Anastrozol Dr. Max 1 Mg Potahované Tablety
sp.zn.sukls177574/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Anastrozol Dr.Max 1 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozoluml mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 91,50 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílá kulatá bikonvexní tableta.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Anastrozol Dr.Max 1mg je indikován k:
- léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u postmenopauzálních žen.
- adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory
- adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2-3 roky tamoxifenem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučení dávka přípravku Anastrozol Dr.Max 1 mg u dospělých včetně starších osob je jedna tableta 1 mg jedenkrát denně.
U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se přípravek Anastrozol Dr.Max 1 mg nedoporučuje podávat dětem a dospívajících (viz body 4.4 a 5.1)
Poškození ledvin
U pacientek s mírným nebo středně závažným poškozením ledvin není třeba úprava dávky. U pacientek se závažným poškozením ledvin je nutno podávat přípravek Anastrozol Dr.Max 1 mg s opatrností (viz bod 4.4 a 5.2).
Jaterní poškození
U pacientek s mírným onemocněním jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek se středně závažným až závažným jaterním poškozením (viz bod 4.4).
Způsob podání
Přípravek Anastrozol Dr.Max 1 mg se podává perorálně.
4.3 Kontraindikace Anastrozol je kontraindikován u:
- těhotných nebo kojících žen,
- pacientek se známou přecitlivělostí na anastrozol nebo na některou z pomocných látek obsažených v přípravku (viz bod 6.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecné
Přípravek Anastrozol Dr.Max 1 mg se nesmí podávat ženám před menopuazou. Menopauza musí být biochemicky (hladinou luteinizačního hormonu [LH], folikuly stimulujícího hormonu [FSH] a/nebo hladinou estradiolu) ověřena u všech pacientek. Neexistují data, která by podporovala použití přípravku Anastrozol Dr.Max 1 mg společně s analogy LHRH.
Souběžnému podávání přípravku Anastrozol Dr.Max 1 mg a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz bod 4.5 a 5.1).
Účinek na. minerální denzitu kostí
Přípravek Anastrozol Dr.Max 1 mg snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální denzity kostí a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).
U žen s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy by měla být na začátku léčby a poté v pravidelných intervalech vyšetřována minerální denzita kostí. Podle potřeby by měla být zahájena léčba nebo profylaxe osteoporózy a pacientka by měla být pečlivě sledována. Podání specifických léčiv, např. bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou přípravkem Anastrozol Dr.Max 1 mg a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).
Jaterní poškození
Podání přípravku Anastrozol Dr.Max 1 mg nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně závažným až závažným poškozením funkce jater. U pacientek s poškozením jater může být expozice anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání přípravku Anastrozol Dr.Max 1 mg pacientkám se středně závažným až závažným poškozením funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení prospěchu a rizika.
Poškození ledvin
Podávání přípravku Anastrozol Dr.Max 1mg nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažným poškozením ledvin. U pacientek se závažným poškozením funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu (GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Anastrozol Dr.Max 1mg pacientkám se závažným poškozením ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Přípravek Anastrozol Dr.Max 1mg se nedoporučuje podávat u dětí a dospívajících, neboť u této skupiny pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).
Přípravek Anastrozol Dr.Max 1mg nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a bezpečnost nebyla stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, Anastrozol Dr.Max 1mg se nesmí podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a adolescentů nejsou dostupné.
Přecitlivělost na laktosu
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, např. s hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, by neměli tento léčivý přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce
Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a R-a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání přípravku Anastrozol Dr.Max 1mg a jiných léčivých přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy CYP.
Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů CYP není znám.
Nejsou známy žádné klinicky významné interakce při podávání přípravku Anastrazol Dr. Max 1 mg s dalšími běžně předepisovanými léčivými přípravky, jak vyplynulo z vyhodnocení databáze klinické bezpečnosti. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce a bisfosfonáty (viz bod 5.1)
Souběžnému podávání tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny s přípravkem Anastrozol Dr.Max 1mg je nutné se vyhnout, protože by se tím mohla snížit jeho farmakologická účinnost (viz bod 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou dostupná data o použití přípravku Anastrazol Dr.Max 1 mg u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Anastrazol Dr. Max 1 mg je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).
