Amlessa 4 Mg/10 Mg

sp. zn. sukls47575/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amlessa 4 mg/5 mg Amlessa 4 mg/10 mg Amlessa 8 mg/5 mg Amlessa 8 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amlessa 4 mg/5 mg

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Amlessa 4 mg/10 mg

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Amlessa 8 mg/5 mg

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (odpovídající perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Amlessa 8 mg/10 mg
Jedna tableta obsahuj	e perindoprilum erbuminum 8 mg (odpovídající perindoprilum 6,68 mg) a
amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

4 mg/5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami.

4 mg/10 mg: Bílé až téměř bílé, bikonvexní podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

8 mg/5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami.

8 mg/10 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Amlessa je indikován jako substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční (ICHS) u pacientů, u kterých již bylo dosaženo kontroly současně podávanými stejnými dávkami perindoprilu a amlodipinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tato fixní kombinace dávek není vhodná pro zahajovací léčbu.

Pokud je nutná změna dávkování, měla by se provést individuální titrace obou látek samostatně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a starší osoby (viz body 4.4 a 5.2)

U starších osob a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto bude obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.

Přípravek Amlessa lze podávat u pacientů s clearance kreatininu > 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávek jednotlivých složek.

Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)

Dávkovací režim u pacientů s poruchou funkce jater nebyl stanoven. Proto je třeba přípravek Amlessa podávat s opatrností.

Pediatrická populace

Přípravek Amlessa by neměl být podávaný dětem a dospívajícím, jelikož účinnost a tolerance perindoprilu samotného nebo v kombinaci s amlodipinem nebyla u dětí a dospívajících stanovena.

Způsob podání

Perorální podání.

Jedna tableta denně jako jednotlivá dávka, užívaná nejlépe ráno a před jídlem.

4.3 Kontraindikace

V souvislosti s perindoprilem

- Hypersenzitivita na perindopril nebo na kterýkoli j iný inhibitor ACE.

- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.

- Dědičný nebo idiopatický angioedém.

- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

V souvislosti s amlodipinem

- Závažná hypotenze.

- Hypersenzitivita na amlodipin nebo na kterékoli jiné dihydropyridiny.

- Šok včetně kardiogenního šoku.

- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty).

- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

V souvislosti s přípravkem Amlessa

Veškeré výše uvedené kontraindikace vztahující se ke každé jednotlivé složce platí rovněž pro pevnou kombinaci přípravku Amlessa.

- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Současné užívání přípravku Amlessa s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Veškerá upozornění týkající se každé jednotlivé složky, jak se uvádějí níže, by měla rovněž platit pro pevnou kombinaci přípravku Amlessa.

V souvislosti s perindoprilem Zvláštní upozornění

Hypersenzitivita/angioedém:

Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášen u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Může nastat kdykoli během léčby. V takových případech je třeba podávání přípravku Amlessa ihned přerušit a zahájit příslušné monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na obličej a rty, by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit příznaky. Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je pravděpodobnost, že postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba ihned zavést naléhavou léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodných dýchacích cest. Pacient by měl být pod bezprostředním lékařským dohledem do dosažení úplného a trvalého ústupu symptomů.

Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti vykazovali bolest břicha (s nevolností či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE.

Intestinální angioedém by měl být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha (viz bod 4.8).

Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL):

Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran-sulfátem utrpěli vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizace (například jedem blanokřídlých) byl zaznamenaný výskyt anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se těmto reakcím předešlo dočasným vysazením inhibitorů ACE, avšak znovu se objevily při opakované expozici alergenu z neopatrnosti.

Neutropenie/Agranulocytóza/Trombocytopenie/Anémie:

Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by se měl užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovou vaskulární chorobou, u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující poruše funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém množství případů nereagovaly na intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný takovýmto pacientům, doporučuje se periodické sledování bílých krvinek a pacienti by měli být poučeni o nutnosti hlásit každou známku infekce (např. bolest v krku, horečka).

Těhotenství:

Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Opatření pro použití

Hypotenze:

Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných hypertenzních pacientů byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů s poklesem objemu tělních tekutin, např. vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli, dialýzou, průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body

4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je třeba během léčby přípravkem Amlessa pečlivě sledovat krevní tlak, renální funkci a draslík v krevním séru.

Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami, u kterých by mohl nadměrný pokles krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární poškození.

