sp.zn. sukls219478/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zypsilan 20 mg Zypsilan 40 mg Zypsilan 60 mg Zypsilan 80 mg

tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zypsilan 20 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidonum 20 mg ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus. Zypsilan 40 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidonum 40 mg ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus. Zypsilan 60 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidonum 60 mg ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus. Zypsilan 80 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidonum 80 mg ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus.

Pomocná látka se známým účinkem:

	20 mg	40 mg	60 mg	80 mg
Laktosa (mg/tobolka)	57,43	114,86	172,30	229,73

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé tobolky 20 mg:

Vrchní část tobolky je pastelově zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek.

Tvrdé tobolky 40 mg:

Vrchní část tobolky je tmavě zelená, spodní část je pastelově zelená. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek.

Tvrdé tobolky 60 mg:

Vrchní část tobolky je tmavě zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek.

Tvrdé tobolky 80 mg:

Vrchní část tobolky je pastelově zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ziprasidon je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých.

Ziprasidon je indikován k léčbě manických nebo smíšených epizod střední závažnosti u bipolární afektivní poruchy u dospělých a u dětí a dospívajících ve věku 10-17 let (prevence epizod bipolární afektivní poruchy nebyla zjišťována - viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Dávka doporučená při akutní léčbě schizofrenie a manické fáze bipolární poruchy je 40 mg dvakrát denně užívaná při jídle. Denní dávkování se poté může upravit na základě individuálního klinického stavu až do maximální dávky 80 mg dvakrát denně. V indikovaných případech lze maximální doporučené dávky dosáhnout již ve třetím dnu léčby.

Je zvláště důležité nepřekračovat maximální dávku, neboť bezpečnostní profil dávek nad 160 mg/den nebyl potvrzen a podávání ziprasidonu je spojováno s prodloužením intervalu QT, které je závislé na dávce (viz body 4.3 a 4.4).

Při udržovací léčbě by měli pacienti se schizofrenií dostávat nejnižší účinnou dávku ziprasidonu; v mnoha případech postačuje dávka 20 mg dvakrát denně.

Starší osoby

Nižší zahajovací dávka není rutinně indikována, avšak měla by být zvážena u osob starších 65 let, pokud to odůvodňuje klinický stav.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s nedostatečností jater by měly být zváženy nižší dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bipolární mánie:

Doporučená dávka při léčbě akutní bipolární mánie u pediatrických pacientů (ve věku 10-17 let) je jednorázová dávka 20 mg 1. den, s jídlem. Ziprasidon se poté podává ve dvou dávkách denně s jídlem a titruje se v průběhu 1-2 týdnů až na dávku 120-160 mg denně pro pacienty s hmotností > 45 kg, nebo na dávku 60-80 mg denně pro pacienty s hmotností nižší než 45 kg. Další dávkování je nutné nastavit podle individuálního klinického stavu pacienta v rozmezí 80-160 mg denně pro pacienty s hmotností > 45 kg, nebo 40-80 mg denně pro pacienty s hmotností nižší než 45 kg. V klinických studiích bylo možné asymetrické dávkování, kdy ranní dávky byly o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Je zvláště důležité nepřesahovat nejvyšší dávku stanovenou na základě hmotnosti, vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil nejvyšší dávky (160 mg/den pro děti s hmotností > 45 kg a 80 mg/den pro děti s hmotností < 45 kg) nebyl potvrzen a ziprasidon je spojován s prodloužením QT intervalu závislého na dávce (viz body 4.3 a 4.4).

Schizofrenie:

Bezpečnost a účinnost ziprasidonu u pediatrických pacientů se schizofrenií nebyla zjišťována (viz bod 4.4).

Způsob podání

Ziprasidon se má podávat s jídlem.

4.3 Kontraindikace

-    Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Známé prodloužení intervalu QT.

-    Vrozený syndrom dlouhého intervalu QT.

-    Nedávný akutní infarkt myokardu.

-    Nekompenzované srdeční selhání.

-    Arytmie léčené antiarytmickými léčivými přípravky třídy IA a III.

-    Současná léčba léčivými přípravky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron-mesylát, meflochin, sertindol nebo cisaprid (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je třeba zajistit anamnézu včetně vyhodnocení rodinné anamnézy a somatické vyšetření pro identifikaci pacientů, kterým se léčba ziprasidonem nedoporučuje (viz bod 4.3).

