Sp.zn.sukls150728/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz 70 mg/5600 IU tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje acidum alendronicum 70 mg (jako natrium alendronas trihydricus) a colecalciferolum 140 mikrogramů (což odpovídá 5 600 IU vitaminu D₃).

Pomocná látká se známým účinkem: sacharóza (9,8 mg)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílá až téměř bílá oválná tableta označená 714 na jedné straně. Přibližně 12,6 x 6,6 x 5,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz je indikován k léčbě postmenopauzální osteoporózy u žen, které nedostávají suplementaci vitaminem D a jsou v riziku nedostatku vitaminu D.

Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz snižuje riziko fraktur obratlů a proximálního femuru.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je j edna tableta j ednou týdně.

Pacientky je nutno poučit, že v případě, že vynechají dávku přípravku Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz, musí užít jednu tabletu ráno poté, co si vzpomenou. Nesmějí užívat dvě tablety ve stejný den, ale musí opět užívat jednu tabletu jednou týdně v původně zvolený den.

Vzhledem k charakteru chorobného procesu v rámci osteoporózy je přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz určen k dlouhodobému užívání. Optimální trvání léčby osteoporózy bisfosfonáty nebylo stanoveno. Optimální trvání léčby léčby musí být na individuální úrovni pravidelně revidována na základě přínosů a potenciálních rizik přípravku Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz, zejména po 5 nebo více letech podávání.

Je-li příjem vápníku v potravě neadekvátní, pak mají pacientky dostávat doplňkově kalcium (viz bod 4.4). Ekvivalence 5 600 IU vitaminu D₃ jednou týdně k dennímu dávkování vitaminu D 800IU nebyla hodnocena.

Starší pacienti

V klinických studiích nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti ani profilu bezpečnosti alendronátu v závislosti na věku. Proto není nutno dávkování u starších pacientů nijak upravovat.

Pacientky s poruchou funkce ledvin

Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz se u pacientek s poruchou funkce ledvin, kde hodnota clearance kreatininu (GFR) je nižší než 35 ml/min, kvůli nedostatku zkušeností nedoporučuje. U pacientek s clearance kreatininu vyšší než 35 ml/min není nutno dávkování nijak upravovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace kyseliny alendronové/cholekalciferolu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Děti mladší 18 let nesmějí přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz užívat, protože pro kombinaci kyselina alendronová/cholekalciferol nejsou k dispozici žádné údaje. V současnosti dostupné údaje pro kyselinu alendronovou u pediatrické populace j sou popsány v bodě 5.1.

Způsob podání

Perorální podání.

K zajištění dostatečného vstřebávání alendronátu:

Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz je nutno užívat pouze s vodou (nikoli minerální vodou) nejméně 30 minut před prvním jídlem, nápojem nebo léčivým přípravkem daného dne (včetně antacid, doplňků vápníku a vitaminů). Jiné nápoje (včetně minerální vody), potraviny a některé léčivé přípravky mohou absorpci alendronátu snížit (viz body 4.5 a bod 4.8).

Následuj ící pokyny musí být přesně dodržovány, aby se minimalizovalo riziko iritace j ícnu a s tím spojených nežádoucích účinků (viz bod 4.4):

•    Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz se musí užívat až poté, co pacientka vstane, a je nutno jej zapít plnou sklenicí vody (ne méně než 200 ml).

•    Pacientky maj í polykat tablety přípravku Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz pouze celé. Pacientky nesmějí tabletu drtit ani žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech vzhledem k možnosti orofaryngeální ulcerace.

•    Pacientky si nesmějí lehnout, dokud nepožijí první jídlo dne.

•    Pacientky si nesmějí po užití přípravku Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz lehnout po dobu alespoň 30 minut a dokud nepožijí první jídlo dne.

•    Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz se nesmí užívat před spaním nebo předtím, než pacientka ráno vstane.

Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Abnormality jícnu a další faktory, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je striktura nebo achalazie.

•    Neschopnost stát nebo sedět vzpřímeně alespoň 30 minut.

