sp.zn. sukls198031/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

AMIOHEXAL 200

200 mg

tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje amiodaroni hydrochloridum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Amiodaron je indikován pouze k léčbě těžkých poruch rytmu, které neodpovídají na jinou léčbu nebo kde jiná léčba není možná.

-    Poruchy síňového rytmu (verze fibrilace nebo flutteru, udržování sinusového rytmu po kardioverzi).

-    Nodální poruchy rytmu.

-    Komorové poruchy rytmu (život ohrožující předčasné kontrakce komor, komorové tachykardie v salvách, prevence záchvatů komorové tachykardie a fibrilace komor).

-    Poruchy rytmu spojené s Wolff-Parkinson-Whiteovým syndromem.

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem je amiodaron indikován zejména tam, kde jsou výše uvedené poruchy rytmu provázeny dalším srdečním onemocněním (koronární insuficience, selhávání srdce).

Přípravek AMIOHEXAL 200 je určen k léčbě dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Úvodní stabilizační fáze terapie amiodaronem při léčbě komorových arytmií vyžaduje pečlivý kardiologický dohled. Amiodaron se smí použít jen na pracovištích umožňujících průběžné kardiologické monitorování a v případě nutnosti i použití kardiologického vybavení pro neodkladné výkony.

V    průběhu terapie je třeba pravidelně monitorovat EKG, např. každý měsíc provést standardní EKG vyšetření a každé tři měsíce ambulantní monitorování EKG; příležitostně pak zátěžové vyšetření EKG. Terapeutický postup je třeba vždy pečlivě zvážit, objeví-li se zhoršení jednotlivých významných parametrů: prodloužení šířky komplexu QRS nebo intervalu QT o více než 25 % anebo intervalu PQ o více než 50 %, prodloužení intervalu QT přesahující 500 msec, zmnožení nebo zesílení poruch srdečního rytmu.

Dospělí pacienti:

Nasycovací dávkování v průběhu 8 až 10 dní:

Podává se 600 mg amiodaronu denně ve třech denních dávkách, tj. po jedné tabletě přípravku AMIOHEXAL 200 3x denně. V individuálních případech je někdy třeba dávkování zvýšit až na 1 200 mg amiodaronu denně, tj. na 6 tablet přípravku AMIOHEXAL 200 denně.

Udržovací dávkování:

Minimální účinnou dávku je třeba stanovit podle individuální odpovědi, obvykle se pohybuje mezi 100 a 400 mg denně. AMIOHEXAL 200 lze podávat i obden, je tedy možné podávat 1 tabletu (200 mg) obden nebo 1/2 tablety (100 mg) denně. Vzhledem k protrahovanému účinku amiodaronu jsou možná i terapeutická okénka (2 dny v týdnu).

Je mimořádně důležité vyhledat nejnižší účinnou udržovací dávku, aby se zabránilo vzniku nežádoucích účinků anebo alespoň snížila jejich závažnost; většina nežádoucích účinků je totiž závislá na výši dávky.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost amiodaronu u dětí nebyla stanovena.

V    současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2.

Způsob podání:

Tablety se polykají celé, nerozkousané, spolu s malým množstvím tekutiny, před, během nebo po jídle.

Terapie může být velmi dlouhodobá a její trvání je třeba určit vždy individuálně.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jód nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sinusová bradykardie, sinoatriální blok a sick sinus syndrom (riziko sinusové zástavy), těžké poruchy atrioventrikulárního vedení, pokud pacient nemá zaveden kardiostimulátor.

Kombinovaná léčba s léky, které mohou způsobit “Torsade de Pointes” (viz bod 4.5).

Porucha funkce štítné žlázy (thyreoidální dysfunkce).

Těhotenství, vyjma výjimečných okolností (viz bod 4.6).

Kojení (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Srdeční poruchy (viz bod 4.8)

Farmakologické působení amiodaronu způsobuje změny na EKG: prodloužení QT úseku (prodloužená repolarizace) s možným vývojem vlny U. Tyto změny nejsou známkou toxicity. U starších jedinců může dojít k výraznějšímu poklesu tepové frekvence.