Interval QT

Ziprasidon způsobuje mírné až středně závažné na dávce závislé prodloužení intervalu QT (viz bod 4.8 a 5.1). Ziprasidon by se neměl podávat spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT (viz body 4.3 a 4.5). Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnou bradykardií. Poruchy elektrolytů, jako je hypokalemie a hypomagnesemie, zvyšují riziko maligních arytmií a měly by být před zahájením léčby ziprasidonem korigovány. Pokud se léčí pacient se stabilním srdečním onemocněním, je třeba před zahájením léčby uvážit vyšetření EKG.

Pokud se vyskytnout srdeční symptomy, jako jsou palpitace, vertigo, synkopa nebo záchvaty, potom je třeba vzít v úvahu možnost maligní srdeční arytmie a provést vyšetření srdce včetně EKG. Pokud je interval QTc delší než 500 ms, potom se doporučuje zastavení léčby (viz bod 4.3).

Po uvedení na trh se u pacientů s více současnými rizikovými faktory, kteří užívali ziprasidon, vzácně vyskytly torsade de pointes.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ziprasidonu v léčbě schizofrenie nebyla u dětí a dospívajících hodnocena.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

NMS je vzácný, avšak potenciálně fatální syndrom, který byl uváděn v souvislosti s podáváním antipsychotických léčivých přípravků včetně ziprasidonu. K potlačení NMS je třeba okamžitě přerušit podávání všech antipsychotických léčivých přípravků.

Závažné kožní reakce

Byly hlášeny lékové kožní reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS syndrom) při podání ziprasidonu. DRESS syndrom se skládá z kombinace tří nebo více následujících příznaků: z kožní reakce (jako je vyrážka nebo exfoliativní dermatitida), eosinofilie, horečky, lymfadenopatie, a dále z jedné nebo více systémových komplikací, jako je hepatitida, nefritida, pneumonitida, myokarditida a perikarditida.

Jiné závažné kožní nežádoucí reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, byly hlášeny při podání ziprasidonu.

Závažné kožní nežádoucí reakce bývají někdy fatální. Pokud se vyskytnou závažné kožní nežádoucí reakce, je nutné vysazení léčby ziprasidonem.

Tardivní dyskineze

Existuje možnost, že ziprasidon způsobí po dlouhodobé léčbě tardivní dyskinezi nebo jiné tardivní extrapyramidové syndromy. Pacienti s bipolární poruchou jsou zvláště náchylní, pokud jde o tuto skupinu symptomů. Dochází k nim častěji s prodlužující se léčbou a s rostoucím věkem. Pokud se vyskytnou známky a symptomy tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení podávání ziprasidonu.

Záchvaty

U pacientů s anamnézou záchvatů se doporučuje opatrnost.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou nedostatečností jater je nedostatek zkušeností a v této skupině by měl být ziprasidon užíván s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Léčivé přípravky obsahující laktosu

Jelikož tobolka obsahuje jako pomocnou látku laktosu (viz bod 6.1), neměli by pacienti se vzácnými dědičnými problémy nesnášenlivosti galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy tento lék užívat.

Zvýšené riziko cerebrovaskulárních příhod u populace s demencí

V    randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích zaměřených na populaci s demencí bylo při léčbě některými atypickými antipsychotiky pozorováno zhruba trojnásobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních příhod. Mechanismus vzniku tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo jiné populace pacientů. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro cévní mozkové příhody by se měl ziprasidon užívat s opatrností.

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí

Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší pacienti s demencí léčení antipsychotiky mají mírně zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří antipsychotika neužívají. Z dostupných dat však nelze spolehlivě odhadnout přesnou míru rizika a i jeho příčina zůstává neznámá.

Ziprasidon není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí.

Žilní tromboembolismus

V    souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Zypsilan tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Priapismus

V    souvislosti s užíváním antipsychotik včetně ziprasidonu byly hlášeny případy priapismu. Stejně jako u jiných antipsychotik se tento nežádoucí účinek nezdá být závislý na dávce a nekoreluje s délkou léčby.

Hyperprolaktinémie

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které antagonizují receptory dopaminu D2, může ziprasidon zvyšovat hladiny prolaktinu. V souvislosti s užíváním léčivých přípravků zvyšujících hladinu prolaktinu byly hlášeny poruchy jako je galaktorea, amenorea, gynekomastie a impotence. Pokud je dlouhodobá hyperprolaktinémie spojená s hypogonadismem, může dojít až k poklesu hustoty kostí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické a farmakodynamické studie interakcí mezi ziprasidonem a jinými léčivými přípravky, které prodlužují interval QT, nebyly prováděny. Aditivní účinek ziprasidonu a těchto léčivých přípravků nelze vyloučit, proto by ziprasidon neměl být podáván spolu s léčivými přípravky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron-mesylát, meflochin, sertindol nebo cisaprid (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

U dětí nebyly provedeny žádné studie interakcí ziprasidonu s jinými léčivými přípravky.