Pokud dojde k hypotenzi, měl by být pacient umístěn do polohy vleže na zádech, a je-li třeba, měl by dostat intravenózní infuzi roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Náhlá hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim po doplnění objemu stoupne krevní tlak.

Stenóza srdeční a mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie:

Podobně jako u jiných inhibitorů ACE, by se měl perindopril podávat s opatrností u pacientů se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory, jako je tomu v případech aortální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin:

V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) se doporučuje individuální titrace dávek s jednotlivými složkami (viz bod 4.2).

U pacientů s poruchou funkce ledvin je rutinní sledování draslíku a kreatininu součástí normální lékařské praxe (viz bod 4.8).

U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni inhibitory ACE, bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, které byly obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný u pacientů s renální insuficiencí. Pokud byla u pacienta současně zjištěná renovaskulární hypertenze, je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. U některých hypertoniků bez zjevného preexistujícího renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací urey a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali perindopril současně s některým diuretikem. K uvedeným laboratorním změnám dochází s větší pravděpodobností u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin.

Selhání jater:

Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Etnické rozdíly:

Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů s černou barvou pleti než u jiných pacientů. Stejně, jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování krevního tlaku u černých osob než u jiných, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů s nízkým reninem u populace černých hypertoniků.

Kašel:

Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, přetrvávající a ustupuje po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba považovat za součást diferenciální diagnózy kašle.

Chirurgie/anestezie:

U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo znecitlivění prostředky, které způsobují hypotenzi, může přípravek Amlessa blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně po kompenzačním uvolnění reninu. Léčbu je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým zákrokem. Pokud dojde k vývoji hypotenze a uvažuje se, že je způsobená tímto mechanismem, může se upravit doplněním objemu.

Hyperkalemie:

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací draslíku. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené patologické stavy (zejména dehydratace), akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo užívání jiných léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (například heparin). Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru. Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. Pokud se podávání perindoprilu za kteréhokoli z výše zmíněných situací považuje za nutné, měl by být podávaný s opatrností a za pravidelné monitorace sérových koncentrací draslíku (viz bod 4.5).

Diabetici:

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem je třeba pečlivě kontrolovat glykemii v prvním měsíci léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

V souvislosti s amlodipinem:

Opatření _pro užívání

Pacienti s poruchou funkce jater:

Stejně, jako je tomu u všech blokátorů kalciových kanálů, plasmatický poločas amlodipinu se u pacientů s poruchou funkce jater prodlužuje. Proto by měl být amlodipin u těchto pacientů podávaný s opatrností a za pravidelné monitorace jaterních enzymů.

Pacienti se srdečním selháním:

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni amlodipinem se zvýšenou opatrností.

Při dlouhodobé placebem kontrolované studii s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III a IV, bylo srdeční selhání neischemické etiologie spojeno se zvýšeným výskytem plicního edému, i když nebyl významný rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem (viz bod 5.1).

V souvislosti s přípravkem Amlessa Opatření _pro užívání

Interakce

Současné užívání přípravku Amlessa s lithiem, diuretiky šetřícími draslík nebo doplňky draslíku se nedoporučuje (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souvislosti s perindoprilem Současné užívání se nedoporučuje:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kalium šetřící diuretika, draslíkové doplňky nebo náhrady soli s obsahem draslíku:

Ačkoli sérové hladiny draslíku obvykle zůstávají v normálním rozmezí, může se u některých pacientů léčených perindoprilem objevit hyperkalémie. Diuretika šetřící draslík (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid) doplňky draslíku nebo náhrady soli s obsahem draslíku mohou vést k významným vzestupům draslíku v krevním séru. Proto se kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání indikováno pro projevenou hypokalemii, mělo by se užívat s opatrností a za pravidelné monitorace sérových koncentrací draslíku.

Lithium:

Při současném užívání inhibitorů ACE byly hlášeny reverzibilní vzestupy koncentrací lithia v krevním séru a toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nezbytná, doporučuje se pravidelná monitorace sérových koncentrací lithia (viz bod 4.4).

Estramustin:

Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Současné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové > 3 g/d:

Pokud jsou ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může se projevit zvýšení antihypertenzního účinku. Současné podávání ACE inhibitorů a nesteroidních antiflogistik může způsobovat zvýšené riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení hladiny draslíku v krevním séru, zejména u pacientů, u kterých již byla renální funkce zhoršená. Tato kombinace by se měla podávat s opatrností, zejména u starších osob. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a je třeba pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby, ale i v delším časovém horizontu při pokračování v léčbě.

