paklitaxelem.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Paklitaxel musí být podáván pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii. Vzhledem k tomu, že se mohou vyskytnout vážné hypersenzitivní reakce, musí být zajištěno vhodné podpůrné zařízení.

Vzhledem k možnosti extravazace se doporučuje pečlivě sledovat místo infuze, aby během podání léčiva nedošlo k případné infiltraci.

Pacienti musí být premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H₂ (viz bod 4.2).

Používá-li se kombinovaná léčba, má se paklitaxel podat před podáním cisplatiny (viz bod 4.5).

Vážné hypersenzitivní reakce, u <1 % pacientů dostávajících paklitaxel se po dostatečné premedikaci vyskytl angioedém a celková kopřivka, charakterizované dušností a hypotenzí, vyžadujících léčbu. Tyto reakce jsou pravděpodobně zprostředkované histaminem. V případě těžkých reakcí z hypersenzitivity je třeba okamžitě přerušit infuzi paklitaxelem, začít se symptomatickou léčbou a v budoucnu takovému pacientovi přípravek nepodávat. Pomocná látka v tomto léčivém přípravku glyceromakrogol ricinoleát (polyoxyl ricinový olej), může způsobit tyto reakce.

Útlum kostní dřeně, primární neutropenie představuje hlavní toxický projev limitující dávkování. Měla by se zajistit častá kontrola krevního obrazu. Pacienti nemají pokračovat v léčbě, dokud počet neutrofilů nedosáhne >1,5 x 10⁹/l (>1 x 10⁹/l u pacientů s KS) a počet destiček se neobnoví na >100 x 10⁹/l (>75 x 10⁹/l u pacientů s KS). V klinické studii KS dostávala většina pacientů stimulační faktor granulocytové kolonie (G-CSF).

Vážné abnormality přenosu nervových vzruchů srdcem byly hlášeny jen zřídka při monoterapii paklitaxelem. Jestliže u pacientů vzniknou vážné přenosové abnormality během podávání paklitaxelu, musí se nasadit vhodná terapie a během následuj ící terapie s paklitaxelem musí být pacient monitorován.

Během podávání paklitaxelu byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a normálně nepotřebují léčbu. Doporučuje se častá kontrola vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze paklitaxelu. Vážné kardiovaskulární příhody byly zjištěny častěji u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic než u pacientů s karcinomem prsu či vaječníků. V klinické studii pacientů s AIDS-KS byl hlášen jediný případ srdečního selhání, spojeného s paklitaxelem.

Používá-li se paklitaxel v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem při počáteční léčbě metastatického karcinomu prsu, musí se věnovat pozornost sledování srdeční funkce. Pacienti, kteří jsou kandidáty pro léčbu paklitaxelem v této kombinaci, se musejí podrobit výchozímu srdečnímu zhodnocení včetně anamnézy, tělesného vyšetření, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu, a/nebo vícenásobnému akvizičnímu skenu (MUGA). Srdeční funkce se musí během léčby dále sledovat (např. každé tři měsíce). Pomocí sledování lze zjistit pacienty, u nichž dojde k poruše srdeční činnosti a ošetřuj ící lékař může opatrně upravit celkovou podávanou dávku (mg/m²) antracyklinu po zhodnocení funkčnosti srdečních komor. Pokud výsledky ukazují zhoršení srdečních funkcí, nebo se dokonce vyvíjí asymptomatická srdeční dysfunkce, musí ošetřující lékař pečlivě zvážit klinický přínos další léčby a možnosti poškození srdce, včetně možného nevratného poškození. Pokud se v léčbě pokračuje, musí být monitorování srdečních funkcí častější (např. každé 1-2 cykly). Více podrobností najdete v souhrnech údajů o přípravku trastuzumabu nebo doxorubicinu.

Periferní neuropatie: Periferální neuropatie jsou sice časté, ale těžké změny se vyskytnou zřídkakdy. Ve vážných případech se doporučuje snížení dávky o 20 % (25 % u pacientů s KS) pro všechny další cykly paklitaxelu. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic mělo podání paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt vážné neurotoxicity ve srovnání s podáním samotného paklitaxelu. U pacientů s primární léčbou karcinomu vaj ečníků mělo podání paklitaxelu

4

formou 3-hodinové infuze v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt vážné neurotoxicity ve srovnání s podáním kombinace cyklofosfamidu a cisplatiny.

Poruchy jaterní funkce: Pacienti s poruchami jaterní funkce mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména ve formě myelosuprese stupně III-IV. Nejsou žádné důkazy o tom, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, podává-li se léčivo formou 3-hodinové infuze pacientům s mírně abnormální funkcí jater. Pro pacienty s vážnou výchozí cholestázou nejsou k dispozici žádné údaje. Podává-li se paklitaxel formou delší infuze, může se u pacientů se středně vážným až vážným poškozením jater zjistit zvýšená myelosuprese. Pacienti se musejí pečlivě sledovat, zda u nich nevzniká výrazná myelosuprese (viz bod 4.2). K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně vážnými poruchami jaterní funkce nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 5.2). Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být léčeni paklitaxelem.

Etanol: Tento přípravek obsahuje 49,7% obj. etanolu (alkoholu), to je až 21 g v průměrné dávce, což odpovídá 740 ml 3,5% obj. piva, 190 ml 14% obj. vína v dávce. Toto může být škodlivé pro pacienty trpící alkoholismem. Má to být bráno v úvahu, pokud se uvažovuje o použití tohoto přípravku u dětí nebo vysoce rizikových skupin jako jsou pacienti s onemocněním ledvin nebo trpící epilepsií. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léčiv.