V případě výskytu sinoatriálního bloku, AV bloku druhého či třetího stupně nebo bifascikulárního bloku by léčba měla být přerušena.

Byl hlášen vznik nových arytmií nebo zhoršení léčených arytmií, někdy s fatálním zakončením. Je důležité, ale obtížné, rozlišit nedostatečnou účinnost léčiva od proarytmického působení, ať už je spojeno se zhoršením srdečního stavu či nikoli. Proarytmické působení je hlášeno u amiodaronu řidčeji než u ostatních antiarytmik, a obecně se vyskytuje v souvislosti s faktory prodlužujícími QT interval jako lékové interakce a/nebo poruchy rovnováhy elektrolytů (viz bod 4.5 a 4.8). I přes prodloužení QT intervalu vykazuje amiodaron nízkou torsadogenickou aktivitu.

Hyperthyreóza (viz bod 4.8)

Během léčby amiodaronem nebo do několika měsíců po jejím ukončení se může objevit hyperthyreóza. Klinické známky, obvykle mírné, jako např. úbytek hmotnosti, vznik arytmie, angina pectoris, městnavé srdeční selhání, by měly varovat lékaře. Diagnózu podporuje zřetelnější pokles sérové hladiny ultrasenzitivního TSH (usTSH). V takovýchto případech by amiodaron měl být vysazen. K úpravě obvykle dochází po několika měsících po ukončení léčby; klinické úpravě předchází normalizace funkčních tyreoidálních testů. Těžké případy s klinickým obrazem thyreotoxikózy, někdy fatální, vyžadují intenzivní terapeutický zásah. Léčba by měla být přizpůsobena každému individuálnímu případu: thyreostatika (která nemusí být vždy účinná), léčba kortikosteroidy, beta-blokátory.

Plicní onemocnění (viz bod 4.8)

Rozvoj dušnosti a neproduktivního kašle může souviset s plicní toxicitou, jako např. s intersticiální pneumonitidou. Byly hlášeny velmi vzácné případy intersticiální pneumonitidy po podání i.v. amiodaronu. V případě podezření na tuto diagnózu, u pacientů s rozvíjející se námahovou dušností buď izolovanou, nebo spojenou s postižením celkového zdravotního stavu (únava, pokles hmotnosti, horečka), by měl být proveden RTG hrudníku. Při intersticiální pneumonitidě by léčba amiodaronem měla být přehodnocena, krátce po vysazení amiodaronu je obvykle reverzibilní (klinické příznaky obvykle ustoupí během 3 až 4 týdnů, následované pomaleji se upravujícími rentgenovými nálezy a úpravou plicních funkcí během několika měsíců), a mělo by být uvažováno o kortikosteroidní terapii.

Byly pozorovány velmi vzácné případy těžkých, někdy fatálních respiračních komplikací v období bezprostředně po chirurgickém výkonu (akutní syndrom dechové tísně dospělých -ARDS); může se podílet interakce s kyslíkem ve vysoké koncentraci (viz body 4.5 a 4.8)

Jaterní onemocnění (viz bod 4.8)

Důkladné sledování jaterních testů (transamináz) je doporučeno, jakmile je zahájena léčba amiodaronem, a dále pravidelně během léčby. U perorální a intravenózní formy a během prvních 24 hodin po IV podání se může vyskytnout akutní postižení jater (včetně závažné hepatocelulární nedostatečnosti nebo jaterního selhání, někdy smrtelného) a chronické jaterní onemocnění. Dávka amiodaronu by proto měla být snížena nebo by měla být léčba přerušena, jestliže dojde k vzestupu transamináz převyšujícímu 3x normální hodnoty.

Klinické a biologické příznaky chronického jaterního onemocnění způsobené perorálním podáváním amiodaronu mohou být minimální (hepatomegalie, vzestup transamináz až 5x nad normu) a jsou reverzibilní po ukončení terapie, ale byly hlášeny i smrtelné případy.

Neuromuskulární onemocnění (viz bod 4.8)

Amiodaron může způsobit periferní senzomotorickou neuropatii a/nebo myopatii. Během několika měsíců po vysazení amiodaronu obvykle vymizí, ale v některých případech ne zcela.