•    Hypokalcemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alendronát

Nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu

Alendronát může způsobit lokální podráždění sliznice horní části gastrointestinálního traktu. Vzhledem k možnosti zhoršení základního onemocnění je opatrnost nutná v případech, kdy se alendronát podává pacientkám s aktivními poruchami funkce horní části gastrointestinálního traktu, jako je dysfagie, onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida, vředy, případně závažné onemocnění gastrointestinálního traktu v nedávné minulosti (během předešlého roku), jako je peptický vřed nebo aktivní krvácení do gastrointestinálního traktu nebo operace v horní části gastrointestinálního traktu, kromě pyloroplastiky (viz bod 4.3). U pacientek, u kterých byl diagnostikován Barretův j ícen, musí ošetřující lékař individuálně zvážit přínosy léčby a možná rizika při podání alendronátu.

U pacientek užívajících alendronát byly popsány reakce jícnu (někdy závažné a vyžadující hospitalizaci) jako například ezofagitida, jícnové vředy a eroze jícnu, po nichž ojediněle následovala striktura jícnu. Lékaři proto musí pozorně sledovat jakékoli případné známky nebo příznaky signalizující možnou reakci jícnu a pacientky je nutno poučit o tom, aby pokud by se u nich objevily příznaky podrážení jícnu, jako je dysfagie, bolest při polykání nebo retrosternální bolest nebo pálení žáhy, které by se objevilo nově nebo se zhoršilo, alendronát vysadily a vyhledaly lékařskou pomoc (viz bod 4.8).

Ukázalo se, že riziko závažných nežádoucích reakcí stoupá u pacientek, které nedodržují správný způsob užívání alendronátu a/nebo které pokračují v užívání alendronátu i když se objeví příznaky, které mohou znamenat ezofageální dráždění. Proto je velice důležité, aby pacientky dostaly všechny pokyny k užívání a aby jim porozuměly (viz bod 4.2). Pacientky je třeba informovat, že zanedbání těchto pokynů může zvýšit riziko ezofageálních problémů.

Během rozsáhlých klinických studií nebylo pozorováno zvýšené riziko, ale po uvedení na trh byly vzácně hlášeny žaludeční a jícnové vředy, některé z nich byly závažné a s komplikacemi (viz bod 4.8).

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti, obecně v souvislosti s extrakcí zubu a/nebo místní infekcí (včetně osteomyelitidy), byla hlášena u pacientů s rakovinou, kteří dostávali léčebné režimy zahrnující bisfosfonáty podávané zejména intravenózně. Mnoho z těchto pacientů také dostávalo chemoterapii nebo kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kteří dostávali perorální bisfosfonáty.

Při posuzování individuálního rizika vzniku osteonekrózy čelisti se musí vzít v úvahu následuj ící rizikové faktory:

•    účinnost bisfosfonátu (nejvyšší má kyselina zoledronová), cesta podání (viz výše) a kumulativní dávka

•    maligní onemocnění, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy, inhibitory angiogeneze, kouření

•    onemocnění zubů v anamnéze, špatná ústní hygiena, onemocnění parodontu, invazivní zubní zákroky a nepadnoucí zubní protézy

Před léčbou perorálními bisfosfonáty u pacientů se špatným stavem chrupu je vhodné doporučit zubní prohlídku a provedení příslušných preventivních zákroků.

Pokud je to možné, mají se tito pacienti při léčbě vyhnout invazivním stomatologickým výkonům. U pacientů, u kterých se při léčbě bisfosfonáty objevila osteonekróza čelisti, může stomatologická operace zhoršit stav. Pro pacienty, kteří potřebují stomatologické výkony, nejsou žádné dostupné údaje, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení ošetřujícího lékaře by se mělo řídit pro každého pacienta plánem postupu založeným na individuálním hodnocení poměru přínos/riziko.

Během léčby bisfosfonáty musí být všichni pacienti vyzváni k dodržování ústní hygieny, musí absolvovat pravidelné stomatologické prohlídky a musí hlásit všechny ústní příznaky, jako jsou uvolněné zuby, bolesti zubů nebo otok.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní příznaky, jako je bolest nebo výtok, nebo chronické infekce ucha.

Bolest svalové a kosterní soustavy

Pacienti užívající bisfosfonáty uváděli bolest kostí, kloubů a/nebo svalů. Podle postmarketingových zkušeností byly tyto příznaky pouze vzácně závažné a/nebo invalidizující (viz bod 4.8). Doba od nástupu příznaků se pohybovala od jednoho dne do několika měsíců po zahájení léčby. Po vysazení léčby došlo u většiny pacientů ke zmírnění příznaků. U menší skupiny pacientů došlo při opětovné expozici popisovanému přípravku nebo jinému bisfosfonátu k recidivě příznaků.