Nitroarteriální: Zvláštní pozornost je třeba věnovat tomu, aby nedošlo k nitroarteriálnímu podání paklitaxelu. Ve studiích místní snášenlivosti na zvířatech došlo po nitroarteriálním podání léčiva k vážným reakcím tkání.

Pseudomembránová kolitida byla také hlášena, i když vzácně, včetně případů u pacientů, kteří se neléčili současně antibiotiky. Tuto reakci je třeba uvážit při diferenciální diagnóze vážného nebo vytrvalého průjmu, vzniklého během podání nebo krátce po podání paklitaxelu.

Kombinace pulmonární radioterapie a léčby paklitaxelem (bez ohledu na sled léčby) může podporovat vznik intersticiální pneumonitidy.

V několika pokusných systémech bylo zjištěno, že paklitaxel má teratogenní, embryotoxické a mutagenní účinky. Z tohoto důvodu musejí jak pacientky, tak i mužští pacienti v plodném věku a/nebo jejich partneři používat antikoncepci během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6). Mužským pacientům se doporučuje, aby se před léčbou poradili o konzervaci spermatu, neboť léčba paklitaxelem může způsobit nevratnou neplodnost.

U pacientů s KS je vážná mukozitida vzácná. Dojde-li k vážným reakcím, má se dávka paklitaxelu o 25 % snížit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Premedikace cimetidinem nemá vliv na clearanci paklitaxelu.

Cisplatina: Doporučuje se podávat paklitaxel před aplikací cisplatiny. Podá-li se před cisplatinou, je bezpečnostní profil paklitaxelu konzistentní s profilem hlášeným pro použití samotného agentu. Podání paklitaxelu po cisplatině má za následek vyšší myelosupresi a zhruba 20% snížení clearance paklitaxelu. U pacientů léčených paklitaxelem a cisplatinou je zvýšené riziko selhání ledvin v porovnání se samotnou cisplatinou podávanou při gynekologických nádorech.

Doxorubicin: Vzhledem k možnému snížení eliminace doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů při podání paklitaxelu a doxorubicinu těsně po sobě se paklitaxel při počáteční léčbě metastazující rakoviny prsu musí podávat 24 hodin po doxorubicinu (viz 5.2).

Léčivé látky metabolizované v játrech: Při současném podávání léčiv metabolizovaných v játrech je třeba uplatnit zvýšenou opatrnost, neboť tato léčiva mohou potlačovat metabolismus paklitaxelu. Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován cytochromem P450 (CYP450), izoenzymy

CYP2C8 a 3A4 (viz bod 5.2). Klinické studie ukázaly, že izoenzymem CYP2C8 zprostředkovaný metabolismus paklitaxelu (na 6a- hydroxypaklitaxel) je u člověka důležitou metabolickou dráhou. Podle současných znalostí se neočekávají klinicky významné interakce mezi paklitaxelem a jinými CYP2C8 substráty. Současné podání ketokonazolu (známého mocného inhibitoru CYP3A4) nepotlačuje u pacientů eliminaci paklitaxelu; to znamená, že obě léčiva mohou být podány společně bez změny dávkování. Další informace o potenciálních interakcích mezi paklitaxelem a jinými substráty/inhibitory CYP3A4 jsou omezené. Z tohoto důvodu je při současném podávání paklitaxelu a známých inhibitorů (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) či induktorů (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) buď CYP2C8 a nebo 3A4 třeba postupovat opatrně.

Ze studií pacientů s KS, kteří užívali současně více léčiv, vyplývá, že systémová clearance paklitaxelu byla významně nižší v přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nikoliv indinaviru. Dostatečné informace o interakci s jinými inhibitory proteázy nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se pacientům na současné terapii s inhibitory proteázy má paklitaxel podávat opatrně.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Paklitaxel se ukázal být embryotoxický a fytotoxický u králíků (viz také bod 5.3).

Neexistují dostatečné údaje o použití paklitaxelu u těhotných žen, avšak stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může paklitaxel způsobit poškození plodu, pokud se podává těhotným ženám. Paklitaxel prokázal jak embryotoxicitu, tak fetotoxicitu u králíků a snížení plodnosti u potkanů (viz také bod 5.3).

Anzatax se nemá podávat během těhotenství, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu paklitaxelem. Ženy ve fertilním věku užívající paklitaxel je nutno upozornit, aby se během léčby vyvarovaly otěhotnění, a aby v případě otěhotnění ihned informovaly svého ošetřujícího lékaře. Pacientky a mužští pacienti ve fertilním věku a/nebo jejich partneři musí užívat antikoncepci alespoň 6 měsíců po léčbě paklitaxelem.

Kojení

Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do mateřského mléka. Paklitaxel je kontraindikován během kojení. Kojení musí být přerušeno během léčby paklitaxelem (viz bod 4.3).

Fertilita

Paklitaxel snižuje plodnost u potkanů (viz bod 5.3).

Mužští pacienti by se měli poradit ohledně kryokonzervace spermatu před započetím léčby paklitaxelem kvůli možné neplodnosti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek obsahuje alkohol, který může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Pokud není uvedeno jinak, vztahuje se následuj ící diskuse na celkovou bezpečnostní databázi 812 pacientů s pevnými nádory, léčenými v klinických studiích paklitaxelem jakožto jediným agentem. Vzhledem k tomu, že populace s KS je velmi specifická, je na konci této části připojena samostatná kapitola týkající se klinické studie 107 pacientů.