Oční onemocnění (viz bod 4.8)

Jestliže se objeví rozmazané vidění nebo dojde k poklesu visu, má být ihned provedeno kompletní oční vyšetření včetně fundoskopie. Objevení se neuropatie optiku a/nebo neuritidy optiku vyžaduje vysazení amiodaronu, je možný rozvoj slepoty.

Závažné bulózní reakce

Léčba amiodaronem by měla být okamžitě přerušena, pokud jsou přítomny život ohrožující nebo fatální kožní reakce: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) nebo toxická epidermální nekrolýza (např. progredující kožní vyrážka často s puchýři nebo slizničními lézemi).

Lékové interakce (viz bod 4.5)

Nedoporučuje se současné užívání amiodaronu s následujícími léky: beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu snižující srdeční akci (verapamil, diltiazem), laxativa se stimulačním účinkem, která mohou způsobit hypokalémii.

Varování

Nežádoucí účinky (viz bod 4.8) jsou obvykle závislé na dávce, proto má být podána minimální účinná udržovací dávka.

Pacienti mají být upozorněni, že během terapie se nemají vystavovat slunci a že mají použít ochranné vrstvy (viz bod 4.8).

Monitorace (viz bod 4.8)

Před zahájením terapie je doporučeno pořídit EKG záznam a stanovit hladinu sérového draslíku.

Sledování transamináz a EKG je doporučeno během léčby.

Mimoto, jelikož amiodaron může vyvolat hypothyreózu nebo hyperthyreózu, zvláště u pacientů s onemocněním štítné žlázy v osobní anamnéze, se doporučuje klinické a laboratorní (usTSH) vyšetření před podáním amiodaronu. Monitorace by měla být prováděna během léčby a po několik měsíců po jejím přerušení. Hladina sérového usTSH má být měřena, pokud je podezření na thyreoidální dysfunkci.

Zvláště v kontextu chronického podávání antiarytmik byly hlášeny případy zvýšení komorového defibrilačního a/nebo stimulačního prahu kardiostimulátoru nebo implantovatelného kardioverteru- defibrilátoru. Tyto přípravky mohou ovlivnit účinnost těchto zařízení.

Proto je před i během léčby amiodaronem doporučeno opakované ověřování funkčnosti těchto zařízení.

Thyreoideální abnormality (viz bod 4.8)

Amiodaron obsahuje jód a může tedy interferovat s vychytáváním radiojódu. Nicméně thyreoideální funkční testy (f-T3, f-T4, usTSH) zůstávají interpretovatelné. Amiodaron inhibuje periferní konverzi thyroxinu (T4) na trijodthyronin (T3) a může být příčinou izolovaných biochemických změn (vzestup f-T4, f-T3 v séru bývá nepatrně snížený nebo dokonce v normě) u klinicky euthyreoidních pacientů. V takovýchto případech není důvod k přerušení terapie amiodaronem.

Podezření na hypothyreózu může být, jestliže se vyskytnou následující klinické příznaky, obvykle mírné: vzestup hmotnosti, nesnášenlivost chladu, snížená aktivita, výrazná bradykardie. Diagnóza je podpořena zřetelným vzestupem usTSH v séru. Euthyroidní stav se obvykle dostaví od 1 do 3 měsíců následujících po přerušení léčby. V život ohrožujících situacích může léčba amiodaronem pokračovat v kombinaci s L-Thyroxinem. Dávka L-Thyroxinu se upravuje dle hladin TSH.

Anestézie (viz bod 4.5 a 4.8)

Před chirurgickým zákrokem by měl být anesteziolog informován o tom, že pacient užívá amiodaron.

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce

Přípravky vyvolávající „torsade de pointes“ nebo prodlužující QT interval

Přípravky vyvolávající „torsade depointes“

Kombinace amiodaronu s léky, které mohou vyvolat “torsade de pointes”, jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Jde o:

-    Antiarytmika třídy Ia, bepridil, sotalol.

-    Další látky bez antiarytmického účinku: např. vinkamin, některá neuroleptika, cisaprid, erythromycin intravenózně, pentamidin parenterálně, kvůli zvýšenému riziku potenciálně letální „torsade de pointes“.