Léky ovlivňující CNS/alkohol

Vzhledem k primárním účinkům ziprasidonu se vyžaduje opatrnost, pokud je užíván v kombinaci s jinými léčivými přípravky s účinkem na centrální nervovou soustavu a alkoholem.

Účinek ziprasidonu na jiné léčivé přípravky

In vivo studie s dextromethorfanem neprokázala významnou inhibici CYP2D6 při plazmatických koncentracích nižších o 50 %, než které byly zjištěny po podání 40 mg ziprasidonu dvakrát denně. In vitro data naznačují, že ziprasidon by mohl být mírným inhibitorem CYP2D6 a CYP3A4. Je nicméně nepravděpodobné, že by ziprasidon klinicky významně ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků metabolizovaných izoformami cytochromu P450.

Perorální kontraceptiva - podání ziprasidonu nemělo za následek žádné významné změny farmakokinetiky estrogenu (ethinylestradiol, substrátu CYP3A4) nebo složek progesteronu.

Lithium - současné podávání lithia se ziprasidonem nemělo žádný účinek na farmakokinetiku lithia.

Jelikož ziprasidon a lithium jsou spojeny se změnami přenosu nervových impulzů v srdečním svalu, může tato kombinace zapříčinit riziko farmakodynamických interakcí včetně arytmií. V kontrolovaných klinických studiích ale nevykazovala kombinace ziprasidonu s lithiem zvýšené klinické riziko, v porovnání s podáváním ziprasidonu samotného.

O současné medikaci spolu se stabilizátorem nálady karbamazepinem jsou k dispozici omezené údaje.

Farmakokinetická interakce ziprasidonu s valproátem není pravděpodobná z důvodu neexistující společné metabolické cesty obou přípravků. V klinické studii u pacientů se při souběžném podání ziprasidonu s valproátem ukázalo, že průměrné koncentrace valproátu jsou v terapeutickém rozmezí v porovnání s valproátem podávaným s placebem.

Účinek jiných léčivých přípravků na ziprasidon

Ketokonazol (400 mg/den), inhibitor CYP3A4, zvýšil sérové koncentrace ziprasidonu o < 40 %. Sérové koncentrace S-methyl-dihydroziprasidonu a ziprasidon-sulfoxidu byly při očekávaném T_max ziprasidonu zvýšeny o 55 % resp. o 8 %. Další prodloužení QTc nebylo pozorováno. Změny ve farmakokinetice v důsledku současného podání se silnými inhibitory CYP3A4 se nezdají být klinicky významné, není proto vyžadována úprava dávky. In vitro data naznačují, že ziprasidon je substrát P-glykoproteinu (p-gp). Relevance tohoto nálezu in vivo není známa, avšak současné podání známých inhibitorů p-gp jako jsou verapamil, makrolidová antibiotika, chinidin, itrakonazol a ritonavir by mohlo zvýšit plazmatické koncentrace ziprasidonu. Současné podání induktorů p-gp jako je rifampicin a třezalka tečkovaná by mohlo snížit koncentrace ziprasidonu. Je to třeba vzít v úvahu při uvažovaném současném podání.

Léčba karbamazepinem v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 21 dnů způsobovala snížení hladiny ziprasidonu přibližně o 35 %.

Antacida - opakované dávky antacid obsahujících hliník a hořčík nebo cimetidin neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku ziprasidonu u nasycených pacientů.

Serotonergní léčivé přípravky

Objevily se jednotlivé případy serotoninového syndromu, časově spojených s užíváním ziprasidonu v kombinaci sjinými serotonergními léčivými přípravky, jako jsou SSRI (viz bod 4.8). Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat zmatenost, agitovanost, horečku, pocení, ataxii, hyperreflexii, myoklonus a průjem.

Vazba na bílkoviny

Ziprasidon se silně váže na plazmatické proteiny. Vazba ziprasidonu na plazmatické proteiny in vitro nebyla ovlivněna ani warfarinem ani propranololem, což jsou 2 léky silně se vázající na plazmatické proteiny, ani ziprasidon neovlivňoval vazbu těchto léků v plazmě u člověka. Proto je potenciál lékových interakcí se ziprasidonem z důvodu vytěsnění nepravděpodobný.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Studie reprodukční toxicity ukázaly nežádoucí účinky na reprodukční proces při dávkách spojených s toxicitou pro matku a/nebo se sedativními účinky. Nebyl nalezen žádný důkaz teratogenity (viz bod 5.3).