Antidiabetika (insulin, hypoglykemizující sulfonamidy):

Užívání inhibitorů ACE může zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik u diabetiků léčených insulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Nástup hypoglykemických epizod je velmi vzácný (pravděpodobné je zvýšení glukosové tolerance s výsledným snížením požadavků na insulin).

Současné užívání, které _ je třeba uvážit:

Diuretika:

Pacienti, kteří užívají diuretika, zejména ti, u kterých je snížený objem tekutin nebo množství soli, mohou po zahájení terapie inhibitorem ACE zaznamenat nadměrné snížení krevního tlaku. Možnost hypotenzních účinků lze omezit přerušením podávání diuretika, zvýšením objemu tekutin nebo dodávkou soli před zahájením léčby s nízkými a progresivními dávkami perindoprilu.

Sympatomimetika:

Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Zlato:

U pacientů léčených injekčními přípravky zlata (natrium-aurothiomalát) současně s terapií inhibitory ACE včetně perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zrudnutí tváře, nevolnost, zvracení a hypotenzi).

V souvislosti s amlodipinem

Současné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Inhibitory CYP3A4:

Při současném užívání inhibitoru CYP3A4 erytromycinu u mladých pacientů a diltiazemu u starších pacientů klesají plazmatické koncentrace amlodipinu o 22 % respektive 50 %. Klinická relevance tohoto nálezu je však nejasná. Nelze ale vyloučit, že silné inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace amlodipinu vyšší měrou než diltiazem. Amlodipin by se měl při současném užívání s CYP3A4 inhibitory užívat s opatrností.

Nebyly však hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možno přisoudit této interakci.

Induktory CYP3A4 (rifampicin, třezalka tečkovaná, antikonvulziva tj. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon):

Současné užívání induktorů CYP3A4 může způsobit snížení hladiny amlodipinu v krevní plazmě, v důsledku zvýšení metabolizmu amlodipinu těmito induktory. Při současném podávání s induktory CYP3A4 by se měl amlodipin podávat s opatrností a dávkování amlodipinu podle potřeby upravit.

Kombinace léčivých přípravků, které je potřeba předem důkladně zvážit:

Beta-blokátory užívané při srdečním selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):

Současné podávání s přípravkem Amlessa může zvýšit riziko hypotenze, srdeční slabosti u pacientů se srdečním selháním, latentní či nekontrolované (přidání negativního inotropního efektu). Dále může beta-blokátor minimalizovat sympatický reflex v případě nadměrné hemodynamické odezvy.

Ostatní kombinace:

Jako monoterapie byl amlodipin bezpečně podáván s thiazidovými diuretiky, beta-blokátory, inhibitory ACE, dlouhodobě působícími nitráty, sublingválním nitroglycerinem, digoxinem, warfarinem, atorvastatinem, sildenafilem, antacidy (suspenze algeldrátu, hydroxid hořečnatý, simetikon), cimetidinem, nesteroidními antiflogistiky, antibiotiky nebo perorálními antidiabetiky.

Specifické studie prováděné s některými léčivými přípravky, které neprokázaly žádné významné ovlivnění amlodipinu:

- Současné podávání amlodipinu s cimetidinem nepozměňovalo farmakokinetiku amlodipinu.

- Při použití sildenafilu a amlodipinu v kombinaci vykazoval každý z nich nezávisle svůj vlastní hypotenzní účinek.

- Současné podávání 240 ml grapefruitové šťávy s jednotlivou perorální dávkou 10 mg amlodipinu u 20 zdravých dobrovolníků nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku amlodipinu.

Další specifické studie prováděné s některými léčivými přípravky, které prokázaly, že amlodipin nemá žádný vliv na jejich farmakokinetické parametry:

- Atorvastatin: současné užívání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg atorvastatinu nevedlo k žádné významné změně parametrů farmakokinetiky atorvastatinu v ustáleném stavu.

- Digoxin: současné podávání amlodipinu s digoxinem nevedlo k signifikantním změnám sérové koncentrace digoxinu ani renální clearance digoxinu u normálních dobrovolníků.

- Warfarin: u zdravých mužů, dobrovolníků, současné podávání amlodipinu nepozměňovalo významně terapeutický účinek warfarinu na protrombinový čas. Současné podávání amlodipinu s warfarinem neměnilo ani vliv warfarinu na protrombinový čas.