Přípravky prodlužující QT interval

Společné podávání přípravků prodlužujících QT inetrval s amiodaronem musí probíhat vždy na základě důsledného posouzení potenciálních rizik a výhod pro pacienta vzhledem k tomu, že může dojít k vyvolání „torsades de pointes“ (viz bod 4.4) a pacient musí být stále monitorován ohledně prodloužení QT intervalu.

Pacienti léčení amiodaronem by neměli užívat fluorochinolony.

Přípravky snižující srdeční frekvenci nebo způsobující poruchu automaticity nebo vedení Kombinace s těmito přípravky není doporučena.

Beta-blokátory a blokátory kalciového kanálu snižující tepovou frekvenci (verapamil, diltiazem) - může dojít k poruchám automaticity (vážná bradykardie) nebo vedení.

Látky, které mohou způsobit hypokalémii

Kombinace s následujícími přípravky není doporučena.

-    Stimulující laxativa, která mohou způsobit hypokalémii a tedy riziko “torsade de pointes”. Ostatní laxativa používat lze.

Jen s velkou opatrností lze amiodaron kombinovat s následujícími léky:

-    Diuretika způsobující hypokalémii, samotná i v kombinaci

-    Systémové kortikoidy (gluko-, mineralo-), tetracosactid

-    Amfotericin B podávaný intravenózně.

Pro prevenci hypokalémie (a k úpravě hypokalémie) je nezbytné monitorovat QT interval, a v případě vzniku komorové tachykardie typu „torsade de pointes“ nesmějí být podána antiarytmika (má být zahájena komorová stimulace; může být použito i.v. magnézium).

Celková anestézie (viz body 4.4 a 4.8)

Byly zaznamenány potenciálně vážné komplikace u pacientů s celkovou anestézií: bradykardie (neodpovídající na atropin), hypotenze, poruchy vedení, snížený srdeční výdej.

Ve velmi vzácných případech byly hlášeny závažné respirační komplikace (akutní syndrom respirační tísně dospělých), někdy smrtící, bývají obvykle pozorovány v období bezprostředně následujícím po chirurgickém výkonu. Mohou vyplývat z možné interakce kyslíkem ve vysoké koncentraci.

Působení amiodaronu na ostatní léčivé přípravky

Amiodaron a jeho metabolit desetylamiodaron, inhibují CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 a P-glykoprotein a mohou zvýšit expozici jejich substrátům.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu může dojít k interakcím po několika měsících od ukončení léčby amiodaronem.

Substráty glykoproteinu P

Amiodaron je inhibitor glykoproteinu P. Při společném podávání se substráty gp-P se očekává zvýšení jejich expozice.

-    Digitalis

Mohou se objevit poruchy automaticity (vážná bradykardie) nebo atrioventrikulárního vedení (synergické působení). Kromě toho je možný vzestup plazmatické hladiny digoxinu (vzhledem k poklesu jeho clearance). Je třeba monitorovat EKG a plazmatickou hladinu digoxinu a pacienti by měli být sledováni ohledně klinických příznaků digitalisové toxicity. Může být nutné upravit léčebnou dávku digitalisu.

-    Dabigatran

Vzhledem k riziku krvácení je třeba opatrnosti při podávání amiodaronu s dabigatranem. Může být třeba upravení dávky dle informace o přípravku dabigatran.

Substráty CYP2C9

Amiodaron zvyšuje inhibicí cytochromu P450 2C9 plazmatickou koncentraci substrátů CYP2C9, jako jsou warfarin nebo fenytoin.

-    Warfarin

Kombinace warfarinu s amiodaronem může vést ke zvýšení účinku warfarinu a tím zvýšit riziko krvácení. Je nezbytné sledovat protrombinový čas (INR) častěji a podle aktuálních hodnot upravit dávku warfarinu jak během léčby amiodaronem, tak po jeho vysazení.

-    Fenytoin

Kombinace fenytoinu s amiodaronem může vést k předávkování fenytoinem, vyvolávající neurologické příznaky. Musí se provádět klinické sledování a dávka fenytoinu musí být snížena, jakmile se objeví příznaky předávkování; hladina plazmatického fenytoinu má být rozhodující.