Těhotenství

U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie. Ženy, které mohou otěhotnět a užívají ziprasidon, by proto měly být informovány, že mají používat vhodný způsob antikoncepce. Jelikož je zkušenost u lidí omezená, nedoporučuje se užívání ziprasidonu během těhotenství, pokud očekávaný přínos pro matku nepřeváží nad potenciálním rizikem pro plod.

Antipsychotika jako skupina

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně ziprasidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Přípravek Zypsilan nemá být užíván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Jestliže je nutné lék během těhotenství vysadit, nesmí se tak učinit náhle.

Kojení

Není známo, zda se ziprasidon vylučuje do mateřského mléka. Pacientky by neměly kojit, pokud užívají ziprasidon. Je-li léčba nezbytná, mělo by se kojení přerušit.

4.7    Účinky na schopnosti řídit a obsluhovat stroje

Ziprasidon může způsobit somnolenci a může ovlivnit schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých lze předpokládat, že budou řídit vozidla nebo obsluhovat stroje, by měli být náležitým způsobem poučeni.

4.8    Nežádoucí účinky

Perorální ziprasidon byl podáván v klinických studiích u přibližně 6 500 dospělých osob (viz bod 5.1). Nejčastějšími nežádoucími účinky při klinických studiích zaměřených na schizofrenii byly sedace a akatizie. Při studiích zaměřených na manickou fázi bipolární poruchy byly nej častějšími nežádoucími reakcemi sedace, akatizie, extrapyramidové poruchy a závratě.

Tabulka uvedená níže obsahuje nežádoucí účinky, které byly zaznamenány u krátkodobých (4 až 6 týdnů) studií schizofrenie s fixní dávkou a krátkodobých (3 týdny) studií manické fáze bipolární poruchy s flexibilní dávkou, s pravděpodobným nebo možným vztahem k léčbě ziprasidonem a které se vyskytly častěji než při podávání placeba. Další nežádoucí účinky pozorované po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce kurzívou, s frekvencí „není známo“.

Všechny nežádoucí účinky jsou tříděny podle třídy a četnosti (velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)).

Níže uvedené nežádoucí účinky mohou být rovněž spojeny se základním onemocněním a/nebo současně užívanými léky.

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinek
Frekvence

Infekce a infestace
Vzácné	Rinitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté	Zvýšená chuť k jídlu
Vzácné	Hypokalcémie
Psychiatrické poruchy
Časté	Neklid
Méně časté	Agitovanost, pocit úzkosti, stažení hrdla, noční můry
Vzácné	Záchvaty paniky, příznaky deprese, bradyfrenie, emoční oploštění, anorgazmie
Není známo	Nespavost, mánie/hypománie
Poruchy nervového systému
Časté	Dystonie, akatizie, extrapyramidové poruchy, parkinsonismus (zahrnující rigiditu ozubeného kola, bradykinezi, hypokinezi), třes, závratě, sedace, somnolence, bolest hlavy
Méně časté	Generalizované tonicko-klonické záchvaty, tardivní dyskineze, dyskineze, slintání, ataxie, dysartrie, okulogyrická krize, poruchy pozornosti, hypersomnie, hypestézie, parestézie, letargie
Vzácné	Tortikolis, paréza, akineze, hypertonie, syndrom neklidných nohou
Není známo	Neuroleptický maligní syndrom, serotoninový syndrom (viz bod 4.5), pokles obličejových svalů
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné	Lymfopenie, zvýšený počet eozinofilů
Srdeční poruchy
Méně časté	Palpitace, tachykardie
Vzácné	Prodloužení korigovaného QT intervalu na EKG
Není známo	Torsade de pointes (viz bod 4.4)
Poruchy oka
Časté	Rozmazané vidění
Méně časté	Fotofobie
Vzácné	Amblyopie (tupozrakost), poruchy vidění, svědění oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Vertigo, tinitus
Vzácné	Bolest ucha
Cévní poruchy
Méně časté	Hypertenzní krize, hypertenze, ortostatická hypotenze, hypotenze
Vzácné	Systolická hypertenze, diastolická hypertenze, nestabilní krevní tlak
Není známo	Synkopa, žilní tromboembolizmus
Respirační, hrudní a mediastiná	ní poruchy
Méně časté	Dušnost, bolest v hrdle
Vzácné	Škytavka
Gastrointestinální poruchy
Časté	Nevolnost, zvracení, zácpa, dyspepsie, sucho v ústech, nadměrná produkce slin
Méně časté	Průjem, dysfagie, gastritida, nepříjemný pocit v břiše, otok jazyka, zbytnění jazyka, flatulence
Vzácné	Gastroesofageální reflux, řídká stolice
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	Kopřivka, vyrážka, makulopapulózní vyrážka, akné
Vzácné	Psoriáza, alergická dermatitida, alopecie, otok obličeje, erytém, papulózní vyrážka, podráždění kůže
Není známo	Hypersenzitivita, angioedém, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté	Muskuloskeletální ztuhlost (rigidita)
Méně časté	Muskuloskeletální diskomfort, svalové křeče, bolest končetin, ztuhlost kloubů
Vzácné	Křeč žvýkacího svalstva
Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné	Močová inkontinence, dysurie
Není známo	Enuréza
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Není známo	Příznaky z vysazení u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému	a prsu
Vzácné	Erektilní dysfunkce, zvýšená erekce, galaktorea, gynekomastie
Není známo	Priapismus
Poruchy imunitního systému
Není známo	Anafylaktická reakce
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté	Zvýšení jaterních enzymů
Vzácné	Abnormální jaterní testy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	Asténie, únava
Méně časté	Diskomfort v oblasti hrudníku, abnormální chůze, bolest, žízeň
Vzácné	Pyrexie, pocit horka
Vyšetření
Vzácné	Zvýšení sérové laktátdehydrogenázy

