sp.zn.sukls209568/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZOSTEVIR

125 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje brivudinum 125 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 37 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé až téměř bílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Včasná léčba akutní infekce herpes zoster u dospělých imunokompetentních pacientů.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí užívají 1 tabletu přípravku Zostevir denně po dobu 7 dnů.

Léčba má být zahájena co nejdříve, nejlépe do 72 hodin po výskytu prvních kožních projevů (obecně po objevení vyrážky) nebo do 48 hodin po objevení se prvních puchýřků. Tablety mají být užívány každý den přibližně ve stejnou denní dobu. Pokud po sedmidenní léčbě symptomy přetrvávají nebo se zhorší, pacient má vyhledat lékaře. Přípravek je určen ke krátkodobé léčbě.

Při obvyklém dávkování, které je uvedeno výše (1 tableta přípravku Zostevir jednou denně po dobu 7 dnů), tato léčba navíc snižuje riziko rozvoje postherpetické neuralgie u pacientů starších 50 let.

Po prvním cyklu léčby (7 dnů) nesmí být proveden cyklus druhý.

Zvláštní skupiny pacientů Staršípacienti

Úprava dávek není u pacientů starších 65 let vyžadována.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Žádné významné změny v systémové expozici brivudinem v důsledku poruchy funkce ledvin nebo jater nebyly pozorovány; u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není proto nutná úprava dávek (viz také bod 5.2).

Pediatrická populace

Zostevir je kontraindikován u dětí ve věku 0 až 18 let vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost nebyla v této věkové skupině stanovena (viz bod 4.3).

Způsob podání Perorální podání.

Příjem potravy významně neovlivňuje absorpci brivudinu (viz bod 5.2).

4.3.    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1..

Pacienti podstupující léčbu nádorového onemocnění chemoterapií

Užívání přípravku Zostevir je kontraindikováno u pacientů podstupujících léčbu nádorových onemocnění chemoterapií, a to zejména jsou-li tito pacienti léčení fluoruracilem (5-FU), včetně jeho topických lékových forem či proléčiv (např. kapecitabin, floxuridin a tegafur), a kombinovanými přípravky obsahujícími tyto léčivé látky nebo jiné deriváty 5-fluorpyrimidinu (viz také body 4.4 a 4.5).

Pacienti léčení antimykotikem flucytosinem

Užívání přípravku Zostevir je kontraindikováno u pacientů podstupujících antimykotickou léčbu flucytosinem, protože je proléčivem fluoruracilu (5-FU).

Pacienti s oslabenou imunitou

Podávání přípravku Zostevir pacientům s oslabenou imunitou je kontraindikováno, stejně jako podávání přípravku pacientům podstupujícím léčbu nádorového onemocnění chemoterapií, léčbu imunosupresivy.

Děti

Bezpečnost a účinnost přípravku Zostevir nebyla u dětí prokázána, a proto není tento přípravek určen k léčbě dětí.

Těhotenství a kojení

Zostevir nesmí užívat těhotné a kojící ženy (viz také bod 4.6).

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se kožní projevy již plně rozvinuly, Zostevir nesmí být užíván.

Pacientům s chronickými onemocněními jater, jako je hepatitida, má být Zostevir podáván s opatrností. Postmarketingové údaje prokazují, že prodloužení léčby nad doporučenou dobu 7 dnů zvyšuje riziko rozvoje hepatitidy (viz také bod 4.8).

Zostevir obsahuje jako pomocnou látku laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento lék užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikace současného užívání s fluoruracilem(včetně topických lékových forem a proléčiv, např. kapecitabin, floxuridin, tegafur) nebo s jinými deriváty 5-fluorpyrimidinu, jako je flucytosin (viz bod 4.3).

Tato interakce, která vede k zvýšení toxicity fluorpyrimidinů, může být fatální.

Brivudin působí díky svému hlavnímu metabolitu bromovinyl uracilu (BVU) ireverzibilní inhibici dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD), enzymu, který reguluje metabolismus přirozených nukleosidů (např. thymidinu) i léčiv odvozených od pyrimidinu, jako je např. fluoruracil. Výsledkem inhibice enzymu je nadměrná expozice a zvýšení toxicity fluoruracilu.

