sp. zn. sukls159393/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

ACESIAL PLUS 2,5 mg/12,5 mg ACESIAL PLUS 5 mg/25 mg

tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ACESIAL PLUS 2,5 mg/12,5 mg

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. ACESIAL PLUS 5 mg/25 mg

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 64,5 mg monohydrátu laktózy Jedna tableta obsahuje 129 mg monohydrátu laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Tableta

ACCESIAL PLUS 2,5 mg/12,5 mg

Bílé až téměř bílé, ploché nepotahované tablety ve tvaru tobolky velikosti 4x 8mm s půlící rýhou na jedné straně a označené „12,5“.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

ACCESIAL PLUS 5 mg/25 mg

Bílé až téměř bílé, ploché nepotahované tablety ve tvaru tobolky velikosti 5x 10mm s půlící rýhou na bočních stěnách a na jedné straně a označené „25“.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba hypertenze.

Fixní kombinovaná dávka je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není možné spolehlivě kontrolovat pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothiazidem (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

1

4.2.    Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

ACESIAL PLUS se doporučuje užívat jednou denně, každý den ve stejnou denní dobu, obvykle ráno. ACESIAL PLUS je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).

ACESIAL PLUS je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.

Dospělí

Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě kontrol krevního tlaku. Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se doporučuje obvykle po titraci dávky jedné ze složek (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Léčbu přípravkem ACESIAL PLUS j nutno zahájit nejnižší dostupnou dávkou. V případě potřeby je možné dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální povolené denní dávky jsou 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti léčení diuretiky

U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se po zahájení léčby může objevit hypotenze. Před zahájením léčby přípravkem ACESIAL PLUS je nutné zvážit snížení dávek diuretika anebo léčbu diuretiky přerušit.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Při těžké poruše funkce ledvin je přípravek ACESIAL PLUS kvůli hydrochlorothiazidové složce kontraindikován, (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížení dávky přípravku ACESIAL PLUS. Pacienti s clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, smějí být léčeni pouze kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu v nejnižší dávce po podání samostatné dávky ramiprilu. Maximálními povolenými dávkami jsou 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírně až středně těžkou poruchou funkce jater smí být léčba přípravkem ACESIAL PLUS zaháj ena pouze pod důkladným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Při těžké poruše funkce jater je přípravek ACESIAL PLUS kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Zahajovací dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a oslabených pacientů.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem ACESIAL PLUS nedoporučuje pro nedostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti.

4.3.    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku ACESIAL PLUS (viz bod 6.1).

•    Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém navozený při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II (AIIRA).

•    Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).

•    Závažná bilaterální stenóza renální arterie anebo stenóza renální arterie v jediné funkční ledvině.

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

•    Kojení (viz bod 4.6).

•    Závažná porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.

•    Klinicky závažné poruchy elektrolytů, které může léčba přípravkem ACESIAL PLUS zhoršit (viz bod 4.4).

•    Závažná porucha funkce j ater, hepatická encefalopatie.

•    Současné užívání přípravku ACESIAL PLUS s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²)(viz body 4.5 a 5.1).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství:

V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory / antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství.

Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory / antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení renálních funkcí v důsledku ACE inhibice, především pokud se ACE inhibitor nebo současně podávané diuretikum podají poprvé, anebo při prvním zvýšení dávky.

Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například:

•    u pacientů s těžkou hypertenzí.

•    u pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním.

•    u pacientů s hemodynamicky závažnou přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně).

•    u pacientů s jednostrannou renální arteriální stenózou, kteří mají druhou ledvinu funkční.

•    u pacientů, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika).

•    u pacientů s cirhózou jater a/nebo s ascitem.

•    u pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok anebo při anestézii navozené látkami, které vyvolávají hypotenzi.

Obecně se před zahájením léčby doporučuje upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přetížení).

Operace

Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Primární hyperaldosteronismus

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního hyperaldosteronismu. Jestliže kombinaci ramiprilu a hydrochlorothiazidu užívají pacienti s primárním hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.

Starší pacienti

Viz bod 4.2.