V    krátkodobých a dlouhodobých klinických studiích se ziprasidonem zaměřených na schizofrenii a bipolární mánii se tonicko-klonické záchvaty a hypotenze vyskytovaly méně často, u méně než 1 % pacientů léčených ziprasidonem.

Ziprasidon způsobuje mírné až středně závažné prodloužení intervalu QT v závislosti na dávce (viz bod 5.1). V klinických studiích zaměřených na schizofrenii byl pozorován vzrůst o 30 až 60 ms u 12,3 % (976/7 941) záznamů EKG pacientů léčených ziprasidonem a u 7,5 % (73/975) záznamů EKG pacientů léčených placebem. Prodloužení o > 60 ms bylo pozorováno u 1,6 % 128/7 941) a 1,2 % (12/975) záznamů u pacientů léčených ziprasidonem respektive placebem. Výskyt prodloužení intervalu QTc nad 500 ms byl u 3 z celkem 3266 (0,1 %) pacientů léčených ziprasidonem a u 1 z celkem 538 (0,2 %) pacientů léčených placebem. Srovnatelné nálezy byly pozorovány v klinických studiích zaměřených na bipolární mánii.

Při klinických studiích dlouhodobé udržovací léčby schizofrenie byly hladiny prolaktinu u pacientů léčených ziprasidonem občas zvýšeny, avšak u většiny pacientů se vrátily k normálním rozmezím bez přerušení léčby. Navíc byly potenciální klinické projevy (například gynekomastie a zvětšení prsů) vzácné.

Pediatrická populace a dospívající s bipolární mánií a dospívající se schizofrenií

V    placebem kontrolované studii s bipolární afektivní poruchou u pacientů ve věku 10-17 let byly nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s četností vyšší než 10 %) sedace, somnolence, bolest hlavy, únava, nauzea a závrať. V placebem kontrolované studii se schizofrenií u pacientů ve věku 13-17 let byly nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s četností vyšší než 10 %) somnolence a extrapyramidové poruchy. Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u těchto subjektů byly obecně podobné těm hlášeným u dospělých léčených ziprasidonem s bipolární afektivní poruchou nebo schizofrenií.

Ziprasidon byl spojován s podobným mírným až středně těžkým prodloužením QT intervalu závislým na dávce v pediatrických studiích s bipolární poruchou a schizofrenií jako ve studiích s dospělými pacienty. Tonicko-klonické záchvaty a hypotenze nebyly v placebem kontrolovaných pediatrických studiích s bipolární poruchou hlášeny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním, ziprasidonem jsou omezené. Největší potvrzené jednotlivé požití ziprasidonu je 12 800 mg. V tomto případě byly hlášeny extrapyramidové symptomy a délka intervalu QTc 446 ms (bez následků na srdci). Obecně se po předávkování nejčastěji uvádějí extrapyramidové symptomy, somnolence, tremor a úzkost.