Klinické studie prokázaly, že u zdravých dospělých dobrovolníků podstupujících léčebný cyklus přípravkem Zostevir (125 mg jednou denně po dobu 7 dní) dojde k plnému obnovení enzymové aktivity DPD po 18 dnech od podání poslední dávky přípravku.

Zostevir a fluoruracil nebo jiné deriváty 5-fluorpyrimidinu, jako např. kapecitabin, floxuridin a tegafur (či kombinované přípravky obsahující tyto léčivé látky), nebo flucytosin nesmí být podávány současně a před zahájením léčby přípravky obsahujícími deriváty 5-fluorpyrimidinu musí být dodržen odstup minimálně 4 týdnů. U pacientů, kteří byli v nedávné době léčeni přípravkem Zostevir, má být před zahájením jakékoliv léčby deriváty 5-fluorpyrimidinu sledována enzymová aktivita DPD.

V případě náhodného podání fluoruracilu nebo příbuzných léčiv pacientům, kteří jsou léčeni přípravkem Zostevir, je nutné ukončit léčbu oběma přípravky a zahájit razantní opatření, která povedou ke snížení toxicityfluoruracilu. Doporučuje se okamžitá hospitalizace pacienta a všechna opatření, která zabrání systémovým infekcím a dehydrataci. Mezi příznaky toxicity fluoruracilu patří nauzea, zvracení, průjem a v závažných případech stomatitida, mukozitida, toxická epidermální nekrolýza, neutropenie a útlum kostní dřeně.

Dopaminergní léčiva a/nebo Parkinsonova choroba

Postmarketingové údaje ukazují na možnost interakce brivudinu s dopaminergními antiparkinsoniky, která vede ke zhoršení chorey.

Další informace

Možná indukce nebo inhibice jaterního enzymatického systému P450 nebyla prokázána.

Příjem potravy neovlivňuje významně absorpci brivudinu.

4.6. Těhotenství a kojení

Zostevir nesmí užívat těhotné a kojící ženy.

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány embryotoxické ani teratogenní účinky. Toxické působení na plod bylo pozorováno jen při vysokých dávkách. Bezpečnost přípravku Zostevir během gravidity nebyla u lidí stanovena.

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že brivudin a jeho hlavní metabolit bromovinyl uracil (BVU) prostupují do mateřského mléka.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie týkající se vlivu přípravku Zostevir na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel, obsluze strojů nebo práci ve výškách je třeba brát v úvahu výskyt závratí a ospalosti v některých případech po užití tohoto přípravku (viz bod 4.8).

4.8.    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Brivudin byl v rámci klinických studií podán více než 3 900 pacientům. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem byla hepatitida, která se však vyskytovala vzácně. Tento nežádoucí účinek byl zaznamenán i při postmarketingovém sledování.

Jediným častým nežádoucím účinkem byla nauzea (2,1 %). Další nejčastější nežádoucí účinky (méně časté a vzácné) se týkaly nervového systému a zahrnovaly také psychiatrické poruchy. Účinek brivudinu na CNS je zjevný i v údajích z postmarketingových sledování.

Během klinického používání přípravku byly významné i poruchy kůže a podkožní tkáně, jak lze pozorovat i v údajích z postmarketingového sledování.

Výskyt a typ nežádoucích účinků léku odpovídal nežádoucím účinkům, které se vyskytují při podání jiných nukleosidových antivirotik náležejících do stejné třídy.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky brivudinu podle tříd orgánových systémů v pořadí klesající závažnosti.

Třída orgánového systému	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1000 až <1/100)	Vzácné (>1/10000 až <1/1000)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy krve a lymfatického systému		granulocytopenie, eozinofilie, anémie, lymfocytóza, monocytóza	trombocytopenie
Poruchy imunitního systému		alergické / hypersenzitivní reakce (periferní edém a otok jazyka, rtů, očního víčka, hrtanu a obličeje, pruritus, vyrážka, zvýšené pocení, kašel, dyspnoe, bronchokonstrikce)
Poruchy metabolismu a výživy		nechutenství
Psychiatrické poruchy		nespavost, úzkost	halucinace, stav zmatenosti
Poruchy nervového systému		bolest hlavy, závrať, vertigo, spavost, parestezie	dysgeuzie, tremor	porucha rovnováhy
Poruchy ucha a labyrintu			bolest ucha
Cévní poruchy		hypertenze	hypotenze	vaskulitida
Gastrointestinální poruchy	nauzea	dyspepsie, zvracení, bolest břicha, průjem, flatulence, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest		steatóza jater, zvýšení jaterních enzymů	hepatitida, zvýšená hladina bilirubinu v krvi	akutní selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně				fixní erupce, exfoliativní dermatitida, erythema, multiforme, Stevens-

				Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			bolest kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		tělesná slabost, únava, onemocnění podobné chřipce (malátnost, horečka, bolest, zimnice)
Vyšetření		Zvýšení BUN

Popis vybraných nežádoucích účinků

Brivudin může interagovat s léky k chemoterapii odvozenými z 5-fluorpyrimidinu. Tato interakce, která vede ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity, je potenciálně fatální (viz také body 4.4 a 4.5).

Mezi známky toxicity 5-FU patří: nauzea, zvracení, průjem a v závažných případech stomatitida, mukozitida, toxická epidermální nekrolýza, neutropenie a útlum kostní dřeně (viz také bod 4.5). Hepatotoxické účinky se vyskytly jak v klinických studiích tak i v postmarketingovém sledování. Tyto účinky zahrnují buď cholestatickou nebo cytolytickou hepatitidu, cholestatickou žloutenku nebo zvýšení jaterních enzymů. Většina případů hepatitidy měla nástup v rozmezí 3 až 28 dnů po skončení sedmidenní léčby. Postmarketingové údaje ukazují, že prodloužení léčby nad doporučenou dobu 7 dnů zvyšuje riziko hepatitidy.

Pediatrická populace

Brivudin nebyl dosud studován a není indikován u dětí. Bezpečnostní profil v pediatrické populaci proto není znám.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

O předávkování přípravkem Zostevir u lidí jsou jen omezené údaje Po úmyslném nebo náhodném předávkování má být poskytnutat vhodná symptomatická a podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci ATC kód: J05AB15

Brivudin, léčivá látka přípravku Zostevir, je jedním z nejúčinnějších nukleosidových analogů, které inhibují replikaci viru varicella-zoster (VZV). Citlivé jsou zejména klinicky významné kmeny VZV.

V buňkách napadených virem podléhá brivudin sérii postupných fosforylací vedoucích ke vzniku brivudin-trifosfátu, který je zodpovědný za inhibici replikace viru. Intracelulární konverze brivudinu na fosforylovaný derivát je katalyzována enzymem zakódovaným ve viru, především thymidin

kinázou. K fosforylaci dochází proto pouze v infikovaných buňkách, což vysvětluje vysokou selektivitu brivudinu k cílovému viru. Jakmile se brivudin-trifosfát v buňkách infikovaných virem vytvoří, přetrvává v nich déle než 10 hodin a interaguje s DNA polymerázou viru. Výsledkem této interakce je účinná inhibice replikace viru. Mechanismus rezistence je založen na nedostatku virové thymidin kinázy. V klinických podmínkách vzniká rezistence při chronické léčbě antivirotiky a imunodeficienci; výskyt obou uvedených stavů je vzhledem k deklarované indikaci a dávkování nepravděpodobný. Koncentrace brivudinu schopná in vitro inhibovat replikaci viru (IC₅₀) je 0,001 pg/ml (rozmezí 0,0003-0,003 pg/ml). Brivudin je tak cca 200-1000krát účinnější v inhibici replikace VZV in vitro než aciklovir nebo penciklovir. Maximální plazmatické koncentrace brivudinu v rovnovážném stavu (C_ssmax) zjištěné u lidí při doporučeném dávkování (125 mg jedenkrát denně) jsou 1,7 pg/ml (tj. 1000krát vyšší než „in vitro“ IC₅₀), minimální hladiny (C_ssmin) odpovídají 0,06 pg/ml (tj. nejméně 60krát vyšší než IC₅₀). Brivudin má velmi rychlý nástup účinku v období rychlého množení viru; 50% inhibice replikace viru je dosaženo v průběhu 1 hodiny po podání. Antivirové působení brivudinu bylo prokázáno také u laboratorních zvířat, která byla infikována virem Simian (opice) nebo virem herpes simplex typu 1 (myši a morčata). Brivudin je účinný proti viru herpes simplex typu 1, ale nemá významnou antivirovou aktivitu proti viru herpes simplex typu 2.

