Zoledronic Acid Farmaprojects 4 Mg Prášek A Rozpouštědlo Pro Infuzní R
zastaralé informace, vyhledat novějšíPříloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls174784/2011
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zoledronic acid Farmaprojects 4 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg .
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna lahvička přípravku Zoledronic acid Farmaprojects obsahuje 1,88 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok.
Prášek: bílý nebo téměř bílý jednotný suchý prášek.
Rozpouštědlo pro infuzní roztok: čirá bezbarvá tekutina.
pH rekonstituovaného roztoku pro infuzní roztok: 5,5 až 7,5
Osmolalita rekonstituovaného roztoku pro infuzní roztok: 280 až 330 mosm/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
• Prevence kostních příhod (patologické zlomeniny, kompresivní zlomeniny obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním) u dospělých pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.
• Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Zolendronic acid Farmaprojects musí být předpisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů.
Dávkování
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti
Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.
Pacientům má být také perorálně denně podán doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitamínu D.
Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.
Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním
Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru korigované dle albuminu > 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.
Porucha funkce ledvin
Hyperkalcemie vyvolaná nádorovým onemocněním:
U pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě přípravkem Zoledronic acid Farmaprojects uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 pmoll/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním se sérovým kreatininem < 400 pmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícího kosti:
U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby přípravkem Zoledronic acid Farmaprojects stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Přípravek Zoledronic acid Farmaprojects se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 ěmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií kyseliny zoledronové vyloučeni.
U pacientů s kostními metastázami a mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30-60 ml/min, se doporučuje následující dávkování přípravku Zoledronic acid Farmaprojects (viz bod 4.4).
Výchozí clearance kreatininu (ml/ min) Doporučená dávka přípravku Zoledronic acid Farmaprojects*
> 60 4,0 mg kyseliny zoledronové
50-60 3,5 mg* kyseliny zoledronové
40-49 3,3 mg* kyseliny zoledronové
30-39 3,0 mg* kyseliny zoledronové
*Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mg^hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.
Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky přípravku Zoledronic acid Farmaprojects a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:
- U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 pmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 pmol/l).
- U pacientů s abnormální výchozí hodnotou sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 pmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 pmol/l).
V klinických studiích bylo podávání kyseliny zoledronové znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Na základě těchto studií má být léčba přípravkem Zoledronic acid Farmaprojects obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1. Není však možné poskytnout žádné doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání Intravenózní použití.
Přípravek Zoledronic acid Farmaprojects prášek a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku, rekonstituovaný a dále naředěný ve 100 ml (viz bod 6.6), má být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené snížené dávky přípravku Zoledronic acid Farmaprojects (viz bod "Dávkování" výše a bod 6.3).
Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku Zoledronic acid Farmaprojects Odeberte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku (4 mg/5 ml) dle potřeby:
- 4,4 ml pro dávku 3,5 mg -4,1 ml pro dávku 3,3 mg
- 3,8 ml pro dávku 3,0 mg
Další informace o rekonstituci a ředění přípravku Zoledronic acid Farmaprojects viz bod 6.6. Odebrané množství rekonstituovaného roztoku musí být naředěno ve 100 ml sterilního injekčního roztoku 0,9% chloridu sodného nebo v roztoku 5% glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.
Rekonstituovaný roztok přípravku Zoledronic acid Farmaprojects nesmí být smíchán s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty jako je Ringerův laktátový roztok a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok samostatnou infuzní linkou.
Před a po podání přípravku Zoledronic acid Farmaprojects musí být pacienti dobře hydratováni.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty, nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku Zoledronic acid Farmaprojects uvedenou v bodu 6.1.
• Kojení (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecné
Před podáním kyseliny zoledronové musí být posouzen stav hydratace pacientů, aby se zajistilo, že jsou pacienti řádně hydratovaní.
U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrné hydrataci.