Substráty CYP2D6

-    Flekainid

Amiodaron zvyšuje plazmatickou koncentraci flekainidu inhibicí cytochromu CYP 2D6, dávka flekainidu by proto měla být upravena.

Substráty CYP P450 3A4

Společné podávání těchto léčiv s amiodaronem, inhibitorem CYP 3A4, může vést ke zvýšení jejich plazmatické koncentrace a tím k možnému zvýšení jejich toxicity:

-    Cyklosporin

Kombinace s amiodaronem může zvýšit plazmatickou hladinu cyklosporinu. Dávky mají být upraveny.

-    Fentanyl

Kombinace fentanylu s amiodaronem může zvýšit farmakologický účinek fentanylu a zvýšit riziko jeho toxicity.

-    Statiny

Kombinací amiodaronu se statiny metabolizovanými CYP 3A4 jako jsou simvastatin, atorvastatin a lovastatin se zvyšuje riziko svalové toxicity. Pokud je podáván amiodaron, doporučuje se používat statiny nemetabolizované CYP 3A4.

-    Jiné léky metabolizované CYP 3A4:

lidokain, takrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamin, ergotamin, kolchicin.

Působení ostatních přípravků na amiodaron

Inhibitory CYP3A4 a CYP2C8 mohou být potenciálně schopny inhibovat metabolismus amiodaronu a zvyšovat jeho expozici.

Doporučuje se vyhnout užívání inhibitorů CYP3A4 (grapefruitový džus a některé léčivé přípravky) během léčby amiodaronem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Vzhledem ke svým účinkům na štítnou žlázu plodu je amiodaron v těhotenství kontraindikován, vyjma případů, kdy benefit převáží nad rizikem.

Kojení:

Amiodaron je vylučován ve významném množství do lidského mateřského mléka, je tedy kontraindikován v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě bezpečnostních údajů amiodaronu nebylo zaznamenáno, že by amiodaron negativně ovlivňoval schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti za použití následující zvyklosti: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1,000 to <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné: hemolytická anemie, aplastická anemie, trombocytopenie Není známo: neutropenie, agranulocytóza

Srdeční poruchy

Časté:    bradykardie, převážně středně závažná a závisející na dávce.

Méně časté:    vznik nebo zhoršení arytmie, někdy následované srdeční zástavou (viz bod

4.4 a 4.5), převodní poruchy (sinoatriální blok, AV blok různého stupně) (viz bod 4.4).

Velmi vzácné: významná bradykardie nebo sinusová zástava u pacientů s dysfunkcí sinusového uzlu a/nebo u starších pacientů.

Není známo: torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5)

Endokrinní poruchy (viz bod 4.4)

Časté:    hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus, někdy smrtelný.

Velmi vzácné: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Poruchy oka

Velmi časté: mikrodepozita v rohovce obvykle omezená na oblast pod pupilou, depozita mohou být spojena s barevnými kruhy při oslnění nebo s rozostřeným viděním. Rohovková mikrodepozita se skládají z komplexu tukových depozit a jsou reverzibilní po přerušení léčby.

Velmi vzácné: neuropatie/neuritida optiku, které mohou vést k rozvoji slepoty (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:    benigní gastrointestinální poruchy (nausea, zvracení, nechutenství) obvykle se

objevující při nasycovacích dávkách a ustupující s poklesem dávky Časté:    zácpa

Méně časté:    sucho v ústech

Není známo:    pankreatitida (akutní)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo: granulom včetně granulomu kostní dřeně.

Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4)

Velmi časté: izolovaný vzestup sérových transamináz, který je obvykle středně závažný (1,5x až 3x nad normu), objevující se v začátku léčby. Toto se může vrátit k normě po snížení dávky nebo dokonce spontánně.

Časté:    akutní onemocnění jater s vysokými transaminázami a/nebo žloutenkou,

včetně jaterního selhání, které někdy bývá smrtelné.

Velmi vzácné: chronické onemocnění jater (pseudoalkoholová hepatitida, cirhóza), někdy smrtelná.

Vyšetření

Velmi vzácné: vzestup kreatininu v krvi

Poruchy metabolismu a výživy Není známo: snížená chuť k jídlu.