Pokud není uvedeno jinak, jsou frekvence a závažnost nežádoucích účinků celkově podobné těm, které se vyskytují u pacientů s karcinomem vaječníků, prsu a nemalobuněčným karcinomem plic, užívajících paklitaxel. Žádné z hlášených toxických účinků nebyly specificky ovlivněny věkem.

6

Nejčastějším významným nežádoucím účinkem byla suprese kostní dřeně. Vážná neutropenie (< 0,5 x 10⁹/l) se vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojená s febrilními příhodami. Pouze u 1 % pacientů se projevila vážná neutropenie po dobu 7 dnů. Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. Tři procenta pacientů měla nejnižší hladinu počtu destiček < 50 x 10⁹/l během studie nejméně jednou. Anémie byla zjištěna u 64 % pacientů, ale byla vážná (Hb < 8,1 g/dl) pouze u 6 % pacientů. Výskyt a vážnost anémie jsou spojeny s výchozím stavem hemoglobinu.

Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se vyskytovala častěji a byla vážnější po 3-hodinové infuzi 175 mg/m² (neurotoxicita u 85 %, vážná u 15 %) než po 24-hodinové infuzi 135 mg/m² (periferální neuropatie u 25 %, vážná u 3 %), jestliže byl paklitaxel kombinovaný s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a u pacienek s karcinomem vaj ečníků, léčených paklitaxelem podávaným po dobu 3 hodin, a poté cisplatinou, se zjistil zvýšený výskyt vážné neurotoxicity. Periferní neuropatie může vzniknout po prvním léčebném cyklu a může se zhoršit se zvýšenou expozicí na paklitaxel. Periferní neuropatie byla v několika případech důvodem k zastavení léčby paklitaxelem. Smyslové příznaky se obvykle zlepšily nebo zcela zmizely během několika měsíců po odebrání paklitaxelu. Předchozí neuropatie, vzniklé následkem předchozí léčby, nejsou kontraindikací terapie s paklitaxelem.

Artralgie či myalgie se vyskytly u 60 % pacientů a byly vážné u 13 % pacientů.

Vážná hypersenzitivní reakce s možným smrtelným zakončením (definovaná jako hypotenze vyžadující léčbu, angioedém, dýchací potíže vyžadující bronchodilatační zásah, nebo celková kopřivka) se vyskytla u dvou pacientů (< 1%). Celkem 34 % pacientů (17 % všech léčebných cyklů) mělo lehčí hypersenzitivní reakce. Tyto lehčí reakce se projevily zejména návaly a vyrážkami, které nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem.

Reakce v místě vpichu při nitrožilním podání mohou způsobit místní edém, bolestivost, zčervenání kůže a induraci; extravazát může také způsobit celulitidu. Bylo hlášeno odlupování a/nebo loupání kůže, občas spojené s extravazátem. Může nastat také změna zbarvení kůže. Ojedinělé případy opakovaného výskytu kožních reakcí na místě předchozího extravazátu byly hlášeny po podání paklitaxelu na jiném místě. Na extravazátové reakce není v současné době známa žádná specifická léčba.

V    některých případech se může reakce v místě vpichu objevit buď během prodloužené infuze nebo se může zpozdit o týden až 10 dní.

V    níže uvedené tabulce je seznam nežádoucích účinků, bez ohledu na jejich vážnost, spojených s podáním paklitaxelu jakožto jediného agentu, podávaného formou tříhodinové infuze za metastatických podmínek (812 pacientů léčených v klinických studiích) a hlášených během sledování bezpečnosti* paklitaxelu po jeho uvedení na trh.

Frekvence nežádoucích účinků, uvedených níže, je definovaná podle následuj ící konvence:

Velmi častá (> 1/10); častá (> 1/100, <1/10); méně častá (> 1/1,000, <1/100); vzácná (> 1/10,000, <1/1,000); velmi vzácná (<1/10,000).

Velmi časté: Infekce (zejména močového ústrojí a infekce

horních cest dýchacích) se zaznamenanými případy se

smrtelnými následky

Méně časté: Septický šok

Vzácné*: Pneumonie, peritonitida, sepse

Velmi vzácné*: Pseudomembranózní kolitida

Velmi časté: Myelosuprese, neutropenie, anémie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení Vzácné*: Febrilní neutropenie 7

Poruchy imunitního systému:	Velmi vzácné*: Akutní myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom Velmi časté: Mírné hypersenzitivní reakce (hlavně zrudnutí a vyrážka) Méně časté: Výrazné hypersenzitivní reakce vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná kopřivka, třesavka, bolesti zad, bolest na hrudi, tachykardie, bolest břicha, bolest v končetině, diaforéza a hypertenze Vzácné*: Anafylaktické reakce Není známo*: Bronchospasmus
Poruchy metabolismu s výživy:	Vzácné*: Dehydratace Velmi vzácné: Anorexie Není známo*: Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy:	Velmi vzácné*: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému:	Velmi časté: Neurotoxicita (zejména periferní neuropatie) Vzácné*: Motorická neuropatie (s výslednou mírnou distální slabostí) Velmi vzácné*: Autonomní neuropatie (vedoucí k paralytickému ileu a ortostatické hypotenzi), grand mal záchvaty, křeče, encefalopatie, závratě, bolest hlavy, ataxie
Poruchy oka:	Velmi vzácné*: Poruchy optického nervu a/nebo vizuální poruchy (scintilující skotom), zejména u pacientů, kteří dostali dávky vyšší než doporučené Neznámá četnost: Makulární edém, fotopsie, sklivcové plovoucí zákalky
Poruchy ucha a labyrintu:	Velmi vzácné*: Ototoxicita, ztráta sluchu, tinitus, vertigo
Srdeční poruchy:	Časté: Bradykardie Méně časté: Kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií, atrio-ventrikulární blokáda a synkopa, infarkt myokardu Vzácné: srdeční selhání Velmi vzácné*: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie
Cévní pruchy:	Velmi časté: Hypotenze Méně časté: Hypertenze, trombóza, tromboflebitida Velmi vzácné*: Šok Není známo*: Flebitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Vzácné*: Dušnost, pleurální výpotek, intersticiální pneumonie, plicní fibróza, plicní embolie, respirační selhání
Gastrointestinální poruchy:	Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem Vzácné*: střevní obstrukce, perforace střev, ischemická kolitida, pankreatitida Velmi vzácné*: mezenterická trombóza, neutropenická kolitida, ezofagitida, zácpa, ascites