Kojení
Nejsou dostupná data o použití přípravku Anastrazol Dr.Max 1 mg v průběhu kojení. Anastrazol Dr.Max 1 mg je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.3).
Fertilita
Účinky přípravku Anastrazol Dr.Max 1 mg na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Anastrozol Dr.Max 1 mg nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Databáze klinické bezpečnosti uvádí možný vznik slabosti a ospalosti; pokud tyto příznaky přetrvávají, je nutná při řízení nebo obsluze strojů opatrnost.
4.8 Nežádoucí účinky
V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky z klinických studií, postregistračních studií a spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly kategorie frekvence vypočteny z počtu nežádoucích účinků hlášených ve velké studii fáze III provedené u 9 366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu, kterým byla podávána po dobu pěti let adjuvantní léčba (studie Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).
Nežádoucí účinky uvedené níže jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů (SOC). Třídění do skupin je definováno podle následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 0000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Nejčastěji hlášené nežádoucí reakce byly bolest hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka, bolest kloubů, ztuhlost kloubů, artritida a astenie.
|
Nežádoucí reakce podle SOC a |
rekvence | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté |
Hypercholesterolemie |
|
Poruchy nervového systému |
Velmi časté | |
|
Časté |
Somnolence Syndrom karpálního tunelu* | |
|
Cévní poruchy |
Velmi časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté | |
|
Časté | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Časté |
Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. |
|
Méně časté |
Zvýšení gama-GT a bilirubinu Hepatitida | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Velmi časté | |
|
Časté |
Alopecie Alergické reakce | |
|
Méně časté |
Kopřivka | |
|
Vzácné |
Erythema multiforme Anafylaktoidní reakce Kožní vaskulitida (včetně několika hlášení Henoch-Schonleinovy purpury)** | |
|
Velmi vzácné |
Stevens-Johnsonův syndrom Angioedém | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Velmi časté |
Bolest kloubů/ztuhlost kloubů Zánět kloubů Osteoporóza |
|
Časté |
Bolest kostí | |
|
Méně časté |
Lupový prst | |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Časté |
Suchost pochvy Krvácení z pochvy*** |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Velmi časté |
Astenie |
* Případy syndromu karpálního tunelu byly hlášeny u pacientů léčených anastrozolem v klinických hodnoceních ve větším počtu, než u pacientek léčených tamoxifenem. Většina těchto případů se však vyskytla u pacientek s identifikovatelným rizikem pro vývoj tohoto onemocnění.
** Protože vasculitis cutanea a Henoch-Schonleinova purpura nebyly v ATAC pozorovány, může být kategorie frekvence u těchto případů považována za „vzácné“ (> 0,01 % až < 0,1 %) na základě nejnižší hodnoty příznivého odhadu.
*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly převedeny z hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit
V tabulce níže jsou uvedeny frekvence předem definovaných nežádoucích příhod hlášených ve studii ATAC u pacientek léčených hodnoceným přípravkem, bez ohledu na kauzualitu, při sledování po dobu 68 měsíců a po ukončení léčby hodnoceným přípravkem do doby až 14 dnů.
|
Nežádoucí příhody |
Anastrozol (N=3 092) |
Tamoxifen (N=3 094) |
|
1104 (35,7 %) |
1264 (40,9 %) | |
|
Bolest/ztuhlost kloubů |
1100 (35,6 %) |
911 (29,4 %) |
|
Změny nálad |
597 (19,3 %) |
554 (17,9 %) |
|
Únava/astenie |
575 (18,6 %) |
544 (17,6 %) |
|
393 (12,7 %) |
384 (12,4 %) | |
|
Fraktury |
315 (10,2 %) |
209 (6,8 %) |
|
Fraktury páteře, proximálního konce femuru nebo distálního konce předloktí /Collesova fraktura |
133 (4,3 %) |
91 (2,9 %) |
|
Zlomeniny distálního konce předloktí í/Collesovy fraktury |
67 (2,2 %) |
50 (1,6 %) |
|
Fraktury obratlů |
43 (1,4 %) |
22 (0,7 %) |
|
Fraktury proximálního konce femuru |
28 (0,9 %) |
26 (0,8 %) |
|
Katarakty |
182 (5,9 %) |
213 (6,9 %) |
|
Vaginální krvácení |
167 (5,4 %) |
317 (10,2 %) |
|
Ischemická kardiovaskulární choroba |
127 (4,1 %) |
104 (3,4 %) |
|
Angina pectoris |
71 (2,3 %) |
51 (1,6 %) |
|
Infarkt myokardu |
37 (1,2 %) |
34 (1,1 %) |
|
Onemocnění koronárních arterií |
25 (0,8 %) |
23 (0,7 %) |
|
Ischemie myokardu |
22 (0,7 %) |
14 (0,5 %) |
|
Vaginální výtok |
109 (3,5 %) |
408 (13,2 %) |
|
Jakákoli venózní tromboembolická příhoda |
87 (2,8 %) |
140 (4,5 %) |
|
Případy hluboké žilní trombózy včetně plicní embolie |
48 (1,6 %) |
74 (2,4 %) |
|
Ischemické cerebrovaskulární příhody |
62 (2,0 %) |
88 (2,8 %) |
|
Endometriální karcinom |
4 (0,2 %) |
13 (0,6 %) |
Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 paciento-roků, resp. 15/1000 paciento-roků ve skupině léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvence zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních pacientek. U pacientek, kterým byl podáván anastrozol, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,5 %, resp. 7,3%.
Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či oba účinky současně.
4.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly použity různé dávky anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů-dobrovolníků a až 10 mg denně u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolávala život ohrožující příznaky. Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.
Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se neváže ve velké míře na plazmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné pozorování pacientky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Enzymové inhibitory, ATC kód: L02B G03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměňován na estradiol. Snížení plazmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním anastrozolu 1 mg denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití nejcitlivějších metod stanovení.
Anastrozol nemá žádnou progestagenní, androgenní či estrogenní aktivitu.
Denní dávka anastrozolu do výše 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu či aldosteronu, stanovenou před nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilý karcinom _prsu
Léčba první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost přípravku anastrozol ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.
S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.
Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol-acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory
Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepší výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek s hormonálně pozitivními receptory.
Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
|
Cílové parametry účinnosti |
Počet případů (frekvence) | |||
|
Populace ITT |
Nádor s pozitivními hormonálními receptory | |||
|
Anastrozol (N=3125) |
Tamoxifen (N=3116) |
Anastrazol (N=2618) |
Tamoxifen (N=2598) | |
|
Přežití bez příznakůa |
575 (18,4) |
651 (20,9) |
424 (16,2) |
497 (19,1) |
|
Poměr rizik |
0,87 |
0,83 | ||
|
2stranný 95% CI |
0,78 - 0,97 |
0,73 - 0,94 | ||
|
Hodnota p |
0,0127 |
0,0049 | ||
|
Přežití bez vzdálených příznakůb |
500 (16,0) |
530 (17,0) |
370 (14,1) |
394 (15,2) |
|
Poměr rizik |
0,94 |
0,93 | ||
|
2stranný 95% CI |
0,83 - 1,06 |
0,80 - 1,07 | ||
|
hodnota p |
0,2850 |
0,2838 | ||
|
Doba do c progrese |
402 (12,9) |
498 (16,0) |
282 (10,8) |
370 (14,2) |
|
Poměr rizik |
0,79 |
0,74 | ||
|
2stranný 95% CI |
0,70 - 0,90 |
0,64 - 0,87 | ||
|
hodnota p |
0,0005 |
0,0002 | ||
|
Doba do vzdáleného relapsud |
324 (10,4) |
375 (12,0) |
226 (8,6) |
265 (10,2) |
|
Poměr rizik |
0,86 |
0,84 | ||
|
2stranný 95% CI |
0,74 - 0,99 |
0,70 - 1,00 | ||
|
hodnota p |
0,0427 |
0,0559 | ||
|
Kontralaterální primární karcinom prsu |
35 (1,1) |
59 (1,9) |
26 (1,0) |
54 (2,1) |
|
Poměr rozdílů |
0,59 |
0,47 | ||
|
2stranný 95% CI |
0,39 - 0,89 |
0,30 - 0,76 | ||
|
hodnota p |
0,0131 |
0,0018 | ||
|
Celkové přežití e |
411 (13,2) |
420 (13,5) |
296 (11,3) |
301 (11,6) |
|
Poměr rizik |
0,97 |
0,97 | ||
|
2stranný 95% CI |
0,85 - 1,12 |
0,83 - 1,14 | ||
|
hodnota p |
0,7142 |
0,7339 | ||
a Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy relapsu a je definováno jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny). b Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).
c Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí na karcinom prsu.
d Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na karcinom prsu. e Počet (%) pacientek, které zemřely.