Poruchy nervového systému

Časté:    extrapyramidový třes, noční děsy, poruchy spánku.

Méně časté:    periferní senzomotorická neuropatie a/nebo myopatie, obvykle reverzibilní po

vysazení léku (viz bod 4.4), závratě.

Velmi vzácné: cerebellární ataxie, benigní intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri), bolest hlavy.

Není známo: parkinsonismus, parosmie

Psychiatrické poruchy:

Není známo: delirium (včetně zmatenosti), halucinace

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Velmi vzácné: epididymitis, impotence.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:    plicní toxicita (alveolární/intersticiální pneumonitida nebo fibrosa, pleuritida,

organizující se obliterující bronchiolitická penumonie/BOOP), někdy smrtelná (viz bod 4.4).

Velmi vzácné: bronchospazmus u pacientů s vážnou respirační nedostatečností a zvláště u asthmatických pacientů, akutní syndrom respirační tísně dospělých, někdy smrtelný, obvykle bezprostředně po chirurgickém zákroku (možná interakce s kyslíkem ve vysoké koncentraci) (viz bod 4.4 a 4.5).

Není známo: pulmonální krvácení.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: fotosenzitivita (viz bod 4.4).

Časté:    břidlicově šedivé nebo modravé kožní pigmentace v případech dlouhodobé

léčby vysokými denními dávkami; tyto pigmentace pomalu vymizí po přerušení léčby, ekzém.

Velmi vzácné: zarudnutí v průběhu probíhající radioterapie, erythema nodosum, kožní rash, obvykle nespecifický, exfoliativní dermatitida, alopecie.

Není známo: závažné kožní reakce jako toxická epidermální nekrolýza (TEN), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), bulózní dermatitida, léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS), kopřivka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:    svalová slabost.

Cévní poruchy

Velmi vzácné: vaskulitida.

Poruchy imunitního systému

Není známo: angioneurotický edém (Quinckeho edém), anafylaktická reakce, anafylaktický šok

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci -ucinek.

4.9 Předávkování

O akutním předávkování amiodaronem neexistuje mnoho údajů.

Bylo popsáno několik případů sinusové bradykardie, srdečního bloku, ventrikulární tachykardie, torsade de pointes, oběhového selhání a postižení jater.

Léčba by měla být symptomatická. Ani amiodaron, ani jeho metabolity nejsou dialyzovatelné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum (III. třída podle Vaughan-Williamsovy klasifikace). ATC kód: C01BD01

Amiodaron inhibuje vstup kalia do myokardu ve fázi III akčního potenciálu. Tím selektivně prodlužuje trvání repolarizace a refrakterní fázi akčního potenciálu; to potlačuje vznik ektopických a re-entry impulzů bez ovlivnění stažlivosti (kontrakční síly) myokardu.

Prodloužení diastolické fáze pomalého akčního potenciálu SA uzlu snižuje automacii pacemakeru a tím i srdeční frekvenci.

Amiodaron také v závislosti na dávce nekompetitivně blokuje adrenergní alfa i beta-receptory; to se hemodynamicky projeví dilatací koronárních i jiných cév a zlepšením zásobení kyslíkem.

Nebyly provedeny žádné kontrolované pediatrické studie.

V publikovaných studiích byla hodnocena bezpečnost amiodaronu u 1118 dětských pacientů s různými arytmiemi. V pediatrických klinických studiích byly užity následující dávky.

-    Úvodní dávka: 10 až 20 mg/kg/den po dobu 7 až 10 dní (nebo 500 mg/m²/den vyjádřeno na metr čtvereční povrchu těla),

-    Udržovací dávka: měla by být užita nejnižší účinná dávka; v závislosti na individuální odpovědi se může pohybovat mezi 5 a 10 mg/kg/den (nebo 250 mg/m²/den vyjádřeno na metr čtvereční povrchu těla).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se absorbuje variabilní podíl podané látky; biologická dostupnost se pohybuje kolem 50 % (v průměru 42 % s rozptylem 22 až 80 %). Absorpce je pomalá, maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 3 až 7 hodin.