Velmi vzácné*: Nekróza jater, hepatická encefalopatie (obojí s hlášenými případy úmrtí)

Velmi časté: Alopecie

Časté: Přechodné a mírné změny nehtů a kůže Vzácné*: Svědění, vyrážka, erytém Velmi vzácné*: Stevens-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (léčení pacienti by na rukou a nohou měli používat ochranu před sluncem)

Velmi časté: Artralgie, myalgie

Není známo*: Systémový lupus erythematodus, sklerodermis Velmi časté: záněty sliznice

Časté: Reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolesti, erytrému, indurace, v případě extravazace může vzniknout celulitida, kožní fibrózy a kožní nekrózy)

Vzácné*: Asténie, horečka, edém, malátnost Časté: Závažný nárůst aspartátaminostransferázy (AST) (glutamát oxaloctová transamináza (SGOT)v séru), závažné zvýšení alkalické fosfatázy Méně časté: Závažné zvýšení bilirubinu Vzácné*: Vzrůst kreatininu v krvi

Pacienti s rakovinou prsu, kteří dostávali paklitaxel v adjuvantní léčbě následující po AC zaznamenali více neurosenzorické toxicity, hypersenzitivních reakcí, ataraxie/myalgie, anémie, infekcí, horečky, nauzey/zvracení a průjemu, než pacienti, kteří užívali AC samotné. Avšak četnost těchto příznaků byla v souladu s použitím paklitaxelu, jako jediné látky, jak je uvedeno výše.

Kombinovaná léčba

Následující diskuse se zabývá dvěma důležitými studiemi primární chemoterapie karcinomu vaječníků (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientů), dvě fáze klinické studie III při prvotní léčbě metastazující rakoviny prsu: jedna zkoumající kombinaci s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientů), a druhá zkoumající kombinaci s trastuzumabem (analýza plánované podskupiny, paklitaxel + trastuzumab 188 pacientů) a dvěma studiemi ve fázi III, v nichž se léčil pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1).

Při podání formou tříhodinové infuze během primární chemoterapie karcinomu vaječníků byly neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita hlášeny častěji a jako vážněj ší u pacientů, kteří se léčili paklitaxelem s následnou cisplatinou, než u pacientů, kteří byli léčeni cyklofosfamidem s následnou cisplatinou. Ve srovnání s cyklofosfamidem s následnou cisplatinou se myelosuprese vyskytla méně často a byla méně vážná po podání paklitaxelu formou tříhodinové infuze, po níž byla podána cisplatina.

Pro prvotní chemoterapii metastazující rakoviny prsu byly častěji a s větší závažností hlášeny případy neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečky a průjmu, když byl paklitaxel (220 mg/m²) podán formou 3hodinové infúze 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m²) ve srovnání se standardní terapií FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Ukázalo se, že nevolnost a zvracení byly méně časté a méně závažné v případě schématu paklitaxel (220 mg/m2)/ doxorubicin (50 mg/m2) ve srovnání se standardním schématem FAC. Použití

kortikosteroidů může přispět ke snížení četnosti a závažnosti případů nevolnosti a zvracení v ramenu studie paklitaxel/doxorubicin.

Při podání paklitaxelu formou 3-hodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem v primární léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu byly následující účinky (bez ohledu na souvislost s paklitaxelem či trastuzumabem) hlášeny častěji než při podání paklitaxelu jako jediného agentu: srdeční selhání (8 % oproti 1 %), infekce (46 % oproti 27 %), zimnice (42 % oproti 4 %), horečka (47 % oproti 23 %), kašel (42 % oproti 22 %), vyrážka (39 % oproti 18 %), artralgie (37 % oproti 21 %), tachykardie (12 % oproti 4 %), průjem (45 % oproti 30 %), hypertonie (11 % oproti 3 %), epistaxe (18 % oproti 4 %), akné (11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 % oproti 3 %), náhodný úraz (13 % oproti 3 %), nespavost (25 % oproti 13 %), rinitida (22 % oproti 5 %), sinusitida (21 % oproti 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % oproti 1 %). Některé z těchto rozdílů v četnosti mohou být způsobeny vyšším počtem a delší léčbou při použití kombinace paklitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem jako jediným agentem. Pro kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem jako jediným agentem byly vážné příhody hlášeny v podobných poměrech.