- Cyklosporin: farmakokinetické studie s cyklosporinem ukázaly, že amlodipin nepozměňuje významně farmakokinetiku cyklosporinu.

Současné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:

Baklofen. Potenciace antihypertenzního účinku. Je třeba sledovat krevní tlak a renální funkci a v případě nutnosti přizpůsobit dávku antihypertenzního léčivého přípravku.

Kombinace léčivých _přípravků, které _ je _potřeba _předem důkladně zvážit:

- Antihypertenziva (jako jsou beta-blokátory) a vazodilatační léčiva. Současné užívání těchto přípravků může zvyšovat hypotenzní účinky perindoprilu a amlodipinu.

- Současné užívání s nitroglycerinem a ostatními nitráty či jinými vazodilatačními léčivy může dále snižovat krevní tlak a proto je nutné tuto kombinaci zvažovat se zvýšenou opatrností.

- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody vlivem kortikosteroidů).

- Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

- Amifostin: může potencovat antihypertenzní účinek amlodipinu.

- Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika: zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vezmeme-li v úvahu účinky jednotlivých složek v tomto kombinovaném přípravku na těhotenství a kojení:

Přípravek Amlessa se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Amlessa je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Amlessa se nedoporučuje během kojení. Je třeba zvážit důležitost této léčby pro matku a učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo vysadit přípravek Amlessa.

Těhotenství

V souvislosti s perindoprilem_

Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE ve druhém a třetím trimestru je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba inhibitorem ACE nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, které mají dobře ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Když je těhotenství diagnostikováno, měla by být léčba inhibitory ACE ihned ukončená, a je-li to vhodné, měla by se zavést alternativní léčba.

Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, by měly být pečlivě sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinem

Bezpečnost amlodipinu během těhotenství nebyla u lidí stanovena.

Údaje z limitovaného počtu těhotenství s expozicí nenaznačují, že amlodipin nebo jiní antagonisté receptoru pro angiotenzin mají škodlivý účinek na zdraví plodu. Může být však zvýšené riziko opožděného porodu. U studií se zvířaty byla ve vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Použití v těhotenství se doporučuje, jen pokud není k dispozici bezpečnější alternativa a pokud vlastní onemocnění přináší pro matku a plod větší riziko.

Kojení

V souvislosti s perindoprilem

Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, přípravek Amlessa se nedoporučuje a jsou vhodnější alternativní způsoby léčby s lépe ověřenými bezpečnostními profily během kojení, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.

V souvislosti s amlodipinem

Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka. Podobné blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu jsou vylučovány do mateřského mléka.

Při rozhodování zda pokračovat/vysadit kojení nebo pokračovat/vysadit léčbu amlodipinem by měl být vzat v úvahu prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita

Klinické údaje o potenciálním vlivu amlodipinu na fertilitu jsou nedostatečné. V jedné studii u potkanů byly zjištěny nežádoucí účinky na fertilitu u mužů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Amlessa na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluhování stroje by se měl vzít v úvahu občasný výskyt závratě nebo únavy.

4.8 Nežádoucí účinky

Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky uvedené odděleně a tříděné podle klasifikace MedDRA podle tělesných systémů a následující frekvence:

- Velmi časté (> 1/10)

- Časté (> 1/100 až < 1/10)

- Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

- Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

- Velmi vzácné (< 1/10 000)

- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Při seskupení v rámci každé frekvence se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí jejich klesající závažnosti.

Třída orgánového systému MedDRA	Nežádoucí účinky	Frekvence
Třída orgánového systému MedDRA	Nežádoucí účinky	Amlodipin	Perindopril
Poruchy krve a lymfatického systému	Leukopenie/neutropenie (viz bod 4.4)	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod 4.4)		Velmi vzácné
	Trombocytopenie (viz bod 4.4)	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Hemolytická anémie u pacientů s vrozenou nedostatečností G-6PDH (viz bod 4.4)	-	Velmi vzácné
	Pokles hemoglobinu a hematokritu	-	Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému	Alergická reakce: kopřivka	Velmi vzácné	Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperglykemie	Velmi vzácné	-
Poruchy metabolismu a výživy	Přírůstek tělesné hmotnosti	Méně časté	-