Po zahájení terapie kyselinou zoledronovou musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pokud dojde k hypokalcemii, hypofosfatemii nebo hypomagnesemii, bude nutné podat krátkodobou doplňkovou léčbu. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.
Pacienti léčení přípravkem Zoledronic acid Farmaprojects nemají být současně léčeni žádnými jinými bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.
Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u pediatrické populace nebyla stanovena (viz bod 5.1).
Renální insuficience
U pacientů s nádorem vyvolanou hyperkalcemií a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a je třeba zvážit, zda přínos léčby kyselinou zoledronovou převyšuje možné riziko léčby.
Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.
Stejně jako u jiných bisfosfonátů byla léčba kyselinou zoledronovou spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí, patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. I když je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání kyseliny zoledronové v dávkách doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.
Před každou aplikací kyseliny zoledronové musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby kyselinou zoledronovou prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přerušena. Léčba kyselinou zoledronovou může pokračovat, pouze pokud se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.2).
Vzhledem k možnému vlivu bisfosfonátů, včetně kyseliny zoledronové, na funkci ledvin, se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru > 400 ^mol/l nebo > 4,5 mg/dl u pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocnění a > 265 ^mol/l nebo > 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) podávání kyseliny zoledronové pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.
Jaterní insuficience
U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.
Osteonekróza čelisti
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti zejména u pacientů s maligním onemocněním, kteří byli léčeni bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako např. extrakcí zubů. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy.
U pacientů s rizikovými faktory (např. maligní onemocnění, chemoterapie, kortikosteroidy, špatná ústní hygiena) je nutno před zahájením léčby bisfosfonáty zvážit stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením.
Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout stomatologickým výkonům. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během léčby bisfosfonáty, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují údaje, které by dokládaly, že vysazení léčby bisfosfonáty snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem.
Bolesti muskuloskeletálního systému
Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty užívající bisfosfonáty. Tato hlášení však byla vzácná.
Tato kategorie léčivých přípravků zahrnuje kyselinu zoledronovou. Doba do počátku příznaků je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Po přerušení léčby se většině pacientů od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat příznaků poté, co byla znovu léčena stejným léčivým přípravkem nebo jiným bisfosfonátem.
Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízko-traumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“) týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských enzymů P450, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena.
Vzhledem k tomu, že při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy může dojít k aditivnímu účinku obou léků s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí, doporučuje se zvláštní opatrnost.
Opatrnost je také nutná, pokud je kyselina zoledronová indikována společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby.
U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud jsou intravenózní bisfosfonáty podávané v kombinaci s thalidomidem.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádná adekvátní data o použití kyseliny zoledronové u těhotných žen. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Kyselina zoledronová by se nemá používat v těhotenství.
Kojení
Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Kyselina zoledronová je u kojících žen kontraindikována (viz bod 4.3).
Fertilita
Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií, což je skupinový účinek bisfosfonátů, dystokií a předčasným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nežádoucí účinky, jako jsou závratě a ospalost, mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání přípravku Zoledronic acid Farmaprojects.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a ztuhlost. Tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).
Následují významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích:
Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, oční nežádoucí účinky, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:
Tabulka 1
Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů).