Inhibice replikace viru je podkladem pro účinnost přípravku Zostevir při urychlení vymizení kožních projevů v časném stádiu infekce herpes zoster. Vysoké antivirové účinnosti brivudinu in vitro odpovídá i výborná klinická účinnost, která byla pozorovaná ve srovnávací klinické studii s aciklovirem (sledována byla doba od zahájení léčby do posledního výskytu puchýřků): brivudin snižoval průměrnou dobu o 25% (13,5 hodin) ve srovnání s aciklovirem (18 hodin). Kromě toho relativní riziko rozvoje potherpetické neuralgie u imunokompetentních pacientů starších 50 let léčených pro herpes zoster bylo o 25% nižší při léčbě brivudinem (33% všech pacientů uvádějících postherpetickou neuralgii) ve srovnání s aciklovirem (43% všech pacientů uvádějících postherpetickou neuralgii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání přípravku Zostevir se brivudin rychle vstřebává. Vzhledem k výraznému first-pass metabolismu činí biologická dostupnost brivudinu přibližně 30 % perorálně podané dávky přípravku Zostevir. Průměrná maximální koncentrace brivudinu v plazmě je po perorálně podané dávce 125 mg 1,7 pg/ml (steady state) a této koncentrace je dosaženo za 1 hodinu po podání. Potrava mírně zpomaluje vstřebávání brivudinu, ale celková absorpce léčiva není ovlivněna.

Distribuce

Brivudin je vzhledem k velkému distribučnímu objemu (75 l) rozsáhle distribuován do tkání. Brivudin se také značně váže na plasmatické bílkoviny (> 95%).

Biotransformace

Brivudin je rozsáhle a rychle metabolizován enzymem pyrimidin fosforylázou, který štěpí cukernou složku, což vede ke vzniku bromovinyl uracilu (BVU), metabolitu postrádajícímu virostatické působení. BVU je jediným metabolitem detekovaným v plazmě lidí a jeho maximální plazmatická koncentrace přesahuje dvojnásobně hladinu původní sloučeniny. BVU je dále metabolizován na kyselinu uracil octovou, hlavní polární metabolit nalezený v moči lidí, ale nedetekovatelný v plasmě.

Eliminace

Brivudin je účinně vylučován při celkové tělesné clearance 240 ml/min. Terminální plasmatický poločas brivudinu je přibližně 16 hodin. Brivudin je vylučován v moči (65 % podané dávky) převážně ve formě kyseliny uracil octové a více polárních látek podobných močovině. Nezměněný brivudin představuje méně než 1 % dávky přípravku Zostevir vyloučené v moči.

Kinetické parametry BVU, terminální poločas a clearance, dosahují hodnot řádově stejně velkých jako parentní látka.

Linearita/nelinearita

Lineární kinetika byla zaznamenána v dávkovém rozmezí 31,25—125 mg.

Rovnovážného stavu brivudinu je dosaženo po pěti dnech podávání přípravku Zostevir při dávkování jednou denně, a to bez náznaku pozdější akumulace.

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Hodnoty hlavních kinetických parametrů (AUC, C_max a terminální plasmatický poločas) brivudinu měřené u starších pacientů, pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 26—50 ml/min/1,73 m² povrchu těla, resp. < 25 ml/min/1,73 m² povrchu těla) a pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B-C) jsou srovnatelné s hodnotami naměřenými u kontrolních subjektů, a proto není v těchto případech nutná úprava dávkování.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro krátkodobé použití u člověka.

Akutní a chronická toxicita byla v rámci preklinické fáze výzkumu pozorována v krátkodobých studiích při expozici dávkami, které byly považovány za dostatečně přesahující maximální dávky pro člověka. Data získaná v dlouhodobých studiích provedených na zvířatech při denní expozici dávkami, které jsou podobné dávkám klinicky používaným, se nepovažují z hlediska krátkodobé léčby lidí za významná. Cílovým orgánem z hlediska toxicity byly u všech živočišných druhů ve všech preklinických studiích játra.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, povidon 25, magnesium-stearát.

6.2.    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

3 roky

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

a) Druh obalu

Bílý neprůhledný PVC/Al blistr, krabička.

b) Velikost balení:

1 tableta nebo 7 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BERLIN-CHEMIE AG (MENARINI GROUP), Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/052/04-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 3. 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 21.11.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.1.2016

8/8