	Pokles tělesné hmotnosti	Méně časté	-
	Hypoglykemie (viz bod 4.4 a 4.5)	-	Není známo
Psychiatrické	Insomnie	Méně časté	-
poruchy	Změny nálad	Méně časté	Méně časté
	Poruchy spánku	-	Méně časté
Poruchy nervového	Somnolence	Časté	-
systému	Závratě	Časté	Časté
	Bolest hlavy	Časté	Časté
	Třes	Méně časté	-
	Hypestezie,	Méně časté	-
	Parestezie	Méně časté	Časté
	Hypertonie	Velmi vzácné	-
	Periferní neuropatie	Velmi vzácné	-
	Vertigo	-	Časté
	Zmatenost	-	Velmi vzácné
Poruchy oka	Poruchy vidění	Méně časté	Časté
Poruchy ucha a labyrintu	Tinitus	Méně časté	Časté
Srdeční poruchy	Palpitace	Časté	-
	Synkopa	Méně časté	-
	Anginózní bolest	Vzácné	-
	Angina pectoris	-	Velmi vzácné
	Infarkt myokardu, případně sekundárně u pacientů s nadměrně vysokým rizikem hypotenze (viz bod 4.4)	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace)	Velmi vzácné	Velmi vzácné
Cévní poruchy	Zrudnutí kůže	Časté	-
	Hypotenze (a účinky vztahující se k hypotenzi)	Méně časté	Časté
	Mozková příhoda případně sekundárně u pacientů s vysokým rizikem nadměrné hypotenze (viz bod 4.4)		Velmi vzácné
	Vaskulitida	Velmi vzácné	Není známo
Respirační, hrudní a	Dyspnoe	Méně časté	Časté
mediastinální poruchy	Rinitida	Méně časté	Velmi vzácné
	Kašel	Velmi vzácné	Časté
	Bronchospasmus	-	Méně časté
	Eosinofilní pneumonie	-	Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy	Hyperplazie dásní	Velmi vzácné	-
	Bolest břicha, nevolnost	Časté	Časté
	Zvracení	Méně časté	Časté
	Dyspepsie	Méně časté	Časté
	Změna chování střev	Méně časté	-
	Sucho v ústech	Méně časté	Méně časté

	Porucha chuti	-	Časté
	Změna chuti	Méně časté	-
	Průjem, zácpa	-	Časté
	Pankreatitida	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Gastritida	Velmi vzácné	-
Poruchy jater a žlučových cest	Hepatitida, cholestatická žloutenka	Velmi vzácné	-
Poruchy jater a žlučových cest	Hepatitida buď cytolytická nebo cholestatická (viz bod 4.4)	-	Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Quinckeho edém	Velmi vzácné	-
	Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)		Méně časté
	Erythema multiforme	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Alopecie	Méně časté	-
	Purpura	Méně časté	-
	Změna zbarvení kůže	Méně časté	-
	Zvýšené pocení	Méně časté	-
	Pocení	-	Méně časté
	Pruritus	Méně časté	Časté
	Vyrážka	Méně časté	Časté
	Stevens-Johnsonův syndrom	Velmi vzácné	-
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie, myalgie	Méně časté	-
	Svalové křeče	Méně časté	Časté
	Bolest v zádech	Méně časté	-
Poruchy močení	Poruchy močení, nykturie, zvýšená frekvence močení	Méně časté	-
	Porucha funkce ledvin	-	Méně časté
	Akutní renální selhání	-	Velmi vzácné
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Impotence	Méně časté	Méně časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Gynekomastie	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Edém, periferní edém	Časté	-
	Únava	Časté	-
	Bolest na hrudníku	Méně časté	-
	Astenie	Méně časté	Časté
	Bolest	Méně časté	-
	Malátnost	Méně časté	-
Vyšetření	Zvýšení jaterních enzymů: ALT, AST (většinou konzistentně s cholestázou)	Velmi vzácné	-
	Zvýšení hladin bilirubinu a jaterních enzymů v séru	-	Vzácné
	Zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v krevním séru, hyperkalemie (viz bod 4.4)	-	Není známo

Další informace v souvislosti s amlodipinem

Výjimečné případy extrapyramidového syndromu byly hlášeny u blokátorů kalciových kanálů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U lidí nejsou žádné informace o předávkování přípravkem Amlessa.