Možnost otupělosti, záchvatů nebo dystonické reakce hlavy a krku po předávkování může vést k riziku aspirace při vyvolaném zvracení. Mělo by se ihned zahájit kardiovaskulární sledování včetně nepřetržitého sledování EKG pro detekci možných arytmií. Neexistuje žádné specifické antidotum proti ziprasidonu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, deriváty indolu, ATC kód: N05AE04.

Mechanismus účinku

Ziprasidon vykazuje vysokou afinitu k dopaminovým receptorům typu 2 (D2) a podstatně vyšší afinitu k serotoninovým receptorům, typu 2_A (5HT_2A). Blokáda receptorů byla 12 hodin po podání jednorázové dávky 40 mg vyšší než 80 % pro serotoninové receptory typu 2_A a vyšší než 50 % pro receptory D₂ podle výsledků pozitronové emisní tomografie (PET). Ziprasidon rovněž interaguje se serotoninovými receptory 5HT_2C, 5HT_1D a 5HT_1A, kde afinity pro tato místa jsou stejné nebo vyšší než afinita pro D₂ receptor. Ziprasidon vykazuje střední afinitu k neuronovým serotoninovým a norepinefrinovým transportérům. Ziprasidon vykazuje střední afinitu k histaminovým H (1) a alfa (1) receptorům. Ziprasidon vykazuje nepatrnou aktivitu k muskarinovým M (1) receptorům.

Ukázalo se, že ziprasidon je antagonistou pro serotoninové receptory typu 2_A (5HT_2A) a dopaminové receptory typu 2 (D₂). Uvažuje se, že terapeutická aktivita je částečně zprostředkována touto kombinací antagonistických aktivit. Ziprasidon je rovněž vysoce účinným antagonistou receptorů 5HT_2C a 5HT_1D, vysoce účinným antagonistou receptoru 5HT_1A a inhibuje neuronové zpětné vychytávání norepinefrinu a serotoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Schizofrenie

Ve studii trvající 52 týdnů byl ziprasidon účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří vykazovali počáteční odpověď na léčbu: nebyl zde jasný důkaz vztahu dávka-odpověď mezi jednotlivými skupinami pacientů užívajících ziprasidon. V této studii, která zahrnovala pacienty s pozitivními i negativními symptomy, byla účinnost ziprasidonu prokázána jak pro pozitivní tak pro negativní symptomy.

Výskyt přírůstku tělesné hmotnosti hlášený jako nepříznivý účinek v krátkodobých (4 až 6 týdnů) studiích schizofrenie byl nízký a to stejně u pacientů léčených ziprasidonem i placebem (v obou skupinách 0,4 %). V jednoleté studii kontrolované placebem byl pozorován medián úbytku hmotnosti 1 až 3 kg u pacientů léčených ziprasidonem a 3 kg u pacientů léčených placebem.

Ve dvojitě slepé komparativní studii schizofrenie byly měřeny metabolické parametry včetně hmotnosti a hladin insulinu, celkového cholesterolu a triglyceridů a indexu insulinové resistence (IR) na lačno. U pacientů dostávajících ziprasidon nenastaly žádné významné změny kteréhokoliv z těchto metabolických parametrů oproti výchozím hodnotám.

Výsledky rozsáhlé poregistrační studie bezpečnosti

Cílem randomizované poregistrační studie s 18 239 pacienty trpícími schizofrenií, s navazujícím jednoletým obdobím sledování, bylo zjistit, zda je účinek ziprasidonu na QT interval spojen se zvýšeným rizikem úmrtnosti (bez sebevražd). Tato studie, probíhající v podmínkách přirozené klinické praxe, neprokázala rozdíl v četnosti celkové mortality (bez sebevražd) mezi léčbou ziprasidonem a olanzapinem (primární cíl). Tato studie rovněž neprokázala rozdíl v sekundárních cílech úmrtnosti ze všech příčin, úmrtnosti v důsledku sebevraždy, úmrtnosti v důsledku náhlého úmrtí; ve skupině léčené ziprasidonem však byla pozorována nevýznamná, numericky vyšší četnost kardiovaskulární mortality. Ve skupině léčené ziprasidonem byla také pozorována statisticky významně vyšší četnost hospitalizace ze všech příčin, především kvůli rozdílům v počtu psychiatrických hospitalizací.

