Zoledronic Acid Sandoz 5 Mg/100 Ml Infuzní Roztok
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp.zn.sukls95667/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička se 100 ml infuzního roztoku obsahuje acidum zoledronicum 5 mg.
Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 0,0533 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje 0,306 mmol (nebo 7,04 mg) sodíku v jedné dávce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok
Čirý a bezbarvý roztok (izotonický, pH mezi 6,0 - 7,0).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba osteoporózy
• u žen po menopauze
• u mužů
u nichž je zvýšené riziko vzniku zlomenin, včetně pacientů s nedávnou nízkotraumatickou zlomeninou celkového proximálního femuru
Léčba osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy
• u postmenopauzálních žen
• u mužů
se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin.
Léčba Pagetovy kostní choroby u dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka k léčbě postmenopauzální osteoporózy, osteoporózy u mužů a léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy je jednorázová intravenózní infuze 5 mg zoledronové kyseliny, podaná jednou za rok.
Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Zoledronic acid Sandoz u jednotlivého pacienta, a to zvláště po 5 letech léčby a později.
U pacientů s nedávnou nízkotraumatickou zlomeninou celkového proximálního femuru se doporučuje podávat infuzi přípravku Zoledronic acid Sandoz za dva nebo více týdnů po reparaci zlomeniny (viz bod 5.1).
K léčbě Pagetovy choroby smějí přípravek Zoledronic acid Sandoz předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou Pagetovy kostní choroby. Doporučená dávka je jednorázová intravenózní infuze 5 mg kyseliny zoledronové.
Opakování léčby Pagetovy kostní choroby: Po zahajovací léčbě Pagetovy kostní choroby přípravkem Zoledronic acid Sandoz bylo u pacientů odpovídajících na léčbu pozorováno prodloužené období remise. Opakování léčby spočívá v dodatečné intravenózní infuzi 5 mg přípravku Zoledronic acid Sandoz po 1 roce od zahajovací léčby nebo později u pacientů s relapsem. O opakování léčby Pagetovy kostní choroby jsou dostupné omezené údaje (viz bod 5.1).
Před podáním přípravku Zoledronic acid Sandoz musí být pacient dostatečně hydratován. Toto je zvlášť důležité u starších pacientů a u pacientů, kteří užívají diuretika.
Při podávání přípravku Zoledronic acid Sandoz se doporučuje podávat adekvátní dávku kalcia a vitaminu D. Navíc se důrazně doporučuje, aby pacienti s Pagetovou kostní chorobou dostávali po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku Zoledronic acid Sandoz adekvátní doplňkovou dávku kalcia odpovídající alespoň 500 mg elementárního kalcia 2x denně (viz bod 4.4).
U pacientů s nedávnou nízkotraumatickou zlomeninou celkového proximálního femuru se doporučuje před první infuzí přípravku Zoledronic acid Sandoz podat nárazovou dávku 50 000 až 125 000 IU vitaminu D perorálně nebo intramuskulárně.
Výskyt příznaků, které se objevují během prvních tří dnů následně po aplikaci přípravku Zoledronic acid Sandoz, lze snížit, jestliže se krátce po aplikaci kyseliny zoledronové podává paracetamol nebo ibuprofen.
Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin
Zoledronic acid Sandoz je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 35 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).
U pacientů s clearance kreatininu > 35 ml/min není nutná úprava dávkování.
Pacienti se zhoršenou funkcí jater
U této populace pacientů není úprava dávkování nutná (viz bod 5.2).
Starší pacienti (> 65 let)
Úprava dávkování není u těchto pacientů nutná, protože biologická dostupnost, distribuce a eliminace se u starších a mladších pacientů neliší.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zoledronic acid Sandoz u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Způsob podání Intravenózní podání.
Zoledronic acid Sandou 5 mg/100 ml (5 mg ve 100 ml roztoku připraveného k infuzi) se aplikuje intravenózně pomocí infuzního setu a při konstantní rychlosti infuze. Infuze nesmí trvat kratší dobu než 15 minut. Informace o infuzi přípravku Zoledronic acid Sandoz viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku, na kterékoli bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.
- Pacienti s hypokalcemií (viz bod 4.4).
- Závažné poškození ledvin s clearance kreatininu <35 ml/min (viz bod 4.4).
- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Použití přípravku Zoledronic acid Sandoz u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <35 ml/min) je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku selhání ledvin u této populace.
Po podání kyseliny zoledronové byly pozorovány poruchy funkce ledvin (viz bod 4.8), a to zejména u pacientů s již dříve zjištěnou renální dysfunkcí nebo jinými riziky včetně pokročilého věku, současného podávání nefrotoxických léčivých přípravků, současné diuretické léčby (viz bod 4.5), nebo dehydratací, ke které došlo po podání kyseliny zoledronové. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s některým z rizikových faktorů popsaných výše bylo vzácně popsáno selhání ledvin vyžadující dialýzu nebo které vedlo k úmrtí.
Ke snížení rizika renálních nežádoucích účinků mají být zvážena následující opatření:
• Před každým podáním kyseliny zoledronové má být změřena clearance kreatininu.
• Přechodné zvýšení sérového kreatininu může být větší u pacientů s již dříve přítomnou poruchou funkce ledvin.
• U rizikových pacientů by mělo být zvažováno sledování sérového kreatininu.
• Kyselina zoledronová má být používána s opatrností při současném podávání s jinými léčivými přípravky, které mohou ovlivnit funkci ledvin (viz bod 4.5).