Atypické zlomeniny femuru

Při léčbě bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzální fraktury stehenní kosti, především u pacientů léčených dlouhodobě pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé fraktury se mohou objevit kdekoli po celé délce stehenní kosti, od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto fraktury se objevuj í po minimálním nebo žádném traumatu, přičemž u některých pacientů se objevuj í bolesti ve stehně nebo tříslech, často doprovázené obrazem stresových fraktur (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „ insufficiency fractures“) týdny až měsíce před projevy úplné fraktury stehenní kosti. Fraktury jsou často oboustranné; proto je nutno u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli frakturu těla stehenní kosti, vyšetřit kontralaterální femur. Rovněž bylo hlášeno špatné hojení těchto fraktur. V průběhu vyšetřování pacientů s podezřením na atypickou frakturu stehenní kosti je nutno na základě individuálního vyhodnocení poměru rizik a přínosů zvážit ukončení léčby bisfosfonáty.

Během léčby bisfosfonáty je nutno pacienty poučit, aby hlásili veškeré bolesti ve stehně, kyčlích nebo tříslech, přičemž každý pacient udávající takové příznaky musí být vyšetřen na neúplnou frakturu stehenní kosti.

Porucha funkce ledvin

Nedoporučuje se podávat přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz pacientkám s poruchou funkce ledvin v případech, kdy je hodnota clearance kreatininu nižší než 35 ml/min (viz bod 4.2).

Metabolismus kostí a minerálů

Je třeba vzít v úvahu jiné příčiny osteoporózy než deficit estrogenu a stárnutí.

Hypokalcemie musí být upravena před začátkem terapie přípravkem Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz (viz bod 4.3). Jiné poruchy minerálního metabolismu (jako je nedostatek vitaminu D a hypoparatyreóza) mají být také účinně léčeny před zahájením terapie přípravkem Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz. Obsah vitaminu D v přípravku Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz není vhodný k úpravě nedostatku vitaminu D. U pacientek s uvedenými typy postižení je nutno během léčby přípravkem Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz sledovat sérové koncentrace vápníku a příznaky hypokalcemie.

Vzhledem k pozitivním účinkům alendronátu na zvyšování kostní mineralizace může dojít k poklesu sérových koncentrací kalcia a fosfátu, zvláště u pacientek, které užívaj í glukokortikoidy, u nichž může být vstřebávání vápníku zhoršeno. Tento pokles je obvykle malý a asymptomatický. Byly však zaznamenány ojedinělé zprávy o symptomatické hypokalcemii, která byla občas závažná a často se vyskytla u pacientek s predisponuj ícími onemocněními (např. hypoparatyreózou, nedostatkem vitaminu D a malabsorpcí vápníku) (viz bod 4.8).

Cholekalciferol

Pokud se vitamin D₃ podává pacientkám s onemocněním souvisejícím s neregulovanou nadměrnou tvorbou kalcitriolu (např. s leukemií, lymfomem, sarkoidózou), může zvyšovat stupeň hyperkalcemie a/nebo hyperkalciurie. U těchto pacientek je třeba sledovat koncentrace vápníku v moči a v séru.

U pacientek s malabsorpcí může docházet k nedostatečnému vstřebávání vitaminu D₃. Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy, nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alendronát

Je pravděpodobné, že absorpce alendronátu je zhoršena podáním společně s j ídlem a nápoji (včetně minerální vody), kalciovými přípravky, antacidy a některými perorálně užívanými léčivými přípravky. Proto musí pacientky po užití alendronátu počkat alespoň 30 minut před tím, než perorálně užijí nějaký další přípravek (viz body 4.2 a 5.2).

Jelikož užívání nesteroidních antirevmatik je spojeno s drážděním gastrointestinálního traktu, je při jejich současném podávání s alendronátem nutná opatrnost.

Cholekalciferol

Olestra, minerální oleje, orlistat a sekvestranty žlučových kyselin (např. kolestyramin, kolestipol) mohou negativně ovlivnit vstřebávání vitaminu D. Antikonvulziva, cimetidin a thiazidy mohou zvýšit katabolismus vitaminu D. Individuálně lze zvážit další doplňky vitaminu D.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz je určen pouze pro použití u žen po menopauze, a proto se nemá užívat během těhotenství nebo u kojících žen.