Pacienti s poruchou funkce jater

Poruchy rovnováhy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou u pacientů s poruchou funkce jater způsobit hepatickou encefalopatii.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být funkce ledvin sledovány a případně upraveno dávkování. Zvláště důsledné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1)

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy vyvolat urémie. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou projevit kumulativní účinky léčivé látky. Jestliže se prokáže progresivní zhoršení funkce ledvin, které je vyjádřeno zvýšením hladiny nebílkovinného dusíku, je nutné důkladně přehodnotit léčbu a zvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).

Porucha rovnováhy elektrolytů

Podobně jako u ostatních pacientů léčených diuretiky, je třeba v příslušných intervalech provádět pravidelné kontroly elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit nepříznivou bilanci tekutin a elektrolytů (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). I když při užívaní thiazidových diuretik může vzniknout hypokalémie, současná léčba ramiprilem může hypokalémii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalémie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazmatické hladiny draslíku je třeba provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Zjistí-li se nízká hladina draslíku, je nutná její úprava.

Může se objevit diluční hyponatrémie. Snížení hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatické, a jsou proto nezbytné pravidelné kontroly. U starších pacientů a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezémii. Hyperkalémie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně kombinace ramiprilu s hydrochlorothiazidem byla pozorována hyperkalémie. Mezi pacienty s rizikem hyperkalémie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitus, pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě anebo při stavech jako jsou dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je současné užívání výše uvedených přípravků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelné monitorování hladin draslíku v séru (viz bod 4.5).

Hepatická encefalopatie

Poruchy elektrolytů způsobené léčbou diuretiky, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou u pacientů s onemocněním jater vyvolat jaterní encefalopatii. V případě jaterní encefalopatie musí být léčba okamžitě ukončena.

Hyperkalcémie

Hydrochlorothiazid stimuluje renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkalcémii. Může též interferovat s testy funkce příštítných tělísek.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). V případě angioedému musí být léčba přípravkem ACESIAL PLUS ukončena.

Okamžitě musí být zavedena neodkladná léčba. Pacient musí zůstat nejméně 12 až 24 hodin na pozorování a smí být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální angioedém, který se projeví bolestí břicha (s nebo bez nauzey nebo zvracení).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné přerušení léčby přípravkem ACESIAL PLUS.

Neutropenie / agranulocytóza

Vzácně byla pozorována neutropenie / agranulocytóza a hlášen byl rovněž útlum kostní dřeně. Doporučuje se monitorovat počet leukocytů, aby se dala možná leukopenie odhalit. Častější monitorování je doporučováno v počáteční fázi léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů se současným kolagenovým onemocněním (např. lupus erythematosus nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou mít vliv na krevní obraz (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný na snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Sportovci

Hydrochlorothiazid může vyvolat pozitivní výsledek anti-dopingového testu.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů může být potřebná úprava dávky inzulinu nebo dávky perorálních antidiabetik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

S léčbou thiazidy je spojováno zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii nebo přímo dnu.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl zaznamenán kašel. Je charakterizován jako neproduktivní, úporný a mizící po ukončení léčby. Kašel navozený ACE inhibitory je třeba zvážit při diferenciální diagnóze kašle.

Jiné

U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze, nebo bez těchto anamnestických údajů, se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce.. Byla popsána možná exacerbace nebo spuštění systémového lupus erythematosus.

Laktóza

Obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Jedna tableta 2,5/12,5mg obsahuje 38 mmol (0,9 mg) sodíku.

Jedna tableta 5/25mg obsahuje 76 mmol (1,8 mg) sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako je dialýza nebo hemofiltrace za použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Je-li potřebný tento typ léčby, je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporinu): může se objevit hyperkalémie, proto je nezbytné bedlivé sledování hladiny draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat znásobení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vasopresorická sympatomimetika a další látky (epinefrin), které mohou antihypertenzní účinek ramiprilu snižovat: doporučuje se krevní tlak sledovat.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou změnit krevní obraz: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a tím zvýšit toxicita lithia. Je proto třeba hladinu lithia sledovat. Současné užívání thiazidových diuretik může zvyšovat už zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem se proto nedoporučuje.