• Pacienti, zejména starší pacienti s diuretickou léčbou, mají být před podáním kyseliny zoledronové přiměřeně hydrátováni.
• Jednotlivá dávka přípravku Zoledronic acid Sandoz nemá být vyšší než 5 mg a infuze má trvat nejméně 15 minut (viz bod 4.2).
Před zahájením léčby kyselinou zoledronovou musí být existující hypokalcemie upravena podáváním adekvátní dávky kalcia a vitaminu D (viz bod 4.3). Jiné poruchy metabolismu minerálů musí být také účinně léčeny (např. nedostatečná funkce příštítných tělísek, intestinální malabsorpce kalcia). Lékaři mají zvážit klinické sledování těchto pacientů.
Pagetova kostní choroba je charakterizována zvýšenou přestavbou kostí. V důsledku rychlého nástupu účinku léčby kyselinou zoledronovou na přestavbu kostí může během prvních 10 dnů po infuzi kyseliny zoledronové vzniknout přechodná, občas symptomatická hypokalcemie (viz bod 4.8).
Při léčbě kyselinou zoledronovou se doporučuje podávat adekvátní dávku kalcia a vitaminu D. Důrazně se doporučuje, aby u pacientů s Pagetovou chorobou bylo po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku Zoledronic acid Sandoz zajištěno podávání doplňkové dávky kalcia odpovídající nejméně 500 mg elementárního kalcia 2x denně (viz bod 4.2). Pacienti mají být informováni o symptomech hypokalcemie a během rizikového období mají být adekvátně klinicky sledováni. U pacientů s Pagetovou chorobou se před podáním infuze přípravku Zoledronic acid Sandoz doporučuje změřit hladinu kalcia v séru.
U pacientů používajících bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové, byly občas hlášeny silné, místy až zneschopňující bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů (viz bod 4.8).
Pro onkologické indikace jsou dostupné jiné přípravky obsahující kyselinu zoledronovou a pacienti léčeni těmito přípravky nemají být léčeni přípravkem Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml infuzní roztok.
Osteonekróza čelisti (ONJ)
Případy osteonekrózy čelisti byly hlášeny převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených režimem zahrnujícím bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako například extrakcí zubu. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy. U pacientů s rizikovými faktory (například maligním onemocněním, chemoterapií, kortikosteroidy, špatnou ústní hygienou) je nutno před zahájením léčby bisfosfonáty zvážit stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením. Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout stomatologickým výkonům. U pacientů, u kterých se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem.
Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na jednu dávku, tj. je v zásadě bez sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly provedeny. Kyselina zoledronová není systémově metabolizována a in vitro neovlivňuje enzymy lidského cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (váže se přibližně z 43-55 %), proto nejsou pravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léků, které se silně vážou na proteiny plazmy.
Kyselina zoledronová se vylučuje ledvinami, proto se při aplikaci kyseliny zoledronové současně s léky, které mohou významně ovlivňovat funkci ledvin (např. aminoglykosidy nebo diuretika, která mohou působit dehydrataci), doporučuje zvýšená opatrnost (viz bod 4.4).
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zvýšena systémová expozice k léčivým přípravkům, které jsou primárně vylučovány ledvinami.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Kojení
Není známo, zda se kyselina zoledronová vylučuje do lidského mateřského mléka. U těhotných a kojících žen je podávání přípravku Zoledronic acid Sandoz kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku
Podávání přípravku Zoledronic acid Sandoz se u žen v reprodukčním věku nedoporučuje.
Fertilita
Kyselina zoledronová byla hodnocena za účelem studia potenciálních nežádoucích účinků na fertilitu parentální a F1 generace u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které pravděpodobně souvisejí s inhibicí mobilizace skeletálního vápníku způsobenou touto látkou, což vedlo k periparturientní hypokalcemii (která patří ke skupinovým účinkům bisfosfonátů), k dystokiím a předčasnému ukončení studie.Tyto výsledky tudíž nedovolily určit jednoznačný účinek kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nežádoucí účinky, jako například závratě, mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně studie hodnotící tyto účinky nebyly s kyselinou zoledronovou provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
Celkové procento pacientů, kteří zaznamenali nežádoucí účinky, bylo 44,7 % po první infuzi, 16,7 % po druhé a 10,2 % po třetí infuzi. Výskyt jednotlivých nežádoucích účinků po první infuzi byl: horečka (17,1 %), myalgie (7,8 %), příznaky podobné chřipce (6,7 %), artralgie (4,8 %) a bolest hlavy (5,1 %). Výskyt těchto účinků se výrazně snížil po následných ročních dávkách kyseliny zoledronové. Většina těchto účinků se objevila během prvních tří dnů po aplikaci kyseliny zoledronové. Většina těchto účinků byla mírná až středně závažná a vymizela do tří dnů od jejich vzniku. V menší studii, kde byla podávána níže uvedená profylaktická léčba, bylo procento pacientů s nežádoucími účinky po podání dávky nižší (19,5 % po první, 10,4 % po druhé, 10,7 % po třetí infuzi).
Výskyt nežádoucích účinků, které se objeví během prvních tří dnů po aplikaci kyseliny zoledronové, lze snížit podáváním paracetamolu nebo ibuprofenu krátce po aplikaci kyseliny zoledronové dle potřeby (viz bod 4.2).