Těhotenství

Údaje o podávání alendronátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Alendronát podávaný březím potkaním samicím vyvolával dystokii v souvislosti s hypokalcemií (viz bod 5.3). Studie prováděné na zvířecích modelech prokázaly hyperkalcemii a reprodukční toxicitu při podávání vysokých dávek vitaminu D (viz bod 5.3).

Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz se během těhotenství nemá užívat.

Kojení

Není známo, zda se alendronát/metabolity vylučuj í do lidského mateřského mléka. Cholekalciferol a některé z jeho aktivních metabolitů do mateřského mléka přecházejí. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Alendronát se během kojení nemá podávat.

Fertilita

Bisfosfonáty jsou inkorporovány do kostní matrix, z níž se postupně uvolňují po řadu let. Množství bisfosfonátu inkorporované do dospělé kosti, a tedy množství, které je k dispozici přístupné ke zpětnému uvolňování do systémové cirkulace, je přímo závislé na dávce a době, po kterou je bisfosfát užíván (viz bod 5.2). Ohledně rizika pro lidský plod nejsou k dispozici žádné údaje. Existuje však teoretické riziko poškození plodu, zejména kostry, pokud žena po dokončení léčby bisfosfonáty otěhotní. Vliv proměnných, jako je doba mezi ukončením léčby bisfosfonáty a otěhotněním, konkrétní užívaný bisfosfonát a cesta podání (intravenózní versus perorální), na míru rizika nebyl hodnocen.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz může mít u pacientek, které jsou postiženy určitými nežádoucími účinky (např. rozmazané vidění, závrať a silná bolest kostí, svalů nebo kloubů (viz bod 4.8)), mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nej častěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu, včetně bolestí břicha, dyspepsie, jícnových vředů, dysfagie, nadýmání břicha a regurgitace kyselého obsahu žaludku (> 1 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následuj ící nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích s alendronátem a/nebo po jeho uvedení na trh.

U kombinace alendronátu a cholekalciferolu nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky.

Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Poruchy imunitního systému	Vzácné: hypersenzitivní reakce včetně kopřivky a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy	Vzácné: symptomatická hypokalcemie, často v souvislosti s predisponuj ícími stavy5
Poruchy nervového systému	Časté: bolest hlavy, závrať1 Méně časté: dysgeuzie1
Poruchy oka	Méně časté: zánět oka (uveitida, skleritida nebo episkleritida)
Poruchy ucha a labyrintu	Časté: vertigo
Gastrointestinální poruchy	Časté: bolest břicha, dyspepsie, zácpa, průjem, plynatost, jícnový vřed*, dysfagie*, nadýmání břicha, regurgitace kyselého obsahu žaludku Méně časté: nauzea, zvracení, gastritida, ezofagitida*, jícnové eroze*, melena1 Vzácné: striktura jícnu*, orofaryngeální ulcerace*, výskyt PUB (perforation, ulcers, bleeding = perforace, ulcerace, krvácení) v horní části gastrointestinálního traktu5
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté: alopecie1, pruritus1 Méně časté: vyrážka, erytém Vzácné: vyrážka s fotosenzitivitou, těžké kožní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy1
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté: muskuloskeletální (kosti, svaly nebo klouby) bolest, někdy silná15 Časté: otok kloubů1 Vzácné: osteonekróza čelisti15; atypické subtrochanterické a diafyzální fraktury stehenní kosti (nežádoucí účinek celé třídy bisfosfonátů) Velmi vzácné: osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté: astenia1, periferní edém1 Méně časté: tranzientní symptomy, podobné symptomům akutní fáze (myalgie, malátnost a vzácně horečka), obvykle v souvislosti se zahájením léčby1
5 Viz bod 4.4 1Četnost v klinických studiích byla ve skupině, jíž bylo podáváno léčivo, a ve skupině léčené placebem, podobná. * Viz body 4.2 a 4.4 1 Tento nežádoucí účinek byl zjištěn v rámci sledování po uvedení na trh. Četnost „vzácné“ byla odhadnuta na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Předávkování

Alendronát

Příznaky

Výsledkem předávkování při perorálním podání může být hypokalcemie, hypofosfatemie a nežádoucí účinky na horní část gastrointestinálního traktu, jako je žaludeční podráždění, pyróza, ezofagitida, gastritida nebo tvorba vředů.