Při podání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem v případě metastazující rakoviny prsu byla u 15 % pacientek (oproti 10 % v případě schématu FAC) pozorována anomálie srdečních stahů (^20% pokles podílu ejekce u levé komory). Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1 % jak v rameni paklitaxel/doxorubicin, tak standardním FAC. Při podání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří podstoupili předchozí léčbu antracykliny, byla hlášena zvýšená frekvence a vážnost srdeční dysfunkce ve srovnání s pacienty, kteří se léčili paklitaxelem v monoterapii (New York Heart Association (NYHA) třída I/II 10 % oproti 0 %; NYHA třída III/IV 2 % oproti 1 %) a vzácně byla spojena s úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). Ve všech případech kromě těchto vzácných výjimek byla odezva pacientů na léčbu kladná.

Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientů na současné radioterapii.

Kaposiho sarkom spojený s AIDS

Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě nežádoucích hematologických a hepatických účinků (viz níže) frekvence a vážnost nežádoucích účinků celkem podobná u pacientů s KS a pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii na jiné pevné nádory.

Poruchy krevního a lymfatického systému: Suprese kostní dřeně byla hlavní, dávku omezující toxicitou. Neutropenie byla nejdůležitější hematologickou toxicitou. Během prvního léčebného cyklu se vážná neutropenie (<0,5 x 10⁹/l) vyskytla u 20 % pacientů. Během celého léčebného období byla vážná neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomná >7 dnů u 41 % a po 30-35 dnů u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů byla vyřešena do 35 dnů. Výskyt neutropenie stupně 4, trvající > 7 dnů, se rovnal 22 %.

Neutropenická horečka spojená s paklitaxelem byla hlášena u 14 % pacientů a v 1,3 % léčebných cyklech. V souvislosti s podáváním paklitaxelu se vyskytly 3 septické příhody (2,8%), které byly smrtelné.

Trombocytopenie byla zjištěna u 50 % pacientů a byla vážná (<50 x 10⁹/l) u 9 %. Pouze u 14 % pacientů došlo k poklesu počtu destiček <75 x 10⁹/l, a to nejméně jednou během léčby. Krvácivé příhody spojené s paklitaxelem byly hlášeny u <3% pacientů, ale tyto příhody byly lokalizované.

Anemie (Hb <11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a byla vážná (Hb <8 g/dl) u 10 %. Transfuzi červených krvinek potřebovalo 21 % pacientů.

Hepatobiliární poruchy: Mezi pacienty (>50 % užívalo inhibitory proteázy) s normální výchozí funkcí jater mělo 28 %, 43 %, respektive 44 % zvýšenou hladinu bilirubinu, alkalické fosfatázy, respektive AST (SGOT).

K vážnému zvýšení jednotlivých ukazatelů došlo u 1 % případů.

10

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V    současné době proti paklitaxelu není známé žádné antidotum.

V    případě předávkování musí být pacient pečlivě sledován. Léčba musí být vedena podle očekávaných primárních komplikací, ke kterým patří suprese kostní dřeně, periferní neuropatie a mukozitida.

Předávkování u pediatrických pacientů může souviset a akutní toxicitou alkoholu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum taxanové řady. ATC kód: L01C D01 Mechanismus účinku

Paklitaxel je antimikrotubulový agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Díky této stabilitě se potlačuje normální dynamická reorganizace mikrotubulové sítě, což je nezbytné pro vitální mezifázové a mitotické buněčné funkce. Kromě toho paklitaxel indukuje abnormální soustavy či svazky mikrotubulů během celého buněčného cyklu a násobné větve mikrotubulů během mitózy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost paklitaxelu byly hodnoceny ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (srovnání s léčbou cyklofosfamidem 750 mg/m² + cisplatinou 75 mg/m²) při primární léčbě karcinomu vaječníků.

V meziskupinové studii (BMS CA 139-209) bylo více než 650 pacientům s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu II_b-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m²po dobu 3-hodin) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m²), nebo dostali kontrolní léčivo. V jiné důležité studii (GOG 111/B-MS CA139-022) bylo použito maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m² během 24-hodinové infuze) v kombinaci s cisplatinou (75 mg/m²), nebo kontrolní léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientů s primárním karcinomem vaj ečníků ve stadiu III nebo IV a reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo s odlehlými metastázami. Výsledky dvoj ího různého dávkování nebyly sice srovnávány přímo, ale v obou studiích měli pacienti na paklitaxelu a cisplatině významně vyšší stupeň odezvy, pozděj ší začátek dalšího vývoje nemoci a delší dobu přežití než pacienti na standardní léčbě. Pacienti s karcinomem vaječníků, jimž byla podána 3-hodinová infuze paklitaxelu/cisplatiny, měli neurotoxicitu a artralgii/myalgii častěji, ale myelosupresi méně často než pacienti léčení cyklofosfamidem/cisplatinou. Úroveň vážné toxicity byla mezi oběma skupinami srovnatelná.

Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo 3121 pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem

11

v uzlinách léčeno adjuvantní terapií na bázi paklitaxelu nebo žádnou chemoterapií po čtyřech cyklech doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Střední doba sledování byla 69 měsíců. Z celkového hlediska pacientky na paklitaxelu vykazovaly významné 18% snížení rizika recidivy choroby oproti pacientkám pouze s terapií AC (p = 0,0014) a významné 19% snížení rizika úmrtí (p = 0,0044) oproti pacientkám pouze s terapií AC. Podle zpětných analýz došlo ke zlepšení u všech podskupin pacientek. U pacientek s hormonálně insenzitivními/neznámými nádory bylo snížení rizika recidivy choroby 28 % (95%CI: 0,59-0,86). U podskupiny pacientek s hormonálně senzitivními nádory byl pokles rizika recidivy choroby 9 % (95%CI: 0,78-1,07). Plán studie však nezahrnoval studium účinku rozšířené terapie AC delší než 4 cykly. Pouze na základě této studie nelze vyloučit, že pozorované účinky by mohly být částečně způsobeny rozdíly v trvání chemoterapie ve dvou ramenech studie (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto je nutno adjuvantní terapii s paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené terapii AC.