Ve studii HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT) (viz bod 5.1) byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3852) ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou a 1,9 % ve skupině s placebem (75 z 3852). Podíl závažných nežádoucích příhod fibrilace síní byl vyšší u pacientů léčených kyselinou zoledronovou (1,3 %) (51 z 3 862) oproti skupině pacientů s placebem (0,6 %) (22 z 3852). Mechanismus zvýšeného výskytu atriálních fibrilací není znám. Ve studiích osteoporózy (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) byla souhrnná incidence fibrilace síní mezi kyselinou zoledronovou (2,6 %) a placebem (2,1 %) srovnatelná. Souhrnná incidence závažných nežádoucích příhod fibrilace síní byla 1,3 % ve skupině s kyselinou zoledronovou a 0,8 % ve skupině s placebem.
Nežádoucí účinky v Tabulce 1 jsou uvedené podle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následujících pravidel: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1
|
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné |
Není známo** | |
|
Infekce a infestace |
Chřipka, nazofaryn- gitida | |||||
|
Poruchy krve a lymfatického systému | ||||||
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivní reakce včetně vzácných případů bronchokonstrik-ce, kopřivky a angioedému a velmi vzácné případy anafylaktické reakce/šoku ** | |||||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hypokal-cemie * |
Anorexie, snížená chuť k jídlu | ||||
|
Psychiatrické poruchy |
|
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné |
Není známo** | |
|
Poruchy nervového systému |
Bolesti hlavy, závratě |
Letargie, parestezie, somnolence, třes, synkopa, dysgeuzie | ||||
|
Poruchy oka |
Oční hyperemie |
Konjunktivi-tida, bolest oka |
Uveitida, episkleritida, iritida |
Skleritida a zánět orbity | ||
|
Poruchy ucha a labyrintu | ||||||
|
Srdeční poruchy |
Fibrilace síní |
Palpitace | ||||
|
Cévní poruchy |
Hypertenze, návaly horka |
Hypotenze (u některých pacientů byly přítomné rizikové faktory) | ||||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||||||
|
Gastrointesti- nální poruchy |
Dyspepsie, bolesti v nadbřišku, bolesti břicha, gastroezo-fageální reflux, zácpa, sucho v ústech, ezofagitida, bolesti zubů, gastritida # | |||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vyrážka, hyperhydró-za, pruritus, erytém |
|
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné |
Není známo** | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Myalgie, artralgie, bolesti kostí, bolesti zad, bolesti končetin |
Bolesti krku, muskulo- skeletální ztuhlost, otoky kloubů, svalové křeče, bolesti ramen, muskulo- skeletální bolest hrudníku, muskulo- skeletální bolest, ztuhlost kloubů, artritida, svalová slabost |
Atypické subtrochan- terické a diafyzární zlomeniny femuru ^ (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů) |
Osteonekróza čelisti (viz body 4.4 a 4.8 skupinové účinky) | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Zvýšená hladina kreatininu v krvi, polakisurie, proteinurie |
Porucha funkce ledvin n | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Symptomy podobné chřipce, astenie, bolesti, reakce v místě aplikace infuze |
Periferní otoky, žízeň, reakce akutní fáze, bolest hrudníku jiného než srdečního původu |
Sekundární dehydratace následující po příznacích, jako je horečka, zvracení a průjem po podání dávky | |||
|
Vyšetření |
Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu |
Snížená hladina kalcia v krvi |
# Pozorováno u pacientů, kteří současně užívali glukokortikoidy.
* Časté pouze u Pagetovy kostní choroby.
** Založeno na hlášeních po uvedení přípravku na trh. Četnost na základě dostupných údajů není možné stanovit.
^ Zjištěno po uvedení přípravku na trh.
n Vzácné případy selhání ledvin vyžadující dialýzu a vzácné případy končící úmrtím byly hlášeny u pacientů s preexistující renální dysfunkcí nebo jinými rizikovými faktory jako je pokročilý věk, současně podávané nefrotoxické léčivé přípravky, současná diuretická terapie nebo dehydratace v období po infuzi (viz body 4.4 a 4.8 skupinové účinky)
Skupinové účinky:
Porucha funkce ledvin
Kyselina zoledronová byla spojována s poruchou funkce ledvin, která se projevila jako zhoršení ledvinných funkcí (tzn. zvýšený sérový kreatinin) a ve vzácných případech akutním selháním ledvin. Po podání kyseliny zoledronové bylo pozorováno poškození ledvin, zvláště u pacientů se stávající dysfunkcí ledvin nebo dalšími rizikovými faktory (např. pokročilý věk, pacienti s onkologickým onemocněním podstupující chemoterapii, pacienti se současně podávanými nefrotoxickými léčivými přípravky, současně podávánými diuretiky, těžkou dehydratací), z nichž většina dostávala dávku 4 mg každé 3-4 týdny, bylo to však pozorováno také u pacientů po jednorázovém podání.
V klinických studiích s osteoporózou byly po dobu tří let změny clearance kreatininu (změřeno jednou za rok před podáním dávky) a výskyt renálního selhání nebo zhoršení funkce ledvin u léčebných skupin s kyselinou zoledronovou a placebem srovnatelné. Bylo pozorováno přechodné desetidenní zvýšení kreatininu v séru u 1,8 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou oproti 0,8 % pacientů léčených placebem.
Hypokalcemie
V klinických studiích s osteoporózou mělo následně po podání kyseliny zoledronové přibližně 0,2 % pacientů nápadný pokles sérové hladiny kalcia (méně než 1,87 mmol/l). Nebyly však pozorovány žádné symptomatické případy hypokalcemie.