Léčba

Ohledně léčby předávkování alendronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. V případě předávkování přípravkem Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz je třeba podat mléko nebo antacida, které vážou alendronát. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nesmí vyvolávat zvracení a pacientka musí zůstat ve vzpřímené poloze.

Cholekalciferol

Během dlouhodobější léčby celkově zdravých dospělých dávkou nižší než 10 000 IU/den nebyla prokázána toxicita vitaminu D. V klinické studii zdravých dospělých užívaj ících vitamin D₃ v dávce 4 000 IU denně po dobu až pěti měsíců nedošlo k rozvoji hyperkalciurie ani hyperkalcemie.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, kombinace,

ATC kód: M05BB03

Přípravek Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz je kombinovaná tableta obsahující dvě léčivé látky trihydrát natrium-alendronátu a cholekalciferol (vitamin D3).

Mechanismus účinku

Alendronát

Natrium-alendronát je bisfosfonát, který zabraňuje resorpci kosti osteoklasty bez přímého účinku na tvorbu kosti. Preklinické studie prokázaly preferenční lokalizaci alendronátu na místa aktivní resorpce. Aktivita osteoklastů je inhibována, ale shromažďování ani připojování osteoklastů není ovlivněno. Kost vytvořená během léčby alendronátem vykazuje normální kvalitu.

Cholekalciferol (vitamin D₃)

Vitamin D₃ vzniká v kůži přeměnou 7- dehydrocholesterolu na vitamin D₃ působením ultrafialového světla. Při nedostatečné expozici slunečnímu záření představuje vitamin D3 základní živinu v potravě. Vitamin D₃ se přeměňuje v játrech na 25-hydroxyvitamin D₃ a uchovává se až do doby, kdy je ho zapotřebí. Přeměna na aktivní kalcium-mobilizuj ící hormon 1,25-dihydroxyvitamin D₃ (kalcitriol) v ledvinách je přísně regulována. Hlavním úkolem 1,25-dihydroxyvitaminu D₃ je zvýšit vstřebávání vápníku a fosfátů ve střevě a rovněž regulovat sérové koncentrace vápníku, vylučování vápníku a fosfátů ledvinami, tvorbu kostí a jejich resorpci.

K normální tvorbě kostí je zapotřebí vitaminu D₃. Nedostatek vitaminu D vzniká při nedostatečné expozici slunečnímu záření a jeho příjmu v potravě. Nedostatek vede k negativní vápníkové bilanci, úbytku kostní hmoty a zvýšenému riziku kostních zlomenin. V těžkých případech vede nedostatek k sekundární hyperparatyreóze, hypofosfatemii, slabosti proximálního svalstva a osteomalacii, což dále zvyšuje nebezpečí pádů a zlomenin u jedinců s osteoporózou. Vitamin D podávaný formou doplňků stravy snižuje tato rizika a jejich důsledky.

Osteoporóza je definována jako kostní minerální denzita (BMD, bone mineral density) páteře nebo kyčle 2,5 směrodatné odchylky (SD, standard deviations) pod průměrnou hodnotou normální mladé populace nebo jako předchozí zlomenina křehké kosti bez ohledu na BMD.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie s kombinací alendronát/vitamin D₃

Účinek nižší dávky kombinace kyseliny alendronové /vitaminu D₃ (alendronát 70 mg/vitamin D₃ 2 800 IU) a dalšího vitaminu D₃ 2 800 IU do celkové hodnoty 5 600 IU (hodnota vitaminu D₃ ve vyšší dávce) jednou týdně byl prokázán ve 24týdenní pokračovací studii, která zahrnovala 619 postmenopauzálních žen s osteoporózou. Pacientky ve skupině Vitamin D₃ 2 800 dostávaly kombinaci alendronát /vitamin D₃ (70 mg/2 800 IU) (n = 299) a pacientky ve skupině Vitamin D₃ 5 600 dostávaly kombinaci alendronát /vitamin D₃ (70 mg/2 800 IU) a dalších 2 800 IU vitaminu D₃ (n = 309) jednou týdně; další doplňky vitaminu D byly povoleny. Po 24 týdnech léčby byly průměrné hladiny 25-hydroxyvitaminu D v séru významně vyšší ve skupině Vitamin D₃ 5 600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) než ve skupině Vitamin D₃ 2 800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Procento pacientek s nedostatečností vitaminu D₃ bylo 5,4 % ve skupině Vitamin D₃ 2 800 oproti 3,2 % ve skupině Vitamin D₃ 5 600 během 24týdenní studie. Procento pacientek s deficitem vitaminu D bylo 0,3 % ve skupině Vitamin D₃ 2 800 oproti nule ve skupině Vitamin D₃ 5 600. Mezi oběma skupinami nebyly žádné rozdíly ve středních hodnotách vápníku v séru, fosfátu v séru nebo vápníku ze 24hodinového sběru moče. Procento pacientek s hyperkalciurií na konci 24týdenní studie nebylo statisticky rozdílné mezi oběma skupinami.