V    druhé, rozsáhlé, podobně uspořádané, klinické studii zabývající se adjuvantní léčbou rakoviny prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo 3060 pacientek randomizováno do skupin, které se buď podrobily, nebo nepodrobily čtyřem cyklům paklitaxelu při vyšší dávce 225 mg/m² po čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Během střední doby sledování v trvání 64 měsíců pacientkyna paklitaxelu měly významné 17% snížení rizika recidivy nemoci ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván pouze AC (p = 0,006); léčba paklitaxelem souvisela se 7% poklesem rizika úmrtí (95%CI: 0,78- 1,12). Podle analýz všech podskupin byly výsledky lepší v případě ramena studie s paklitaxelem. V této studii pacientky s hormonálně senzitivním nádorem vykazovaly 23% snížení rizika recidivy nemoci (95%CI: 0,6-0,92); v podskupině pacientů s hormonálně nesenzitivním nádorem bylo snížení rizika recidivy nemoci 10 % (95%CI: 0,7-1,11).

Při prvotní léčbě metastazující rakoviny prsu byla vyhodnocena účinnost a bezpečnost paklitaxelu ve dvou hlavních, randomizovaných, řízených, otevřených, klinických studiích III. fáze.

V    první studii (BMS CA139-278) byla porovnána kombinace doxorubicinu ve formě bolusu (50 mg/m2), po němž po 24 hodinách následoval paklitaxel (220 mg/m2 v průběhu 3hodinové infuze) (AT) se standardním schématem FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2); obě terapie byly podávány každé tři týdny v osmi cyklech. Do této randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientek s metastazující rakovinou prsu, které buď neprodělaly žádnou dřívější chemoterapii, nebo prodělaly pouze jinou než antracyklinovou chemoterapii v adjuvantním uspořádání. Výsledky ukázaly významný rozdíl v době k progresi u pacientek, kterým byla podávána terapie AT, ve srovnání s pacientkami s FAC (8,2 vs. 6,2 měsíců; p= 0,029). Střední doba přežití byla delší v případě paklitaxelu/doxorubicinu oproti FAC (23,0 vs. 18,3 měsíců; p= 0,004).

V    ramenu terapie AT (v ramenu terapie FAC) následnou chemoterapii sestávající ze 7 % (50 %) taxanů prodělalo 44 % (48 %). Celková míra odezvy byla také významně vyšší v případě ramena studie AT oproti ramenu studie FAC (68 % vs. 55 %). Celkové odezvy byly zaznamenány u 19 % pacientek v ramenu studie paklitaxel/doxorubicin oproti 8 % pacientek v ramenu studie FAC. Všechny výsledky účinnosti byly následně potvrzeny prostřednictvím zaslepeného nezávislého přezkoumání.

V    druhé hlavní klinické studii, při primární léčbě metastatického karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a trastuzumabu zhodnocená plánovanou podskupinovou analýzou (pacienti s metastatickým karcinomem prsu, kteří v předchozí léčbě dostali adjuvans antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostali předchozí adjuvans antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté týdně 2 mg/kg) a paklitaxelu (175 mg/m2) v 3-hodinové infuzi podané každé tři týdny se srovnávala s paklitaxelem podávaným ve formě jediného agentu (175 mg/m2) 3-hodinovou infuzí každé tři týdny 188 pacientům s metastatickým karcinomem prsu, kteří vylučovali nadmíru HER2 (2+ nebo 3+, měřeno imunohistochemií) a kteří byli již léčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván týdně až do progrese nemoci. Studie prokázala významné výhody kombinace paklitaxelu/trastuzumabu, pokud jde o interval do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), stupeň odezvy (41 % oproti 17 %) a trvání odezvy (10,5 oproti 4,5 měsícům) ve srovnání se

samotným paklitaxelem. Nejvýznamnější toxicitou při kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Při léčbě velmi pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic byla kombinace 175 mg/m² paklitaxelu a 80 mg/m² cisplatiny (podané po paklitaxelu) zkoumána ve dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paklitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m²) a v druhé 100 mg/m² teniposidu s následným podáním 80 mg/m² cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky. Mezi léčbou paklitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední doba přežití ve skupinách na paklitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíců, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a

9,9 měsíců). Mezi oběma léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly ve střední době do progrese nemoci. Významné výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života naznačují, že ztráta chuti k jídlu, způsobená kombinovanou léčbou s použitím paklitaxelu, byla menší, ale naznačují také zvýšený výskyt periferní neuropatie (p<0,008) u kombinované léčby.

Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu vyšetřována v nesrovnávané studii pacientů s pokročilým KS, léčených předtím systémovou chemoterapií. Primárním výsledkem byla nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za odolávající liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů. Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů odolných na liposomální antracykliny byla po 15 cyklech 57% (interval spolehlivosti (CI) 44 - 70%). U více než 50 % pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních 3 cyklech. Stupeň odezvy u pacientů odolných na liposomální antracyklin byl srovnatelný s pacienty, kteří nikdy nedostali inhibitor proteázy (55,6 %) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% CI 257-nehodnotitelných). Medián přežití nebyl sumarizován, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravenózním podání paklitaxel vykazuje dvoufázový pokles plasmatické koncentrace.

Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po 3- a 24-hodinové infuzi dávek 135 a 175 mg/m². Průměrný poločas byl 3,0 až 52,7 hodin a střední nekompartmentně odvozená hodnota celkové clearance byla 11,6 až 24,0 l/hod/m². Celková clearance se při vyšších plasmatických hladinách paklitaxelu snižuje. Střední distribuční objem v rovnovážném stavu byl 198 až 688 l/m², což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci a/nebo vázání v tkáních. Zvýšení dávek při 3-hodinové infuzi mělo za následek nelineární farmakokinetiku. Při zvýšení dávky o 30 % z 135 mg/m² na 175 mg/m² se maximální koncentrace v plazmě (Cmax) zvýšila o 75 % a plocha pod časovou křivkou koncentrace v plazmě (AUC_0-<X)) o 81 %.

Bylo zjištěno, že systémová expozice na paklitaxel u jednotlivých pacientů kolísala jen minimálně. Žádné kumulativní účinky paklitaxelu při mnohanásobném podání nebyly zjištěny.

Distribuce

Studie vazby proteinu v séru in vitro indikují, že 89-98 % paklitaxelu se váže na proteiny. Nezjistilo se, že by cimetidin, ranitidin, dexametazon či difenhydramin ovlivňovaly vazbu proteinů s paklitaxelem.

Biotransformace a eliminace

Distribuce a metabolismus paklitaxelu u člověka nebyly podrobně zjišťovány. Zjistilo se, že kumulativní vylučování nezměněného paklitaxelu v moči je v průměru 1,3 % až 12,6 % dávky, což svědčí o rozsáhlé nerenální clearanci. Jaterní metabolismus a biliární clearance jsou možným hlavním mechanismem vylučování paklitaxelu. Paklitaxel se primárně metabolizuje účinkem enzymu CYP450. V průměru 26 % radioaktivně označené dávky paklitaxelu bylo vyloučeno stolicí ve formě 6a-hydroxypaklitaxelu, 2 % ve formě 3'p-dihydroxypaklitaxelu a 6 % ve formě 6a-3'p-

13

dihydroxypaklitaxelu. 6a-hydroxypaklitaxel vzniká působením CYP2C8, 3'p-hydroxypaklitaxel účinkem CYP3A4 a 6a3’p-dihydroxypaklitaxel účinkem CYP2C8 a CYP3A4. Vliv renální či jaterní insuficience na eliminaci paklitaxelu po 3-hodinové infuzi nebyly zjišťovány. Při podání dávek 135 mg/m² paklitaxelu ve formě 3-hodinové infuze měly farmakokinetické parametry pacienta na hemodialýze hodnoty podobné hodnotám pacientů bez dialýzy.

Po nitrožilní dávce 100 mg/m² podané formou 3-hodinové infuze 19 pacientům s KS byla střední hodnota C_max rovná 1,530 ng/ml (rozsah 761 - 2,860 ng/ml) a střední hodnota AUC byla 5,619 ng.hod/ml (rozsah 2,609 - 9,428 ng.hod/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m² (rozsah 11-38) a objem distribuce byl 291 l/m2 (rozsah 121-638). Poločas koncové eliminace byl v průměru 23,7 hodin (rozsah 12 - 33).

V    klinických studiích, kde byl paklitaxel současně podáván s doxorubicinem, došlo k prodloužení distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů. Následoval-li paklitaxel bezprostředně po doxorubicinu byla celková hodnota doxorubicinu v plazmě o 30 % vyšší než v případě, že mezi podáním obou léků byl 24hodinový interval.

V    případě použití paklitaxelu v kombinaci s jinými terapiemi si prosím přečtěte Souhrn údajů o přípravku týkající se cisplatiny, doxorubicinu nebo trastuzumabu, kde jsou uvedeny informace o použití těchto léčivých přípravků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání léčiva před obdobím páření nebo při něm způsobilo snížení plodnosti u potkanů obojího pohlaví. Kromě toho paklitaxel způsobil snížení ukazatelů plodnosti a reprodukční schopnosti a zvýšení toxicity pro embryo a plod.

Karcinogenický potenciál paklitaxelu nebyl zkoumán. Vzhledem ke svému farmakodynamickému mechanismu činnosti je však paklitaxel potenciálním karcinogenním a genotoxickým agentem. Bylo zjištěno, že paklitaxel má mutagenní účinek jak in vitro, tak in vivo na studované systémy savců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylovaný ricinový olej)

Bezvodý etanol

Kyselina citronová (bezvodá)

6.2    Inkompatibility

Glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylovaný ricinový olej) může způsobit vyluhování di-(2-etylhexyl)ftalátu [DEHP] z nádob vyrobených z měkčeného polyvinylchloridu (PVC) v množství vzrůstajícím s časem a koncentrací. Z tohoto důvodu má být příprava, uchovávání a podávání paklitaxelu prováděno v zařízení neobsahuj ícím PVC, jako je sklo, polypropylén nebo polyolefin.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Byla prokázána následující chemická a fyzikální stabilita po naředění :