V klinické studii Pagetovy kostní choroby byla pozorována symptomatická hypokalcemie přibližně u 1 % pacientů, u všech těchto pacientů byl jejich stav upraven.
V rozsáhlé klinické studii prokázala laboratorní vyšetření přechodné asymptomatické snížení hladiny kalcia oproti normálním hodnotám (méně než 2,10 mmol/l) u 2,3 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou, zatímco ve studiích Pagetovy choroby byly tyto hodnoty zjištěny u 21 % pacientů používajících kyselinu zoledronovou. Četnost výskytu hypokalcemie byla po dalších infuzích mnohem nižší.
Všem pacientům byly podávány adekvátní dávky vitaminu D a kalcia ve studii u postmenopauzální osteoporózy, ve studii prevence klinických zlomenin po zlomenině celkového proximálního femuru a ve studii s Pagetovou kostní chorobou (viz také bod 4.2). Ve studii prevence klinických zlomenin po nedávné zlomenině celkového proximálního femuru nebyly hladiny vitaminu D rutinně stanovovány, ale většina pacientů dostala před podáním kyseliny zoledronové nárazovou dávku vitaminu D (viz bod 4.2).
Lokální reakce
V rozsáhlé klinické studii byly po podání kyseliny zoledronové hlášeny lokální reakce v místě aplikace (0,7 %) jako zčervenání, otok a/nebo bolest.
Osteonekróza čelisti
Převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové, byly méně často hlášeny případy osteonekrózy (zejména čelisti). Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy a většina hlášení se týká pacientů s maligním onemocněním po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelisti má mnohonásobně dokumentované rizikové faktory včetně diagnózy maligního onemocnění, konkomitantních terapií (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších přidružených onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující dentální onemocnění). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je lepší se vyhnout stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4). V rozsáhlé klinické studii, do které bylo zahrnuto 7736 pacientů, byla hlášena osteonekróza čelisti u jednoho pacienta léčeného kyselinou zoledronovou a jednoho pacienta léčeného placebem. V obou případech byl jejich stav upraven.
Atypické zlomeniny femuru
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):
Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s akutním předávkováním jsou omezené. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená, musí být pečlivě sledováni. Při předávkování s následnou klinicky signifikantní hypokalcemií je možné dosáhnout nápravy perorálním podáním kalcia a/ nebo intravenózní infuzí kalcium glukonátu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti: bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08
Mechanismus účinku
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které obsahují dusík, a působí především na kosti. Je to inhibitor osteoklasty vyvolané resorpce kostí.
Farmakodynamické účinky
Selektivní působení bisfosfonátů na kost je založené na jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti.
Hlavním molekulárním cílem kyseliny zoledronové v osteoklastech je enzym farnesylpyrofosfátsyntáza. Dlouhé trvání účinku kyseliny zoledronové lze přičíst její vysoké vazebné afinitě k aktivnímu místu farnesylpyrofosfátsyntázy (FPP) a její vysoké vazebné afinitě ke kostnímu minerálu.
Léčba zoledronovou kyselinou rychle snížila míru kostního obratu ze zvýšených postmenopauzálních hladin, přičemž markery resorpce dosáhly minima za 7 dní a markery novotvorby za 12 týdnů. Poté se kostní markery stabilizovaly na premenopauzálních hodnotách. Při opakovaném podávání jednou za rok nedošlo k progresivnímu snížení markerů kostního obratu.
Klinická účinnost léčby postmenopauzální osteoporózy (PFT)
Účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v dávkování 5 mg jednou ročně ve 3 po sobě následujících letech byla prokázána u žen v postmenopauze (7 736 žen ve věku 65-89 let) buď s: denzitou kostní hmoty krčku femuru (BMD) s T-skóre <-1,5 a se současně nejméně dvěma mírnými nebo jednou středně závažnou vertebrální zlomeninou (zlomeninami); nebo BMD T-skóre v krčku femuru <-2,5 s nebo bez průkazu současné vertebrální zlomeniny (zlomenin). 85 % pacientů nikdy předtím bisfosfonáty nedostávalo. Ženy, u nichž byl sledován výskyt vertebrálních zlomenin, nedostávaly souběžnou antiosteoporotickou léčbu, která ale byla přípustná u žen sledovaných s výskytem zlomenin celkového proximálního femuru a ostatních klinických zlomenin. Souběžná antiosteoporotická léčba zahrnovala: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonální substituční léčbu, tibolon; jiné bisfosfonáty byly nepřípustné. Všechny ženy dostávaly denně přípravky s 1000 až 1500 mg elementárního kalcia a 400 až 1200 IU vitaminu D.
Účinek na morfometrické vertebrální zlomeniny
Zoledronová kyselina významně snížila výskyt jedné nebo více nových vertebrálních zlomenin po dobu tří let, přičemž k signifikantnímu snížení incidence došlo již v prvním roce (viz Tabulka 2).
Tabulka 2: Přehled účinnosti na vertebrální zlomeniny ve 12., 24. a 36. Měsíci
|
Výsledek |
Kyselina zoledronová (%) |
Placebo (%) |
Absolutní snížení výskytu zlomenin v % (CI) |
Relativní snížení výskytu zlomenin v % (CI) |
|
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-1 rok) |
1,5 |
3,7 |
2,2 (1,4; 3,1) |
60 (43; 72)** |
|
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-2 roky) |
2,2 |
7,7 |
5,5 (4,4; 6,6) |
71(62; 78)** |
|
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-3 roky) |
3,3 |
10,9 |
7,6 (6,3; 9,0) |
70 (62; 76)** |
|
** p <0.0001 | ||||
Ve skupině pacientů ve věku nad 75 let včetně, kteří byli léčeni zoledronovou kyselinou, se snížilo riziko vertebrálních zlomenin ve skupině o 60 % oproti skupině s placebem (p<0,0001).