Účinek nižší dávky kombinace alendronát/vitamin D₃ 2 800 IU na hodnotu vitaminu D byl prokázán v 15týdenní mnohonárodní studii, do níž bylo zařazeno 682 postmenopauzálních žen s osteoporózou (výchozí sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D: průměr 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; rozmezí 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientky dostávaly nižší sílu (70 mg/2 800 IU) kombinace alendronát/ vitamin D₃ (n = 350) nebo alendronát 70 mg (n = 332) jednou týdně; další doplňky s vitaminem D byly zakázány. Po 15 týdnech léčby byly průměrné sérové hladiny 25-hydroxyvitaminu D statisticky významně vyšší (26 %) ve skupině s kombinací alendronát / vitamin D₃ (70 mg/2 800 IU) (56 nmol/l [23 ng/ml]) než ve skupině užívající pouze alendronát (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Procento pacientek s deficitem vitaminu D (sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) se při užívání kombinace alendronát /vitamin D₃ (70 mg/2 800 IU) oproti užívání samotného alendronátu do 15. týdne statisticky významně snížilo o 62,5 % (12 % oproti 32 % v uvedeném pořadí). Procento pacientek s deficitem vitaminu D (sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) se při užívání kombinace alendronát /vitamin D3 (70 mg/2 800 IU) oproti užívání samotného alendronátu statisticky významně snížilo o 92 % (1 % oproti 13 % v uvedeném pořadí). V uvedené studii se průměrné koncentrace 25-hydroxyvitaminu D u pacientek s deficitem vitaminu D při výchozím vyšetření (25-hydroxyvitamin D, 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až < 15 ng/ml]) po 15 týdnech zvýšily ze 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) ve skupině užívající kombinaci alendronát / vitamin D3 (70 mg/2 800 IU) (n = 75) a klesly z výchozí hodnoty 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) po 15 týdnech ve skupině užívající samotný alendronát (n = 70). Mezi léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly v sérových koncentracích vápníku, fosfátů ani v koncentraci vápníku ve 24hodinovém vzorku moči.

Studie s alendronátem

Terapeutická rovnocennost alendronátu jednou týdně 70 mg (n = 519) a alendronátu 10 mg denně (n = 370) byla prokázána v jednoleté multicentrické studii postmenopauzálních žen s osteoporózou. Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře po jednom roce dosáhlo 5,1 % (95% CI: 4,8-5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 % (95% CI: 5,0-5,8 %) ve skupině 10 mg jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD dosáhlo v krčku stehenní kosti ve výše uvedených skupinách 2,3 %, resp. 2,9 % a v celém proximálním femuru 2,9 %, resp. 3,1 %. Pokud se týče zvýšení hodnot BMD na jiných místech kostry, byly si obě léčebné skupiny také podobné.

Účinky alendronátu na kostní hmotu a četnost fraktur u postmenopauzálních žen byly hodnoceny ve dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve studii FIT (Fracture Intervention Trial, n = 6 459).

V počátečních studiích účinnosti se průměrná hodnota BMD zvýšila při podávání alendronátu v dávce 10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o 5,9 % v krčku stehenní kosti a o 7,8 % v trochanteru. Významně se zvýšila i celková hodnota BMD. U pacientek léčených alendronátem došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, ke 48% snížení (alendronát 3,2 % versus placebo 6,2 %) četnosti zlomenin jednoho nebo více obratlů. Ve dvouletém prodloužení těchto studií se hodnota BMD v páteři a v trochanteru dále zvyšovala, přičemž hodnoty BMD v krčku stehenní kosti a celé kostry zůstaly zachovány.

Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním alendronátu (5 mg denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden nebo dva další roky):

• FIT 1: tříletá studie zahrnující 2 027 pacientek, které měly před výchozím vyšetřením minimálně jednu (kompresivní) zlomeninu obratle. V této studii snížil denně podávaný alendronát incidenci > 1 nové zlomeniny obratle o 47 % (alendronát 7,9 % versus placebo 15,0 %). Navíc bylo zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin kyčle (1,1 % versus 2,2 %, snížení o 51 %).

• FIT 2: čtyřletá studie zahrnující 4 432 pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale bez zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze podskupin žen s osteoporózou (37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené definici osteoporózy) pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin kyčle (alendronát 1,0 % versus placebo 2,2 %, snížení o 56 %) a v incidenci > 1 zlomeniny obratle (2,9 % versus 5,8 %, snížení o 50 %).

Nálezy laboratorních testů

V klinických studiích byl pozorován asymptomatický přechodný a mírný pokles sérového kalcia a fosfátu přibližně u 18 % (kalcium) a 10 % (fosfát) pacientek užívajících alendronát v dávce 10 mg/den , zatímco u pacientek užívajících placebo došlo ke snížení hladiny kalcia v séru u 12 % a došlo ke snížení hladiny fosfátu v séru 3 % pacientek. Incidence snížení hladiny sérového kalcia na < 8,0 mg/100 ml (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na < 2,0 mg/100 ml (0,65 mmol/l) však byla podobná u obou léčebných skupin.

Pediatrická populace

Natrium-alendronát byl hodnocen u malého počtu pacientek s osteogenesis imperfecta mladších 18 let. Výsledky nejsou dostačující k tomu, aby podpořily podávání sodné soli alendronátu pediatrickým pacientkám s osteogenesis imperfecta.

Farmakokinetické vlastnosti

Alendronát

Absorpce

Ve srovnání s referenční intravenózní dávkou činila biologická dostupnost alendronátu u žen, podaného perorálně v dávce 5 - 70 mg na lačno 2 hodiny před standardizovanou snídaní,

0,64 % získané hodnoty. Biologická dostupnost se podobně snížila odhadem na 0,46 %, pokud se alendronát podal hodinu před standardizovanou snídaní, a na 0,39 % při jeho podání půl hodiny před standardizovanou snídaní. Ve studiích osteoporózy byl alendronát účinný, pokud se podal alespoň 30 minut před prvním jídlem nebo nápojem, požitým v daný den.

Alendronátová složka v kombinované tabletě přípravku Alendronic acid/Vitamin D3 Sandoz (70 mg/5 600 IU) je bioekvivalentní s tabletou alendronátu 70 mg.

Biologická dostupnost alendronátu byla zanedbatelná v případě, kdy byl podán společně nebo do dvou hodin po standardizované snídani. Podání alendronátu společně s kávou či pomerančovým džusem snížilo jeho biologickou dostupnost o 60 %. U zdravých jedinců nevedlo perorální podávání prednisonu (20 mg třikrát denně po dobu pěti dní) ke klinicky významné změně v perorální biologické dostupnosti alendronátu (průměrné zvýšení se pohybovalo v rozmezí od 20 % do 44 %).

Distribuce

Studie na potkanech ukázaly, že alendronát je po podání intravenózní dávky 1 mg/kg přechodně distribuován do měkkých tkání, poté však dochází k jeho rychlé redistribuci do kostní tkáně nebo vyloučení močí. Průměrný distribuční objem u člověka činí v rovnovážném stavu, mimo kostní tkáň, nejméně 28 litrů. Plazmatické koncentrace jsou po perorálním podání terapeutické dávky příliš nízké pro analytické hodnocení (méně než 5 ng/ml). Na plazmatické proteiny se váže přibližně 78 % léčiva.

Biotransformace

Ani u člověka, ani u zvířat nebylo prokázáno, že by se alendronát metabolizoval.

Eliminace

Po podání jednotlivé intravenózní dávky alendronátu značeného radioaktivním ¹⁴C bylo přibližně 50 % radioaktivity vyloučeno močí během 72 hodin. Radioaktivita ve stolici byla minimální nebo nebyla vůbec detekována. Po intravenózním podání 10 mg alendronátu činila renální clearance 71 ml/min a systémová clearance nepřekročila hodnotu 200 ml/min. Plazmatické koncentrace poklesly po intravenózním podání během šesti hodin o více než 95 %. Terminální poločas alendronátu u člověka je podle jeho uvolňování ze skeletu odhadován na více než deset let. Alendronát není u potkanů vylučován prostřednictvím ani acidického, ani bazického transportního systému ledvin.