Kombinace anastrozolu a tamoxifen nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena. Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem
Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.
Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG 8
|
Cílové parametry účinnosti |
Počet příhoc |
(frekvence) |
|
Anastrozol (N=1297) |
tamoxifen (N=1282) | |
|
Doba přežití bez příznaků |
65 (5,0) |
93 (7,3) |
|
Poměr rizik |
0,67 | |
|
2stranný 95% CI |
0,49 - 0,92 | |
|
hodnota p |
0,014 | |
|
Doba do jakéhokoliv relapsu |
36 (2,8) |
66 (5,1) |
|
Poměr rizik |
0,53 | |
|
2stranný 95% CI |
0,35 - 0,79 | |
|
hodnota p |
0,002 | |
|
Doba do vzdáleného relapsu |
22 (1,7) |
41 (3,2) |
|
Poměr rizik |
0,52 | |
|
2stranný 95% CI |
0,31- 0,88 | |
|
hodnota p |
0,015 | |
|
Nový kontralaterální karcinom prsu |
7 (0,5) |
15 (1,2) |
|
Poměr rizik |
0,46 | |
|
2stranný 95% CI |
0,19 - 1,13 | |
|
hodnota p |
0,090 | |
|
Celkové přežití |
43 (3,3) |
45 (3,5) |
|
Poměr rizik |
0,96 | |
|
2stranný 95% CI |
0,63 - 1,46 | |
|
hodnota p |
0,840 | |
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky.
Bezpečnostní profil přípravku anastrozol v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu. Pacientky byly léčeny přípravkem anastrozol 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný anastrozol (N=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.
Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po 12 měsících léčby.
Kromě toho bylo ve skupině s nízkým rizikem léčené samotným anastrozolem v dávce 1 mg/den pozorováno snížení BMD, které nebylo statisticky významné. Tato zjištění odpovídala sekundární proměnné účinnosti, tj. změně celkové BMD kyčle za 12 měsíců.
Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě anastrozolem.
Pediatrická populace
Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright syndromu (viz bod 4.2)
Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční sledování. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.
Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti
a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.
Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve skupině anastrozolem 1 mg/den nebo placebo.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56% (20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50% a více.
Studie McCune-Albrightova syndromu
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu.
Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p < 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plazmatické koncentrace při dávkování anastrozolu jednou denně. Po sedmi denních dávkách dosahují plazmatické koncentrace anastrozolu asi 90-95 % ustálených koncentrací a kumulace je 3- až 4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.
Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.
Pouze 40% anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny.
Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin. Anastrozol je u postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin po podání se méně než 10% podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plazmě, nemá inhibiční vliv na aromatázu.
Poškození ledvin a jater
U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014). Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s jaterním poškozením byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez jaterního poškození.
Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u dobrovolníků se závažným poškozením ledvin (GFR < 30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím, že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poškozením ledvin byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poškození ledvin. Podávání přípravku Anastrozol Dr.Max 1 mg pacientkám se závažným poškozením ledvin má být prováděno s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký distribuční objem a pomalou eliminaci.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.
Akutní toxicita
Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po perorálním podání u psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.
Chronická toxicita
Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky, které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den) dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.
Mutagenita
Genotoxické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že tato látka není mutagenní ani klastogenní.
Reprodukční toxikologie
Ve studii fertility byl odstaveným potkanům - samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo 400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly 44,4 (± 14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby podobné jako v kontrolní skupině.
Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za následek vysoký výskyt neplodnosti a v dávce 0,02 mg/kg/den ztrát preimplantačně. Tyto účinky se objevily v klinicky relevantních dávkách. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena. Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky v dávkách až 1,0, resp. 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.
Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17 dne březosti až do 22 dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí samici.
Karcinogenita
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních adenomů u samců pouze po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů a změny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek tvorby lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu Monohydrát laktosy Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky
6.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh a velikost balení
PVC/Al blistr.
Balení s 20, 28 a 30 tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci
Žádné zvláštní požadavky
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
J. Uriach y Companía, S.A Avinguda Camí Reial 51-57 08184 Palau-solitá i Plegamans Barcelona Španělsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/102/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
15.5.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.7.2016
14