Rozpouštědlo

Výsledná koncentrace

Podmínky uchovávání

Časové období

0,9% (9 mg/ml) infuzní roztok chloridu sodného	0,3 mg/ml a 1,2 mg/ml	2-8 °C bez přítomnosti světla v infuzních vacích neobsahujících PVC (polyolefin)	28 dnů
5% (50 mg/ml) infuzní roztok glukózy	0,3 mg/ml a 1,2 mg/ml	2-8 °C bez přítomnosti světla v infuzních vacích neobsahujících PVC (polyolefin)	14 dnů
0,9% (9 mg/ml) infuzní roztok chloridu sodného	0,3 mg/ml a 1,2 mg/ml	25 °C za normálních světelných podmínek v infuzních vacích neobsahujících PVC (polyolefin)	72 hodin
5% (50 mg/ml) infuzní roztok glukózy	0,3 mg/ml a 1,2 mg/ml	25 °C za normálních světelných podmínek v infuzních vacích neobsahujících PVC (polyolefin)	72 hodin
5% (50 mg/ml) infuzní roztok glukózy a 0,9% (9 mg/ml) infuzní roztok chloridu sodného	0,3 mg/ml a 1,2 mg/ml	25 °C za normálních světelných podmínek v infuzních vacích neobsahujících PVC (polyolefin)	72 hodin
Ringerův roztok obsahující 5% (50 mg/ml) glukózu	0,3 mg/ml a 1,2 mg/ml	25 °C za normálních světelných podmínek v infuzních vacích neobsahujících PVC (polyolefin)	72 hodin

Přestože tento přípravek obsahuje ethanol, nelze jej považovat za záruku mikrobiologické integrity.

Z mikrobiologického hlediska má být zředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím j sou v zodpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 ° C, pokud rekonstituce, ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Po prvním použití a následuj ících opakovaných vstupech jehly a odebírání přípravku si nepoužitý koncentrát zachovává mikrobiologickou, fyzikální a chemickou stabilitu 28 dní, pokud je uchováván při teplotě do 25°C a chráněn před světlem. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení k prodeji: Uchovávejte při teplotě do 25°C uzavřený v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Zmrazení nemá na přípravek nepříznivý vliv. Chlazený přípravek se může vysrážet, ale při dosažení pokojové teploty se opět rozpustí i bez promíchání nebo jen za mírného promíchání. Jestliže roztok

15

zůstane zakalený nebo je v něm patrná nerozpustná sraženina, musí se lahvička zlikvidovat.

Po prvním použití nebo po naředění viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z čirého skla typu I (5 ml, 16,7 ml, 25 ml a 50 ml) s elastomerickým uzávěrem.

Balení po jedné lahvičce.

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6    Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Zacházení: Paklitaxel je cytotoxickým protirakovinným léčivem a při zacházení s paklitaxelem se musí postupovat opatrně. Zředění by měl provádět vyškolený personál za aseptických podmínek na k tomu určeném pracovišti. Měly by se použít vhodné rukavice. Je třeba vyvarovat se styku paklitaxelu s kůží a sliznicemi.

Dostane-li se roztok paklitaxelu do styku s kůží, umyjte postižené místo okamžitě důkladně mýdlem a vodou. Po místním styku s přípravkem bylo mezi následky mravenčení, pálení a zčervenání. Dostane-li se paklitaxel do styku se sliznicí, je třeba vymýt je důkladně množstvím vody. Po vdechnutí byla hlášena dušnost, bolest na prsou, pálení v krku a nevolnost.

Příprava roztoku k i.v.podání: Při ředění koncentrátu pro infuzi by se neměly s lahvičkami paklitaxelu používat cytostatické rozplňovací stříkačky ani jiné podobné nástroje s hroty, protože objem zátky se může zmenšit a v důsledku toho může dojít ke ztrátě sterility.

Před infuzí se paklitaxel musí zředit na roztok připravený k infuzi (0,3 až 1,2 mg/ml) aseptickou metodou jedním z níže uvedených roztoků:

•

•

Naředěné roztoky připravené k infuzi jsou pouze k jednorázovému použití. Uchovávání roztoku připraveného k infuzi viz bod 6.3.

Roztok připravený k infuzi se musí vizuálně zkontrolovat, aby v něm nebyly částice a aby nebyl zabarvený.

Při přípravě může být roztok jemně zakalený, což se připisuje složení vehikula a nedá se odstranit filtrací.

Zákal však neovlivňuje účinnost přípravku. Roztok k infuzi se má podávat přes vestavěný filtr s mikroporézní membránou s maximální velikostí pórů 0,22 mikronů. Při simulovaném podání roztoku pomocí i.v. hadičky s vestavěným (0,22 mikronů) filtrem nebylo zjištěno žádné významné snížení účinnosti.

Při infuzích paklitaxelu byl občas hlášen výskyt sraženin, které vznikly obvykle ke konci 24-hodinového infuzního intervalu. Ke snížení rizika vzniku sraženin by se paklitaxel měl použít co nejdříve po zředění a roztokem by se nemělo přílišně třepat ani míchat. Infuzní roztok by se měl během infuze pravidelně kontrolovat a vzniknou-li sraženiny, měla by se infuze zastavit.

Pro minimalizaci kontaktu pacienta s DEHP, který se může uvolňovat z infuzních vaků, souprav nebo jiných lékařských nástroj ů vyrobených z měkčeného PVC, by měl být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích neobsahuj ících PVC (sklo, polypropylen) nebo v plastových vacích (polypropylen, polyolefin) a rovněž soupravy použité k podávání by neměly obsahovat DEHP. Použití filtrů, které obsahuj í krátkou přívodní nebo vývodní trubici z měkčeného PVC, nevedlo k významnému

16

uvolňování DEHP.

Likvidace: Všechen materiál použitý kpřípravě, podávání, infúzi nebo jinak přicházející do kontaktu s paklitaxelem se musí umístit do vhodné bezpečnostní nádoby a zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane, Hurley Maidenhead SL6 6RJ Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/027/05-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9.2.2005

Datum posledního prodloužení registrace: 15.3.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

6.4.2016

17