Zkušenosti se záměrným předávkováním amlodipinem u lidí jsou omezené. Velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci s následnou značnou a pravděpodobně prodlouženou systémovou hypotenzí. Hypotenze následkem předávkování amlodipinem vyžaduje monitorování na kardiologické jednotce intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku může pomoci některý vazokonstrikční prostředek s podmínkou, že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být výhodné pro reverzi účinků blokády kalciových kanálů. Amlodipin není dialyzovatelný.

Informace o předávkování perindoprilem u lidí jsou omezené. Symptomy související s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel. Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud nastane hypotenze, měl by být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li to možné, lze též uvážit léčbu infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii rezistentní na léčbu je indikován kardiostimulátor. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril

Perindopril je inhibitor enzymu, který přeměňuje angiotenzin I na angiotenzin II (enzym přeměňující angiotenzin ACE). Tento přeměňující enzym neboli kinasa je exopeptidasa, která umožňuje přeměnu angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a způsobuje degradaci vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování enzymu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení krevního tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité vedlejší účinky (například kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Hypertenze:

Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírná, středně závažná, závažná; bylo pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.

Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem

toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.

Renální krevní průtok obvykle stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle nezměněná. Antihypertenzní aktivita je maximální mezi 4 a 6 h po podání jedné dávky a přetrvává po dobu alespoň 24 h; účinky v čase minimální účinnosti dosahují zhruba 87 až 100 % hodnot v čase maximální účinnosti.

Pokles krevního tlaku nastává rychle. U pacientů vykazujících odpověď se normalizace dosahuje během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Přerušení léčby nevede k žádnému rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U lidí bylo zjištěno, že perindopril vykazuje vazodilatační vlastnosti. Zlepšuje elasticitu velkých arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS):

Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let.

Dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších než 18 let bylo randomizováno do skupin 8 mg perindopril-erbuminu (ekvivalentní 10 mg argininové soli perindoprilu (n=6 110)) nebo placeba (n=6 108). Studovaná byla populace pacientů, kteří měli prokázanou ICHS bez výskytu klinických známek srdečního selhání. 90 % pacientů mělo v minulosti infarkt myokardu nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studijní medikaci navíc ke standardní terapii, která zahrnovala antiagregancia, hypolipidemika a beta-blokátory.

Hlavním kritériem účinnosti (primární endpoint) byl kombinovaný cíl (endpoint) zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba 8 mg perindopril erbuminu (ekvivalentní 10 mg argininové soli perindoprilu) jednou denně vedla k významnému absolutnímu snížení primárního endpointu o 1,9 % (snížení relativního rizika 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo ve srovnání s placebem pozorováno absolutní snížení primárního endpointu o 2,2 %, což odpovídalo RRR 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Amlodipin je blokátorem kalciových kanálů, který inhibuje vstup vápenatých iontů do myokardu a hladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vede k ústupu anginozních potíží nebyl plně vysvětlen, je ale známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického zatížení myokardu dvěma mechanismy:

1. Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tím snižuje celkovou periferní rezistenci (dotížení), proti kterému srdce pracuje. Toto snížení srdeční zátěže snižuje spotřebu energie myokardem a požadavky na kyslík.

2. Mechanismus působení amlodipinu pravděpodobně též zahrnuje dilataci hlavních koronárních arterií a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k srdečnímu svalu u pacientů se záchvaty Prinzmetalovy anginy.

U pacientů s hypertenzí zajišťuje podávání jednou denně klinicky významná snížení krevního tlaku (vleže na zádech i ve stoje) po celých 24 hodin.

U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně zvyšuje celkovou toleranci fyzické zátěže, oddaluje nástup anginozních bolestí a dobu do vzniku deprese ST segmentu 1 mm. Amlodipin snižuje frekvenci záchvatů anginy a spotřebu tablet nitroglycerinu.

Amlodipin nebyl dáván do souvislosti s nežádoucím metabolickým účinkem nebo změnami plazmatických lipidů a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Klinická studie ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) byla vedena pro porovnání léčby novějšími léky (amlodipin nebo inhibitor ACE jako první volba) a thiazidovými diuretiky u mírné a středně závažné hypertenze. Nebyl pozorován signifikantní rozdíl v kardiovaskulárních závěrech mezi léčbou založenou na amlodipinu a na thiazidových diureticích.

Pediatrická populace

Studie zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s převažující sekundární hypertenzí, při porovnání dávky 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem, ukázala, že obě dávky snižovaly systolický krevní tlak signifikantně více než placebo. Rozdíl mezi těmito dvěma dávkami nebyl statisticky významný. Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývin nebyl studován. Dlouhodobá účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti také nebyla stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu obsažených v léčivém přípravku Amlessa se signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.