Antidiabetika včetně inzulínu: mohou se objevit hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může oslabit účinek antidiabetik. V úvodní fázi kombinované léčby se proto doporučuje bedlivě sledovat hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidníprotizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku přípravku ACESIAL PLUS. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může vést kromě toho ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a zvýšení kalémie.

Perorální antikoagulancia: současné užívání hydrochlorothiazidu může snížit účinek antikoagulancií.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (vpřípadě dlouhodobého užívání) a jiné kaliuretické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku: zvýšené riziko hypokalémie.

Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiarytmika: při poruchách elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie) může být jejich proarytmická toxicita zvýšena anebo jejich antiarytmické účinky sníženy.

Metyldopa: možná hemolýza.

Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče: snížená absorpce hydrochlorothiazidu. Sulfonamidová diuretika je nutné užívat alespoň jednu hodinu před těmito přípravky anebo čtyři až šest hodin po jejich užití.

Myorelaxancia kurarového typu: možné zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.

Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující plazmatickou hladinu kalcia: v případě současného podávání hydrochlorothiazidu je možno očekávat zvýšení sérových hladin kalcia, je proto vyžadováno bedlivé sledování koncentrace kalcia v séru.

Karbamazepin: riziko hyponatrémie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.

Jód-kontrastní látky: při dehydrataci způsobené užíváním diuretik včetně hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy ledvin, zejména při použití významných dávek jód-kontrastních látek.

Penicilin: hydrochlorothiazid je vylučován v distálním tubulu a snižuje vylučování penicilinu.

Chinin: hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Přípravek ACESIAL PLUS se nedoporučuje užívat v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a je kontraindikován v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství, epidemiologické údaje nejsou přesvědčivé, malé zvýšení rizika nelze přesto vyloučit. Pokud se pokračující léčba ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytnou, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro užívání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům / antagonistům receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v průběhu druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola funkce ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být bedlivě sledováni, jestli se u nich neobjeví hypotenze, oligurie nebo hyperkalémie (viz také body 4.3 a 4.4).

V případě dlouhodobého užívání v průběhu třetího trimestru těhotenství může hydrochlorothiazid vyvolat fetoplacentární ischémii a riziko zpomaleného růstu. Mimoto byly popsány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopénie novorozenců při expozicích blízko termínu porodu. Hydrochlorothiazid může u matky snížit plazmatický objem jakož i uteroplacentární krevní průtok.

Kojení:

Přípravek ACESIAL PLUS je kontraindikován při kojení.

Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka do takové výše, že účinky u kojených dětí jsou možné, pokud se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu podá kojícím matkám. Pokud se týká užívání ramiprilu během kojení nejsou k dispozici dostatečné údaje a je preferována alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.

Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. U kojících žen mohou thiazidy vyvolat pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se objevit případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalémie a jádrového ikteru. Protože u obou léčivých látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu, přičemž je nutno vzít v úvahu důležitost této léčby pro matku.

Fertilita:

Není znáno, zda ramipril a/nebo hydrochlorothiazid působí na lidskou fertilitu.

Při podávání ramiprilu potkanům nebylo žádné snížení fertility zjištěno.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky snížení krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a představují proto riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Může k tomu dojít zvláště na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje po dobu několika hodin neřídit vozidlo ani neobsluhovat stroje.

4.8.    Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat úporný suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukózy, lipidů a kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie / agranulocytóza.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	časté	méně časté	velmi vzácné	neznámé
Poruchy krve a lymfatického systému		snížení počtu leukocytů, snížení počtu erytrocytů, pokles hemoglobinu, hemolytická anémie, snížení počtu trombocytů		selhání kostní dřeně, neutropenie včetně agranulocytózy, pancytopenie, eozinofilie; hemokoncentrace ve smyslu deplece tekutin
Poruchy imunitního systému				Anafylaktická nebo anafylaktoidní reakce buď na ramipril nebo anafylaktická reakce na hydrochlorothiazid, zvýšení antinukleárních protilátek
Poruchy metabolismu a výživy	nedostatečná kompenzace diabetes mellitus, snížení glukózové tolerance, zvýšení glukózy v krvi, zvýšení kyseliny	anorexie, snížená chuti k jídlu, snížená hodnot draslíku v krvi, žízeň způsobená hydrochlorothiazidem	Zvýšená hladina draslíku v krvi způsobená ramiprilem	snížená hladina sodíku v krvi, glykosurie, metabolická alkalóza, hypochlorémie, hypomagnezémie, hyperkalcémie,