Předpokládáme proto, že vylučování tohoto léčiva u člověka neinterferuje s vylučováním ostatních přípravků těmito systémy.

Cholekalciferol

Absorpce

U zdravých dospělých jedinců (mužů i žen) byla po podání přípravku kombinace kyseliny alendronové/cholekalciferolu po celonočním hladovění a dvě hodiny před jídlem průměrná plocha pod křivkou sérových koncentrací vitaminu D₃ (nekorigovaná pro koncentrace endogenního vitaminu D₃) v závislosti na čase (AUC₀-80 hod) 490,2 ng hod/ml. Průměrná maximální sérová koncentrace (C_max) vitaminu D₃ byla 12,2 ng/ml a průměrná doba dosažení maximálních sérových koncentrací (T_max) byla 10,6 hodin. Biologická dostupnost 5 600 IU vitaminu D₃ v přípravku Alendronic acid/Vitamin D₃ Sandoz je podobná jako pro 5 600 IU vitaminu D₃ podaného samostatně.

Distribuce

Po vstřebání se vitamin D₃ dostává do krve jako součást chylomikronů. Dochází k rychlé distribuci vitaminu D₃, hlavně do jater, kde se biotransformuje na 25-hydroxyvitamin D₃, hlavní formu ukládání vitaminu D₃ v organizmu. Menší množství se distribuuje do tukové a svalové tkáně, kde se ukládá v podobě vitaminu D₃ pro pozdější uvolňování do oběhu. V krvi se vitamin D₃ váže na protein vážící vitamin D (vitamin D-binding protein).

Biotransformace

Vitamin D₃ se rychle metabolizuje hydroxylací v játrech na 25-hydroxyvitamin D₃ a následně v ledvinách na 1,25-dihydroxyvitamin D₃, který představuje biologicky účinnou formu. Před vyloučením dochází k další hydroxylaci. Malé procento vitaminu D₃ podstupuje před vyloučením glukuronidaci.

Eliminace

Po aplikaci radioaktivně značeného vitaminu D3 zdravým jedincům dosáhla průměrná hodnota vyloučení radioaktivity močí po 48 hodinách 2,4 %, přičemž průměrná hodnota vyloučení radioaktivity stolicí po 4 dnech činila 4,9 %. V obou případech představovala zjištěná vyloučená radioaktivita téměř výhradně metabolity mateřské látky. Průměrný poločas vitaminu D3 v séru po jedné perorálně podané dávce kombinace kyseliny alendronové/cholekalciferolu (70 mg/2 800 IU) je přibližně 24 hodin.

Porucha funkce ledvin

Předklinické studie prokázaly, že alendronát, který není deponován v kostní tkáni, je velmi rychle vyloučen do moči. Nebyl podán žádný důkaz o saturaci vychytávání přípravku kostí u zvířat při dlouhodobém intravenózním podávání kumulativních dávek až do dávky 35 mg/kg. Ačkoliv nejsou k dispozici žádné klinické údaje, lze očekávat, že stejně jako u zvířat, tak i u pacientek s poruchou funkce ledvin bude vylučování alendronátu ledvinami sníženo. Proto lze očekávat poněkud zvýšenou akumulaci alendronátu u pacientek s poruchou funkce ledvin. (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Žádné neklinické studie s kombinací alendronátu a cholekalciferolu nebyly provedeny. Alendronát

Neklinické údaje vycházející z klasických farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neukazují na žádné zvláštní nebezpečí pro člověka. Studie na potkanech ukázaly, že podávání alendronátu v březosti vedlo u samic během porodu k dystokii, která souvisela s hypokalcemií. Vysoké dávky podávané potkanům ve studiích vedly ke zvýšené incidenci neúplné osifikace plodu. Význam tohoto zjištění pro člověka není jasný.

Cholekalciferol

Ve studiích se zvířaty byla při dávkách mnohem vyšších, než je terapeutické rozmezí pro člověka, pozorována reprodukční toxicita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza PH112

Krospovidon typ A

Magnesium-stearát

Střední nasycené triacylglyceroly

Modifikovaný kukuřičný škrob

Sacharóza

Tokoferol-alfa

Natrium-askorbát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry

Velikosti balení: krabičky obsahující 2, 4, 6 nebo 12 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/333/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.8.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.8.2016

13