Perindopril

Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximální koncentrace dosahuje během 1 hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu vytváří perindopril dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3 - 4 hodiny po podání.

Konzumace potravy snižuje konverzi na perindoprilát a tím i biologickou dostupnost, proto je třeba

perindopril podávat perorálně ve formě jedné dávky, ráno před jídlem.

Mezi dávkou perindoprilu a jeho plazmatickou koncentrací byla prokázána lineární závislost.

Distribuční objem volného perindoprilátu je zhruba 0,2 litrů/kg. Vazba perindoprilátu na bílkoviny krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je ale závislá na jeho koncentraci. Perindoprilát je vylučován močí, terminální poločas volné frakce je zhruba 17 hodin, proto k dosažení rovnovážného stavu dochází během 4 dnů.

Eliminace perindoprilátu je snížená u starších osob a rovněž u pacientů se srdečním či renálním selháním (viz bod 4.2). Běžné lékařské sledování proto bude zahrnovat i pravidelné monitorování kreatininu a draslíku.

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je u pacientů s cirhózou modifikovaná: jaterní clearance prvotní mateřské molekuly se snižuje o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu ale sníženo není, proto úprava dávkování tudíž není nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin

Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 6 až 12 hod po podání. Absolutní biologická dostupnost amlodipinu se pohybuje mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je zhruba 21 litrů/kg. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem. Studie in vitro ukázaly, že zhruba 97,5 % amlodipinu v oběhu je vázáno na plazmatické proteiny.

Terminální poločas eliminace amlodipinu je zhruba 35 až 50 h a je konzistentní s podáváním jednou denně. Amlodipin je intenzivně metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Zhruba 60 % podané dávky se vylučuje močí, 10 % ve formě nezměněného amlodipinu.

Použití u starších osob: doba dosažení maximální plazmatické koncentrace amlodipinu je u starších i mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se u starších nemocných snižuje, proto u těchto osob dochází ke vzestupu AUC a eliminačního poločasu. Doporučený režim dávkování pro starší osoby je stejný, avšak zvyšování dávky by se mělo provádět s opatrností.

Použití u pacientů s renálním selháním: viz bod 4.2.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater: podobně jako je tomu u všech antagonistů vápníku, poločas amlodipinu se u pacientů s poruchou funkce jater prodlužuje.

Pediatrická populace

Populační farmakokinetická klinická studie byla vedena u 74 hypertenzních dětí ve věku od 12 měsíců až do 17 let (34 pacientů ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), kteří dostávali amlodipin v dávce mezi 1,25 mg až 20 mg jednou nebo dvakrát denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve věku 13-17 let byla typická perorální clearance (CL/F) 22,5 respektive 27, 4 l/hod u chlapců a 16,4 respektive 21,3 l/hod u dívek. Mezi jednotlivci byla v expozici pozorována velká proměnlivost. Údaje hlášené u dětí do 6 let jsou omezené.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována žádná mutagenita.

Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) nevykazovaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. Avšak u inhibitorů ACE jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. V dlouhodobých studiích u potkanů a myší nebyla pozorována žádná karcinogenita.

Amlodipin

Kancerogeneze, mutagenita, zhoršení fertility

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě dávky na mg/m²) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

Reprodukční studie prokázaly, že antagonisté kalcia vyvolávají embryotoxické a/nebo teratogenní účinky u různých zvířecích druhů, převážně malformace distálního skeletu.

Nebylo zjištěno ovlivnění fertility potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u lidí 10 mg na základě dávky na mg/m²). V jiné studii u potkanů, ve které byli samci léčeni amlodipin besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkami u lidí na základě mg/kg, bylo nalezeno snížení plazmatického folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu stejně jako snížení hustoty spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění termínu porodu, prodloužení trvání porodu a snížení přežití mláďat v dávkách asi 50 krát vyšších než je maximální doporučená dávka u lidí na základě mg/kg.

*Při váze pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný Mikrokrystalická celulosa (E460)

Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC-Al): 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 nebo 100 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8000 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Amlessa 4 mg/5 mg : 58/674/11 -C Amlessa 4 mg/10 mg : 58/675/11 -C Amlessa 8 mg/5 mg : 58/676/11-C Amlessa 8 mg/10 mg : 58/677/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.10.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.6.2015