	močové v krvi, zhoršení dny, zvýšení cholesterolu a/nebo triglyceridů vlivem hydrochlorothiazid u			dehydratace vlivem hydrochlorothiazidu
Psychiatrické poruchy		depresivní nálada, apatie, úzkost, nervozita, poruchy spánku včetně ospalosti		zmatenost, neklid, poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému	bolest hlavy, závratě	vertigo, parestezie, tremor, poruchy rovnováhy, pocit pálení, dysgeusie, ageusie		mozková ischemie včetně mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky, zhoršení psychomotorických dovedností, parosmie
Poruchy oka		poruchy zraku včetně rozmazaného vidění, konjunktivitida		xantopsie, snížené slzení způsobené hydrochlorothiazidu
Poruchy ucha a labyrintu		tinnitus		poruchy sluchu
Srdeční poruchy		ischemie myokardu včetně anginy pectoris, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém		infarkt myokardu
Cévní poruchy		hypotense, snížený ortostatický krevní tlak, synkopy, zrudnutí		trombóza při těžké depleci tekutin, vaskulární stenóza, hypoperfúze, Raynaudův fenomén, vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida	sinusitida, dušnost, neprůchodný nos		bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, alergická alveolitida, nekardiogenní plicní edém způsobený hydrochlorothiazidem
Gastrointestináln í poruchy		Zánět gastrointestinálního traktu, poruchy trávení, abdominální diskomfort,	Zvracení, aftózní stomatitida , glositida, průjem,	pankreatitida (velmi vzácně byly při užívání ACE inhibitorů hlášeny případy s fatálním

		dyspepsie, gastritida, nauzea, zácpa; gingivitida (způsobená hydrochlorothiazidem )	bolest břicha, suchost v ústech	průběhem), zvýšeni pankreatických enzymů, angioedém tenkého střeva; sialoadenitida (způsobená hydrochlorothiazidem )
Poruchy jater a žlučových cest		cholestatická nebo cytolytická hepatitida (velmi výjimečně s fatálním průběhem), zvýšení jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu; kalkulózní cholecystitida (způsobená hydrochlorothiazidem )		akutní selhání jater, cholestatická žloutenka, hepatocelulární poškození
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Angioedém: velmi výjimečně může mít obstrukce dýchacích cest způsobená angioedémem fatální průběh; psoriatiformní dermatitida, hyperhidróza, vyrážka (hlavně makulo-papulózní), pruritus, alopecie		toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém, pemfigus, zhoršená psoriázy, exfoliativní dermatitida, fotosenzitivní reakce, onycholýza, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, kopřivka systémový lupus erythematosus vlivem hydrochlorothiazidu
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		myalgie		artralgie, svalové křeče; svalová slabost, muskuloskeletální strnulost, tetanus (způsobené hydrochlorothiazidem )
Poruchy ledvin a močových cest		poškození ledvin včetně akutního selhání ledvin, zvýšený výdej moče, zvýšená hladina močoviny v krvi,		zhoršení preexistující proteinurie intersticiální nefritida způsobená hydrochlorothiazidem

		zvýšená hladina kreatininu v krvi
Poruchy reprodukčního systému a prsu		dočasná erektilní impotence		snížení libida, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	únava, astenie	bolest na hrudi, pyrexie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

web: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

K příznakům sdruženým s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardií, poruchami elektrolytů, selháním ledvin, srdeční arytmií, poruchami vědomí včetně kómatu, mozkovými záchvaty, parézami a paralytickým ileem.