Účinek na zlomeniny celkového proximálního femuru
Kyselina zoledronová prokázala konzistentní účinek po dobu 3 let, jehož výsledkem bylo 41 % snížení rizika zlomeniny celkového proximálního femuru (95 % CI, 17 % až 58 %). Výskyt zlomenin celkového proximálního femuru byl 1,44 % u pacientek léčených kyselinou zoledronovou oproti 2,49 % u pacientek léčených placebem. Riziko bylo sníženo o 51 % u pacientů, kteří nepoužívali bisfosfonáty a o 42 % u pacientů, kterým byla povolena souběžná antiosteoporotická léčba.
Účinek na ostatní klinické zlomeniny
Všechny klinické zlomeniny byly ověřeny na základě radiografických a/nebo klinických průkazů. Přehled výsledků je uveden v Tabulce 3.
Tabulka 3: Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin během 3 let
|
Výsledek |
Kyselina zoledronová (N=3,875) míra výskytu (%) |
Placebo (N=3,861) míra výskytu (%) |
Absolutní snížení výskytu zlomenin v % (CI) |
Relativní snížení rizika výskytu zlomenin v % (CI) |
|
Jakákoliv klinická zlomenina (1) |
8,4 |
12,8 |
4,4 (3,0; 5,8) |
33 (23; 42)** |
|
Klinická vertebrální zlomenina (2) |
0,5 |
2,6 |
2,1 (1,5; 2,7) |
77 (63; 86)** |
|
Nevertebrální zlomenina (1) |
8,0 |
10,7 |
2,7 (1,4; 4,0) |
25 (13; 36)* |
|
*p <0.001, **p <0.0001 (1) vyjma zlomenin prstů na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji (2) včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin | ||||
Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)
Zoledronová kyselina významně zvýšila BMD v oblasti bederní páteře, celkového proximálního femuru a distálního konce radia oproti léčbě placebem ve všech časových bodech studie (6., 12., 24. a 36. měsíci). Za 3 roky došlo následkem léčby zoledronovou kyselinou ve srovnání s placebem ke zvýšení BMD v oblasti bederní páteře o 6,7 %, celkového proximálního femuru o 6,0 %, krčku femuru o 5,1 % a distálního konce radia o 3,2 %.
Histologie kosti
Bioptické vzorky kosti byly získány ze hřebenu kosti kyčelní 1 rok po třetí roční dávce u 152 postmenopauzálních pacientek s osteoporózou léčených kyselinou zoledronovou (N=82) nebo placebem (N=70). Histomorfometrická analýza ukázala 63 % snížení kostního obratu. Osteomalacie, fibróza kostní dřeně ani tvorba pletivové kosti nebyly u pacientek léčených kyselinou zoledronovou zjištěny. Stopy tetracyklinu byly detekovány až na jedinou výjimku ve všech 82 bioptických vzorcích u pacientek s kyselinou zoledronovou. Analýza provedená mikropočítačovou tomografií (pCT) prokázala zvýšení objemu trabekulární kosti a zachování struktury trabekulární kosti u pacientek léčených kyselinou zoledronovou oproti placebu.
Markery kostního obratu
Kostní izoenzym alkalické fosfatázy (bone specific alkaline phosphatase - BSAP), sérový N-terminální propeptid kolagenu I (P1NP) a sérový beta-C-telopeptid (b-CTx) byly hodnoceny během studie v pravidelných intervalech u podskupin, do kterých bylo zařazeno 517 až 1246 pacientek. Ve 12. měsíci léčba jednoroční dávkou 5 mg kyseliny zoledronové dosáhla významného snížení BSAP o 30 % v porovnání s výchozími hodnotami, ve 36. měsíci se snížení udrželo na 28 % pod výchozími hodnotami.
Ve 12. měsíci byl P1NP významně snížen o 61 % pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 52 % pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl b-CTx významně snížen o 61 % pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 55 % pod výchozími hodnotami. Během tohoto celého období byly markery kostního obratu koncem každého roku na premenopauzální hodnotě. Opakování dávky nevedlo k dalšímu snížení markerů kostního obratu.
Účinek na tělesnou výšku
Ve tříleté studii osteoporózy byla jednou za rok změřena výška použitím stadiometru. Ve skupině s kyselinou zoledronovou byla ztráta výšky přibližně o 2,5 mm menší oproti placebu (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].
Doba pracovní neschopnosti
Kyselina zoledronová v porovnání s placebem signifikantně snížila střední dobu omezené aktivity kvůli bolestem zad o 17,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli bolestem zad o 11,3 dnů a signifikantně snížila střední dobu omezené aktivity kvůli zlomeninám o 2,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli zlomeninám o 0,5 dne (celkem p<0,01).