Manická fáze bipolární poruchy

Účinnost ziprasidonu při mánii u dospělých byla zjišťována ve dvou placebem kontrolovaných, dvojitě slepých třítýdenních studiích, ve kterých se srovnával ziprasidon s placebem, a v jedné dvojitě slepé dvanáctitýdenní studii srovnávající ziprasidon s haloperidolem a placebem. Tyto studie zahrnovaly zhruba 850 pacientů splňujících kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I s akutní manickou nebo smíšenou epizodou, s psychotickými znaky nebo bez nich. Výchozí přítomnost psychotických znaků v těchto studiích byla 49,7 %, 34,7 % nebo 34,9 %. Účinnost byla hodnocena s použitím stupnice Mania Rating Scale (MRS). Stupnice Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) byla buď současně použitou primární, nebo klíčovou sekundární proměnnou účinnosti v těchto studiích. Léčba ziprasidonem (40 až 80 mg 2x denně, střední denní dávka 120 mg), vedla ke statisticky významně vyššímu zlepšení skóre MRS i CGI-S při poslední návštěvě (3 týdny) ve srovnání s placebem. V uvedené 12 týdenní studii léčba haloperidolem (střední denní dávka 16 mg) poskytla významně vyšší snížení skóre MRS ve srovnání se ziprasidonem (střední denní dávka 121 mg). Ziprasidon vykazoval účinnost srovnatelnou s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů zachovávajících odpověď na léčbu od týdne 3 do týdne 12.

Pediatrická populace

Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární poruchy I u pediatrických pacientů (10-17 let) byla hodnocena ve 4týdenní studii kontrolované placebem (n=237) s hospitalizovanými i ambulantními pacienty, kteří splnili DSM-IV kritéria bipolární poruchy I s manickými nebo smíšenými epizodami s psychotickými projevy nebo bez nich a měli výchozí Y-MRS skóre > 17. Tato dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie porovnávala flexibilně dávkovaný perorální ziprasidon (80-160 mg/den (40-80 mg 2x denně) rozdělený do 2 dávek u pacientů s hmotností > 45 kg; 40-80 mg/den (20-40 mg 2x denně) u pacientů s hmotností < 45 kg) s placebem. Ziprasidon byl podáván jako jednorázová dávka 20 mg první den, potom byl titrován během 1-2 týdnů ve 2 denních dávkách až na dávku 120-160 mg/den u pacientů s hmotností > 45 kg nebo 60-80 mg/den u pacientů s hmotností < 45 kg. Bylo umožněno asymetrické dávkování s ranní dávkou o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní. Ziprasidon byl lepší než placebo u změny celkového Y-MRS skóre ve 4. týdnu oproti výchozím hodnotám. V této klinické studii byla průměrná podaná dávka 119 mg u pacientů s hmotností > 45 kg a 69 mg u pacientů s hmotností < 45 kg.

Bezpečnost ziprasidonu byla hodnocena u 267 pediatrických pacientů (10-17 let), kteří se zúčastnili klinické studie bipolární mánie s více dávkami; celkem 82 pediatrických pacientů s bipolární poruchou I dostávali perorální ziprasidon po dobu nejméně 180 dnů.

Ve 4týdenní studii s pediatrickými pacienty (10-17 let) s bipolární mánií nebyly mezi pacienty užívajícími ziprasidon a placebo zaznamenány rozdíly v průměrné změně tělesné hmotnosti, glykémie nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu nebo hladiny triglyceridů oproti výchozím hodnotám.

Neexistují dlouhodobé dvojitě slepé klinické studie vyhodnocující účinnost a toleranci ziprasidonu u dětí a dospívajících.

Neexistují žádné dlouhodobé klinické studie zkoumající účinnost ziprasidonu při prevenci opakování manických/depresivních symptomů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání opakovaných dávek ziprasidonu s jídlem se maximální koncentrace v krevním séru obvykle objevují 6 až 8 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost dávky 20 mg je v sytém stavu 60 %. Farmakokinetické studie prokázaly, že se biologická dostupnost ziprasidonu zvyšuje až o 100 % přítomností potravy. Proto se doporučuje užívat ziprasidon s jídlem.

Distribuce

Distribuční objem je zhruba 1,1 litru/kg. Více než 99 % ziprasidonu je vázáno na proteiny v krevním séru.

Biotransformace a eliminace

Střední terminální poločas ziprasidonu je přibližně 6,6 hodin po perorálním podání. Rovnovážného stavu je dosaženo během 1-3 dnů. Střední clearance ziprasidonu podaného nitrožilně je 5 ml/min/kg. Přibližně 20 % podané dávky je vylučováno močí a cca 66 % je vylučováno stolicí.