U predisponovaných pacientů (např. při hyperplazii prostaty) může vyvolat předávkování hydrochlorothiazidem akutní retenci moče.

Pacienta je třeba bedlivě monitorovat a léčba je symptomatická a podpůrná. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou z krevního oběhu obtížně odstraňuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ramipril a diuretika.

ATC kód: C09BA05.

Mechanismus účinku

Ramipril

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.

Protože angiotenzin II podněcuje rovněž uvolňování aldosteronu, ramiprilát vyvolává snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) nižší než u pacientů jiné barvy pleti.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně známý. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšená renální eliminace těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříčiněný osmotickými vazbami vody). Zvyšuje se eliminace draslíku a hořčíku, klesá vylučování kyseliny močové.

Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: upravená rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární tekutiny a objemu plazmy, změna renovaskulární rezistence, jakož i snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Podání ramiprilu vyvolá výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšenou tepovou frekvencí. U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při nepřetržitém podávání ramiprilu je pozorován obvykle po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a nadměrný vzestup krevního tlaku.

Hydrochlorothiazid

Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, maxima dosahuje za 4 hodiny, a trvá asi 6-12 hodin.

Nástup antihypertenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat ještě jeden týden po přerušení léčby.

Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a plazmatické reninové aktivity.

Současné užívání ramiprilu s hydrochlorothiazidem

V    klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy byla podávána pouze jedna z těchto látek. Pravděpodobná blokáda renin-angiotensin-aldosteronového systému při současném užívání ramiprilu s hydrochlorothiazidem má reverzní účinek na ztráty draslíku, který je spojený s diuretiky. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem vytváří synergický efekt a snižuje rovněž riziko hypokalémie, vyvolávané podáním samotného diuretika.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Temisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního a/nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V    těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem

ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodů zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolismus Ramipril

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání z gastrointestinálního traktu rychle vstřebává; maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56% a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45%.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Na sérové proteiny se váže přibližně 73% ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56%.

Metabolismus

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silně saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích. Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Kojení:

Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek nicméně není znám.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální eliminace ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu souvisí proporčně s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát zpožděn kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu se však u těchto pacientů neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Hydroch lorothiazid

Absorpce

Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70% hydrochlorothiazidu. Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je dosaženo za 1,5 až 5 hodin.

Distribuce

Přibližně 40% hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické bílkoviny.

Metabolismus

Hydrochlorothiazid je nepatrně metabolizován játry.

Eliminace

Hydrochlorothiazid se téměř úplně (> 95%) vylučuje renální cestou v nezměněné podobě; po jednorázovém podání perorální dávky se 50 až 70% vyloučí během 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až 6 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální clearance hydrochlorothiazidu je v poměru s clearance kreatininu. To vede ke zvýšené plasmatické koncentraci hydrochlorothiazidu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změny ve farmakokinetice hydrochlorothiazidu. Farmakokinetika hydrochlorothiazidu nebyla hodnocena u pacientů se selháním srdce.

Ramipril s hydrochlorothiazidem

Současné podání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost jednotlivých složek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivalentní lékům obsahujícím každou složku samostatně.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu při podávání potkanům a myším nevykazovala žádný akutní toxický vliv až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny pouze změny rovnováhy elektrolytů po opakovaném podávání.

S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu, protože samostatně podávané látky žádné riziko nevykazují.

Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek, než je toxicita obou látek samostatně; žádný teratogenní účinek použité kombinace léčivých látek však nebyl odhalen.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

předbobtnalý kukuřičný škrob, natrium-stearyl-fumarát, hydrogenuhličitan sodný, monohydrát laktózy, sodná sůl kroskarmelózy

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

Blistr (Al/Al)

Velikost balení:

Velikosti balení: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Sp. z o.o.

Pienków 149 Czosnów 05-152 Polsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

ACESIAL PLUS 2,5 mg/12,5 mg: 58/396/15_C ACESIAL PLUS 5 mg/25 mg: 58/397/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19.8.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

9.9.2015

15