Klinická účinnost v léčbě osteoporózy u pacientů se zvýšeným rizikem zlomenin po nedávné zlomenině celkového proximálního femuru (RFT)
Incidence klinických zlomenin, zahrnující zlomeniny vertebrální, nevertebrální a zlomeniny celkového proximálního femuru , byla hodnocena u 2 127 mužů a žen ve věku 50-95 let (střední věk 74,5 roků) s nedávnou (do 90 dnů) zlomeninou celkového proximálního femuru po nepřiměřeně malém úrazu, kteří byli sledováni po střední dobu 2 let, kdy jim byla podávána studovaná medikace. Přibližně 42 % pacientů mělo BMD T-skóre v krčku femuru pod -2,5 a přibližně 45 % nad -2,5. Zoledronová kyselina byla podávána jednou za rok až do doby, kdy byly nejméně u 211 pacientů potvrzeny klinické zlomeniny. Hladiny vitaminu D nebyly rutinně stanovovány, ale většině pacientů byla podána nárazová dávka vitaminu D (50 000 až 125 000 IU perorálně nebo intramuskulárně) 2 týdny před infuzí. Všichni účastníci byli suplementováni 1 000 až 1 500 mg elementárního kalcia a 800 až 1 200 IU vitaminu D denně. U 95 % pacientů byla infuze podána po dvou nebo více týdnech po reparaci zlomeniny celkového proximálního femuru , přičemž medián doby podání infuze byl přibližně 6 týdnů po reparaci zlomeniny celkového proximálního femuru . Primárním parametrem účinnosti byla incidence klinických zlomenin v průběhu trvání studie.
Účinek na všechny klinické zlomeniny
Incidence klíčových ukazatelů rizika klinických zlomenin je uvedena v Tabulce 4.
Tabulka 4: Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin mezi léčebnými rameny
|
Výsledek |
Zoledronová kyselina (N=1 065) míra výskytu (%) |
Placebo (N=1 062) míra výskytu (%) |
Absolutní snížení výskytu zlomenin v % (CI) |
Relativní snížení rizika výskytu zlomenin v % (CI) |
|
Jakákoliv klinická zlomenina (1) |
8.6 |
13.9 |
5.3 (2.3; 8.3) |
35 (16;50)** |
|
Klinická vertebrální zlomenina (2) |
1.7 |
3.8 |
2.1 (0.5; 3.7) |
46 (8; 68)* |
|
Nevertebrální zlomenina (1) |
7.6 |
10.7 |
3.1 (0.3; 5.9) |
27 (2; 45)* |
*p <0.05, **p <0.01
(1) vyjma zlomenin prstů na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji
(2) včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin
Studie nebyla zaměřena na prokázání signifikantního rozdílu ve zlomeninách celkového proximálního femuru , ale byl pozorován trend snížení nových zlomenin celkového proximálního femuru .
Ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou byla celková (zahrnující všechny kauzality) mortalita 10 % (101 pacientů) oproti 13 % (141 pacientů) v placebo skupině. To odpovídá snížení rizika celkové mortality o 28 % (p=0,01).
Incidence opožděného hojení zlomeniny celkového proximálního femuru byla srovnatelná mezi kyselinou zoledronovou (34 [3,2 %]) a placebem (29 [2,7 %]).
Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)
Ve studii HORIZON-RFT léčba kyselinou zoledronovou v porovnání s placebem významně zvýšila BMD v celkovém proximálním femuru a krčku femuru ve všech časových intervalech. Za 24 měsíců léčby kyselinou zoledronovou došlo v porovnání s placebem ke zvýšení BMD v celkovém proximálním femuru o 5,4 % a v krčku femuru o 4,3 %.
Klinická účinnost u mužů
Do studie HORIZON-RFT bylo randomizováno 508 mužů a u 185 pacientů byla za 24 měsíců stanovena BMD. Při srovnání s účinky pozorovanými u žen v postmenopauze ve studii HORIZON-PFT, bylo za 24 měsíců u pacientů léčených kyselinou zoledronovou pozorováno podobné významné zvýšení BMD o 3,6 % v celkovém proximálním femuru. Studie nebyla uspořádána k tomu, aby prokázala snížení klinických zlomenin u mužů; incidence klinických zlomenin byla 7,5 % u mužů léčených kyselinou zoledronovou oproti 8,7 % u mužů používajících placebo.
V jiné studii u mužů (studie CZOL446M2308) byla prokázána noninferiorita kyseliny zoledronové podávané v infuzi jednou za rok v porovnání s týdně podávaným alendronátem, kde hodnoceným parametrem byla percentuální změna BMD v bederní páteři oproti výchozí hodnotě po 24 měsících sledování.
Klinická účinnost v léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy Účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v léčbě a prevenci osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, stratifikované, aktivní léčbou kontrolované studii s 833 muži a ženami ve věku 18-85 let (střední věk mužů 56,4 roku; střední věk žen 53,5 roku), kteří byli léčeni perorálně podávaným prednisonem (dávky >
14
7,5 mg/den) nebo jeho ekvivalentem. Pacienti byli rozděleni podle délky trvání léčby glukokortikoidy před randomizací (< 3 měsíce versus > 3 měsíce). Studie trvala 1 rok. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě kyselinou zoledronovou jedinou infuzí 5 mg nebo k léčbě perorálním risedronátem v dávce 5 mg jednou denně po dobu jednoho roku. Všichni účastníci byli suplementováni 1 000 mg elementárního vápníku a 400 -1 000 IU vitaminu D denně. Účinnost byla založena na průkazu non-inferiority v porovnání s risedronátem ve smyslu percentuální změny v BMD bederní páteře mezi hodnotou ve 12. měsíci a výchozí hodnotou v rámci preventivní a léčené podskupiny. Většina pacientů pokračovala během 1 roku trvání studie s léčbou glukokortikoidy.