Ziprasidon v případě terapeutického dávkovacího rozmezí 40-80 mg 2x denně u nasycených jedinců vykazuje lineární kinetiku.

Po perorálním podání je ziprasidon extenzivně metabolizován a jen velmi malé množství je vylučováno močí (< 1 %) nebo stolicí (< 4 %) v nezměněné podobě. Ziprasidon je primárně vylučován 3 metabolickými cestami, z nichž se pak v séru vyskytují jeho 4 hlavní metabolity: benzisothiazol piperazin (BITP) sulfoxid, BITP sulfon, ziprasidon sulfoxid a S-methyl-dihydroziprasidon. Ziprasidon v nezměněné podobě představuje v séru zhruba 44 % z celkového množství látek souvisejících s lékem.

Ziprasidon je primárně metabolizován 2 cestami: redukcí a metylací za vzniku S-methyl-dihydroziprasidonu, což představuje přibližně 2/3 metabolizmu, a oxidativním metabolizmem, což představuje zbývající 1/3. In vitro studie za použití lidských jaterních buněk naznačují, že S-methyl-dihydroziprasidon vzniká ve dvou krocích. Z těchto studií vyplývá, že první krok je zprostředkován primárně chemickou redukcí glutathionem a současně enzymatickou redukcí aldehydoxidázou. Druhým krokem je metylace zprostředkovaná thiol-methyl-transferázou. In vitro studie naznačují, že hlavním cytochromem P450 katalyzujícím oxidativní metabolizmus ziprasidonu je CYP3A4, s potenciálním malým přispěním CYP1A2. Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon a ziprasidon-sulfoxid vykazovaly během testování in vitro společné vlastnosti, které mohou mít za následek prodloužení QTc intervalu. S-methyl-dihydroziprasidon je většinou vylučován stolicí pomocí biliární exkrece s menším příspěvkem metabolismu katalyzovaného CYP3A4. Ziprasidon-sulfoxid je vylučován ledvinami a sekundárně metabolizován katalyzací přes CYP3A4.

Zvláštní populace

Farmakokinetický screening pacientů neukázal žádné významné farmakokinetické rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky.

Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly farmakokinetiky ziprasidonu vzhledem k věku nebo pohlaví. Farmakokinetika ziprasidonu u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let byla podobná té u dospělých, po korekci rozdílů v tělesné hmotnosti.

Konzistentně se skutečností, že renální clearance přispívá k celkové clearance velice málo, nebyly zaznamenány žádné progresivní vzrůsty expozice ziprasidonu při podávání ziprasidonu osobám s různými stupni renální funkce. Expozice u osob s mírným (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min), středně závažným (clearance kreatininu 10 až 29 ml/min) a závažným poškozením (vyžadujícím dialýzu) byly 146 %, 87 % a 75 % hodnot zjištěných u zdravých osob (clearance kreatininu > 70 ml/min) po perorálním podání 20 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů. Není známo, zda u těchto pacientů stoupají koncentrace metabolitů v krevním séru.

Při mírném až středně závažném zhoršení jatemí funkce (klasifikace Child Pugh A nebo B) způsobeném cirhózou byly koncentrace v krevním séru po perorálním podání o 30 % vyšší a terminální poločas byl zhruba o 2 hodiny delší než u normálních pacientů. Vliv poškození jater na koncentrace metabolitů v krevním séru není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V reprodukčních studiích u potkanů a králíků neprokazoval ziprasidon žádnou teratogenitu. Při dávkách toxických pro matku, které se projevily poklesem tělesné hmotnosti, byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu a snížení tělesné hmotnosti mláďat. Při koncentracích v krevní plazmě matky extrapolovaným k hodnotám podobným maximálním koncentracím při podávání terapeutických dávek u lidí se vyskytla zvýšená perinatální mortalita a opožděný funkční vývoj potomstva.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tobolky:

Monohydrát laktosy Předbobtnalý škrob (kukuřičný)

Povidon K-25 Magnesium-stearát

Obal tobolky:

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Indigokarmín (E132)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC-Al blistr: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek v krabičce (10 nebo 14 tobolek v jednom blistru).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zypsilan 20 mg : 68/127/09-C Zypsilan 40 mg : 68/128/09-C Zypsilan 60 mg : 68/129/09-C Zypsilan 80 mg : 68/130/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.2.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 19.6.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.7.2016

13