Cca 90 % plazmatického amiodaronu je vázáno na bílkoviny, amiodaron tedy není dialyzovatelný a sám může vytěsňovat z vazby na bílkoviny řadu dalších látek (viz Interakce, bod 4.5). Distribuční objem amiodaronu je veliký, amiodaron i jeho aktivní metabolit diethylamiodaron se kumuluje ve tkáních. Amiodaron se hromadí především v tukové tkáni, v plicích a játrech, jeho metabolit v kůži. Rozhodující význam pro terapeutickou účinnost má kumulace látky v místě účinku, tj. ve tkáni myokardu. Protože tato kumulace se rozvíjí velmi pomalu, nedá se začátek terapeutického účinku očekávat dříve, než 4 - 6 dní po zahájení léčby.

Amiodaron prochází placentou, koncentrace v plodu dosahuje až 25 % koncentrace v plazmě matky; značné množství přechází do mléka.

U člověka se amiodaron metabolizuje v játrech, jediný metabolit je diethylamiodaron. Plazmatické koncentrace amiodaronu i jeho metabolitu jsou zhruba stejné.

Amiodaron se vylučuje po průchodu játry žlučí. Asi 10 % látky se vylučuje ledvinami. Plazmatická clearance amiodaronu je malá, distribuční objem velký; eliminační poločas je dlouhý, individuálně velmi variabilní a pohybuje se mezi 20 až 100 dny. V průběhu nasycování organismu amiodaronem se látka hromadí zejména v tukové tkáni. Rovnovážného stavu je dosaženo nejdříve za měsíc po zahájení léčby.

Vzhledem ke značné interindividuální variabilitě farmakokinetických parametrů není možné předvídat u jednotlivého nemocného výšku plazmatické hladiny amiodaronu při určitém dávkování.

Při přerušení léčby pokračuje vylučování látky ještě několik měsíců, je třeba tedy počítat s tím, že nežádoucí účinky přetrvávají ještě 10-30 dní po vysazení.

Nebyly provedeny žádné kontrolované pediatrické studie. V omezených publikovaných údajích, jež jsou k dispozici u pediatrických pacientů, nebyly zaznamenány žádné rozdíly v porovnání s dospělými pacienty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita:

U potkanů a myší se dávky LD50 pohybují nad 3 000 mg/kg; vyšší dávky nebylo pro vysokou viskozitu amiodaronu možné podat.

Chronická toxicita:

Při tříměsíčním podávání amiodaronu v dávce 200 mg/kg denně potkanům byla mortalita u samců 11 %, u samic 75 %. 3 až 9 měsíční podávání amiodaronu v dávce 50 mg/kg denně psům a 10 měsíční podávání amiodaronu v dávce 60 mg/kg denně prasatům snášela pokusná zvířata dobře.

Ve studiích reprodukční toxicity byly zaznamenány pokles fertility a vliv na vývoj potomstva, ale žádné teratogenní účinky. Amiodaron přechází do mateřského mléka.

Ve studiích mutagenity nevykazovala látka žádný genotoxický potenciál.

Ve dvouleté studii zkoumající kancerogenitu amiodaronu u potkanů byl prokázán u obou pohlaví v klinicky doporučených dávkách vyšší výskyt folikulárních nádorů štítné žlázy (adenomy a/nebo karcinomy). Vzhledem k tomu, že výsledky testů mutagenity byly negativní, vznikly tyto nádory s největší pravděpodobností epigenetickým a nikoli genotoxickým mechanismem. U myší byl pozorován pouze na dávce závislý vznik folikulární hyperplazie štítné žlázy, avšak nikoli vznik karcinomů. Tento vliv amiodaronu na štítnou žlázu potkanů a myší byl nejspíše způsoben vlivem na syntézu a/nebo uvolnění hormonů štítné žlázy. Význam těchto výsledků ve vztahu k lidskému organizmu je nízký.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, povidon 25, koloidní bezvodý oxid křemičitý.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Obal: Blistr z PP/Al folie, krabička.

Balení: 20, 50 nebo 100 tablet

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, IndustriestraBe 25, D-83607 Holzkirchen, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

13/146/00-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.3.2000 / 6.6.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

2.11.2015

12/12