Účinek na hustotu kostního minerálu (BMD)
Zvýšení BMD v obratlích bederní páteře a krčku femuru bylo ve 12. měsíci signifikantně vyšší ve skupině léčené kyselinou zoledronovou ve srovnání se skupinou léčenou risedronátem (p<0,03 pro všechna srovnání). V podskupině pacientů, kteří užívali glukokortikosteroidy po dobu delší než 3 měsíce před randomizací, zvýšila kyselina zoledronová BMD bederní páteře o 4,06 % oproti 2,71 % v případě risedronátu (střední rozdíl: 1,36 %; p<0,001). V podskupině pacientů, kteří užívali glukokortikoidy po dobu 3 měsíce či méně před randomizací, zvýšila kyselina zoledronová BMD bederní páteře o 2,60 % oproti 0,64 % u risedronátu (střední rozdíl: 1,96 %; p<0,001). Studie nebyla zaměřena na průkaz snížení počtu klinických zlomenin v porovnání s risedronátem. Ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou se vyskytlo 8 zlomenin oproti 7 zlomeninám ve skupině pacientů léčených risedronátem (p=0,8055).
Klinická účinnost léčby Pagetovy kostní choroby
Kyselina zoledronová byla studována u pacientů, mužů i žen, starších 30 let s radiograficky prokázanou primární lehkou až středně těžkou formou Pagetovy kostní choroby (při vstupu do studie odpovídala pro danou věkovou skupinu střední hodnota hladiny alkalické fosfatázy v séru 2,6-3,0násobku horní hranice normální hodnoty).
Účinnost jedné infuze 5 mg kyseliny zoledronové v porovnání s perorálním podáváním dávky 30 mg risedronátu denně po dobu 2 měsíců byla prokázána ve dvou šestiměsíčních srovnávacích studiích. Po šesti měsících léčby kyselinou zoledronovou bylo dosaženo odpovědi u 96 % (169/176) a 89 % (156/176) normalizace sérové alkalické fosfatázy (SAP) ve srovnání s léčbou risedronátem, kde bylo odpovědi dosaženo u 74 % (127/171) a normalizace SAP u 58 % (99/171), (p < 0,001).
Na základě souhrnných údajů získaných při šestiměsíčním sledování byl, ve srovnání s výchozím stavem, zaznamenán podobný pokles intenzity bolesti a omezení v důsledku bolesti jak při léčbě kyselinou zoledronovou, tak při léčbě risedronátem.
Pacienti, kteří byli klasifikováni jako reagující na léčbu (respondenti) na konci 6. měsíce základní studie, se kvalifikovali pro zařazení do prodlouženého sledovacího období. Ze 153 pacientů léčených kyselinou zoledronovou a 115 pacientů léčených risedronátem, kteří se účastnili prodlouženého sledování, po 3,8 letech následného sledování (střední hodnota sledování po léčbě) byl podíl pacientů ukončujících prodloužené sledovací období z důvodu potřeby opakované léčby (klinické rozhodnutí) vyšší pro risedronát (48 pacientů, nebo 41,7 %) ve srovnání s kyselinou zoledronovou (11 pacientů, nebo 7,2 %). Průměrná doba ukončení prodlouženého sledovacího období z důvodu potřeby opakovaného zahájení léčby Pagetovy choroby po iniciálním podání dávky byla delší pro kyselinu zoledronovou (7,7 roku) než pro risedronát (5,1 roku).
Šest pacientů, kteří dosáhli odpovědi na léčbu 6 měsíců po léčbě kyselinou zoledronovou a později u nich došlo k relapsu onemocnění během prodlouženého sledovacího období, byli opakovaně léčeni kyselinou zoledronovou s průměrnou dobou 6,5 roku od zahajovací léčby k opakování léčby. Pět ze 6 pacientů mělo SAP v normálním rozmezí v 6. měsíci (Last Observation Carried Forward analýza LOCF).
Histologie kostí byla hodnocena u 7 pacientů s Pagetovou kostní chorobou po 6 měsících léčby 5 mg kyseliny zoledronové. Výsledky biopsie kostí prokázaly normální kvalitu kostí bez známek zhoršené kostní přestavby a bez známek poruch mineralizace. Tyto výsledky byly konzistentní s biochemickými markery průkazu normalizace kostní přestavby.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií referenčního přípravku obsahujícího kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace u Pagetovy kostní choroby, osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin, osteoporózy u mužů se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin a prevence klinických zlomenin po zlomenině proximálního femuru u žen a mužů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové 64 pacientům nebyly závislé na dávce.
Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace léčivé látky v plazmě a dosahuje vrcholu na konci infuze. Potom následuje rychlý pokles, za 4 hodiny na < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin je v plazmě méně než 1 % léčivé látky následované prodlouženým obdobím velmi nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace.
Intravenózně aplikovaná kyselina zoledronová je vylučována třífázovým procesem: rychlým dvojfázovým mizením z krevního oběhu s poločasem t/a 0,24 a t/p 1,87 hodin a následnou dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t/y 146 hodin. Po opakovaném podání léčivé látky každých 28 dnů nebyla pozorována její akumulace. Charakter úvodních fází (a a P, s hodnotami t/ uvedenými výše) patrně vyjadřuje rychlý vstup do kostí a renální exkreci.
Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována v nezměněné formě ledvinami. Za prvních 24 hodin bylo v moči nalezeno 39 ± 16 % podané dávky, zatímco zbývající část je primárně vázána v kostech. Vychytávání v kostech je časté u všech bisfosfonátů a je pravděpodobně důsledkem strukturální podobnosti s pyrofosfátem. Doba retence kyseliny zoledronové v kostech je stejně jako u jiných bisfosfonátů velmi dlouhá. Z kostní tkáně je velmi pomalu uvolňována zpět do oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, je nezávislá na dávce, pohlaví, věku, rase a tělesné hmotnosti. Bylo zjištěno, že interindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 36 % a intraindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 34 %. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobilo pokles koncentrace kyseliny zoledronové na konci infuze o 30 %, ale neovlivnilo AUC plazmatické koncentrace v průběhu času.
Studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly s kyselinou zoledronovou provedeny. Vzhledem k tomu, že kyselina zoledronová není u lidí metabolizována, a že látka má malou nebo žádnou schopnost působit přímo a/nebo ireverzibilně jako na metabolismu závislý inhibitor enzymů P450, je nepravděpodobné, že by kyselina zoledronová snižovala metabolickou clearance látek, které jsou metabolizovány enzymatickými systémy cytochromu P450. Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (přibližně se váže z 43-55 %) a vazebnost není závislá na koncentraci. Z tohoto důvodu jsou nepravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léčiv silně se vázajících na proteiny plazmy.
Specifické populace (viz bod 4.2)
Poškození ledvin
Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu. Ledvinná clearance představuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, která u 64 sledovaných pacientů byla v průměru 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). U pacientů s mírným až středně závažným zhoršením renálních funkcí bylo, ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí, pozorováno malé zvýšení AUC(0-24h), přibližně o 30 % až 40 %, bez akumulace přípravku po opakovaném podání bez ohledu na funkci ledvin, z čehož lze usoudit, že u mírného (Clcr= 50-80 ml/min) a středně těžkého zhoršení funkce ledvin až do clearance kreatininu 35 ml/min není nutná úprava dávky. Podávání přípravku Zoledronic acid Sandoz pacientům s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 35 ml/min) je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku selhání ledvin u této populace.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Nejvyšší jednorázová intravenózně podaná dávka, při které nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. U psů byla jednorázová dávka 1,0 mg/kg (6násobek doporučené dávky pro člověka), podaná intravenózní infuzí po dobu 15 minut, dobře tolerována, bez ovlivnění funkce ledvin.
Subchronická a chronická toxicita
Ve studii s potkany bylo zjištěno, že ledvinami byly dobře tolerovány dávky kyseliny zoledronové 0,6 mg/kg (6násobek klinické dávky) podávané intravenózní infuzí po dobu 15 minut, ve třídenních intervalech (celkem 6 infuzí, aby bylo dosaženo takové kumulativní dávky, která odpovídá AUC rovnající se 6násobku klinické dávky u člověka). Naproti tomu u psů byly dobře tolerovány dávky 0,25 mg/kg podávané v pěti patnáctiminutových infuzích, v intervalech 2-3 týdnů (kumulativní dávka zde odpovídala 7násobku klinické dávky u člověka). Ve studiích s parenterálním podáním formou bolusu dobře tolerované dávky klesaly s přibývající délkou trvání studie: denní dávky 0,2 mg/kg u potkanů a 0,02 mg/kg u psů byly po dobu 4 týdnů dobře tolerovány, ale po dobu 52 týdnů byly dobře snášeny pouze dávky 0,01 mg/kg (potkani) a 0,005 mg/kg (psi).
Dlouhodobé opakované podávání při kumulativních expozicích, které dostatečně přesahovaly maximální zamýšlené lidské expozice, vyvolalo toxické účinky v jiných orgánech, včetně zažívacího traktu a jater a místa intravenózní aplikace. Klinický význam těchto nálezů není znám. Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení primární spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antiresorpční vlastnosti přípravku.
Reprodukční toxicita
Studie teratogenity byly provedeny u dvou druhů zvířat, v obou případech po subkutánním podání. U potkanů byla teratogenita pozorována po dávkách > 0,2 mg/kg a manifestovala se zevními, viscerálními a kostními malformacemi. Dystokie byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) testované na potkanech. U králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní nebo embryo/fetální účinky, ačkoliv toxicita pro matku byla zřetelná po dávce 0,1 mg/kg vzhledem k poklesu hladiny kalcia v séru.
Mutagenní a karcinogenní potenciál
V provedených testech mutagenity a karcinogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou prokázán žádný mutagenní ani kancerogenní potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol (E421)
Natrium-citrát (E331)
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí přijít do styku s žádným roztokem, který obsahuje vápník. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená lahvička: 3 roky
Po prvním otevření musí být přípravek použit okamžitě. Veškerý nepoužitý roztok se musí zlikvidovat.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
100 ml roztoku v průhledné plastové lahvičce (kopolymer cykloolefin) uzavřené bromobutylovou pryžovou zátkou potaženou fluoro-polymerem s hliníkovým/polypropylenovým víčkem se žlutým flip uzávěrem.
Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml je dodávan v balení obsahujícím jednu lahvičku nebo ve vícečetném balení, které se skládá ze 4 nebo 10 balení, z nichž každé obsahuje 1 lahvičku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Pouze pro jednorázové podání.
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.
Pokud je roztok uchováván v chladničce, musí se před použitím předem vyjmout, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/396/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
20.6.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
28.6.2013
19