|
Poruchy krve a lymfatického systému | ||
|
Časté: | ||
|
Méně časté: |
Trombocytopenie, leukopenie | |
|
Vzácné: |
Pancytopenie | |
|
Poruchy imunitního systému | ||
|
Méně časté: |
Hypersenzitivní reakce | |
|
Vzácné: |
Angioneurotický edém | |
|
Psychiatrické poruchy | ||
|
Méně časté: |
Úzkost, poruchy spánku | |
|
Vzácné: | ||
|
Poruchy nervového systému | ||
|
Časté: | ||
|
Méně časté: |
Závratě, parestezie, změna chuti, hypestezie, hyperestezie, třes, ospalost | |
|
Poruchy oka | ||
|
Časté: |
Konjunktivitida | |
|
Méně časté: |
Rozmazané vidění, skleritida a zánět očnice | |
|
Velmi vzácné: |
Uveitida, episkleritida | |
|
Srdeční poruchy | ||
|
Méně časté: |
Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo oběhovému kolapsu | |
|
Vzácné: |
Bradykardie | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||
|
Méně časté: | ||
|
Gastrointestinální poruchy | ||
|
Časté: | ||
|
Méně časté: |
Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||
|
Méně časté: |
Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a makulární vyrážky), zvýšené pocení | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | ||
|
Časté: |
Bolestivost kostí, myalgie, artralgie, generalizovaná bolest | |
|
Méně časté: |
Svalové křeče, osteonekróza čelisti* | |
|
Poruchy ledvin a močových cest | ||
|
Časté: |
Porucha funkce ledvin | |
|
Méně časté: |
Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||
|
Časté: |
Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka) | |
|
Méně časté: |
Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolesti na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka | |
|
Vyšetření | ||
|
Velmi časté: |
Hypofosfatemie | |
|
Časté: |
Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie | |
|
Méně časté: |
Hypomagnesemie, hypokalemie | |
|
Vzácné: |
Hyperkalemie, hypernatremie |
* Založeno na klinických studiích s hlášením možných případů osteonekrózy čelisti. Vzhledem k tomu, že tato hlášení jsou ovlivněna zkreslujícími faktory, není možné spolehlivě stanovit kauzální vztah k expozici léčivým přípravkem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. Ve spojené (poolované) analýze bezpečnostních dat získaných v registračních studiích kyseliny zoledronové podávané k prevenci kostních příhod u dospělých pacientů s formou pokročilého maligního onemocnění postihujícího kosti byly četnosti nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné souvislosti s podáváním kyseliny zoledronové (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom (3,2 %), karcinom prostaty (3,1 %), karcinom prsu (4,3 %), karcinom plic a další solidní nádory (3,2 %). Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí, patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání jiných nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než jaká je dosud doporučena. Zhoršení funkce ledvin, progrese do renálního selhání a dialýza byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).
Osteonekróza čelisti
Případy osteonekrózy (zejména čelistí) převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je kyselina zoledronové. Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy, a většina hlášení se týkala pacientů s karcinomem po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelistí má mnoho dokumentovaných rizikových faktorů, zahrnujících diagnózu karcinomu, souběžné terapie (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a další přidružená onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4).
Fibrilace síní
V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v dávce 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou v dávce 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou v dávce 5 mg a 0,6 % (22 z 3852) u pacientů užívajících placebo. Tato nerovnováha pozorovaná ve studii nebyla zaznamenána v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.
Reakce akutní fáze
Tento nežádoucí účinek na léčivý přípravek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem a artralgii. Nastupuje ^ 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy „syndrom podobný chřipce“ nebo „syndrom po podání dávky“
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):
Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů). Pediatrická populace
Bezpečnostní nálezy u pediatrické populace jsou shrnuty v bodu 5.1.
4.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená, musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a abnormality v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.
Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, ATC kód: M05 BA 08
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.
Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V předklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:
- In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenní účinek, analgetický účinek.
-In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní / antiinvazivní působení.
Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SRE = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta - míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36% snížení rizika vývoje SRE ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou v dávce 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo. Rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících
kyselinu zoledronovou v dávce 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
V druhé studii, kdy byly zahrnuty jiné solidní nádory než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová v dávce 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila výskyt kostní morbidity. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 30,7% snížení rizika vývoje SRE ve skupině s kyselinou zoledronovou. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty podstupující hormonální léčbu)
|
Jakákoli SRE (+hyperkalcemie vyvolaná nádorovým onemocněním) |
Zlomeniny* |
Radiační léčba kostí | ||||
|
Kyselina zoledronová 4 mg |
Placebo |
Kyselina zoledronová 4 mg |
Placebo |
Kyselina zoledronová 4 mg |
Placebo | |
|
N |
214 |
208 |
214 |
208 |
214 |
208 |
|
Podíl pacientů s SRE (%) |
38 |
49 |
17 |
25 |
26 |
33 |
|
p-hodnota |
0,028 |
0,052 |
0,1 |
19 | ||
|
Medián času do SRE (dny) |
488 |
321 |
NR |
NR |
NR |
640 |
|
p-hodnota |
0,009 |
0,020 |
0,055 | |||
|
Výskyt postižení kostí |
0,77 |
1,47 |
0.20 |
0,45 |
0,42 |
0,89 |
|
p-hodnota |
0,005 |
0,023 |
0,060 | |||
|
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) |
36 |
NA |
NA |
NA |
NA | |
|
p-hodnota |
0,002 |
NA |
NA | |||
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet a také doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Neuplatňuje se.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)
|
Jakákoli SRE (+hyperkalcemie vyvolaná nádorovým onemocněním) |
Zlomeniny* |
Radiační léčba kostí | ||||
|
Kyselina zoledronová 4 mg |
Placebo |
Kyselina zoledronová 4 mg |
Placebo |
Kyselina zoledronová 4 mg |
Placebo | |
|
N |
257 |
250 |
257 |
250 |
257 |
250 |
|
Podíl pacientů s SRE (%) |
39 |
48 |
16 |
22 |
29 |
34 |
|
p-hodnota |
0,039 |
0,064 |
0,173 | |||
|
Medián času do SRE (dny) |
236 |
155 |
NR |
NR |
424 |
307 |
|
p-hodnota |
0,009 |
0,020 |
0,079 | |||
|
Výskyt postižení kostí |
1,74 |
2,71 |
0,39 |
0,63 |
1,24 |
1,89 |
|
p-hodnota |
0,012 |
0,066 |
0,099 | |||
|
Snížení rizika mnohočetných příhod1 (%) |
30,7 |
NA |
NA |
NA |
NA | |
|
p-hodnota |
0,003 |
NA |
NA | |||
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet a také doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Neuplatňuje se.
V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III byla srovnávána kyselina zoledronová v dávce 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová v dávce 4 mg měla v prevenci SRE srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)
|
Jakákoli SRE (+hyperkalcemie vyvolaná nádorovým onemocněním) |
Zlomeniny2 |
Radiační léčba kostí | ||||
|
Kyselina zoledronov á 4 mg |
Pamidronát9 0 mg |
Kyselina zoledronov á 4 mg |
Pamidroná t 90 mg |
Kyselina zoledronov á 4 mg |
Pamidronát9 0 mg | |
|
N |
561 |
555 |
561 |
555 |
561 |
555 |
|
Podíl pacientů s SRE(%) |
48 |
52 |
37 |
39 |
19 |
24 |
|
p-hodnota |
0,198 |
0,653 |
0,037 | |||
|
Medián času do SRE (dny) |
376 |
356 |
NR |
714 |
NR |
NR |
|
p-hodnota |
0,151 |
0,672 |
0,026 | |||
|
Výskyt postižení kostí |
1,04 |
1,39 |
0,53 |
0,60 |
0,47 |
0,71 |
|
p-hodnota |
0,084 |
0,614 |
0,015 | |||
|
Snížení rizika mnohočetnýc h příhod1 (%) |
16 |
NA |
NA |
NA |
NA | |
|
p-hodnota |
0,030 |
NA |
NA | |||
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová v dávce 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, kde byl hodnocen účinek kyseliny zoledronové na výskyt vzniku kostních příhod (SRE), vypočítaný jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) dělený celkovým rizikovým obdobím. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.
Výskyt SRE (kostní příhody/osoba a rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou oproti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová v dávce 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím škály Brief Pain Inventory - BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Skóre bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.
Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu dle skóre BPI. Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (kyselina zoledronová vs. placebo)
Placebo A
Kyselina zoledronová □
Výsledky klinického hodnocení léčby hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním prokázáno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. Ve studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním byly testovány účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2-2,5 mg.
Za účelem hodnocení účinků kyseliny zoledronové proti pamidronátu 90 mg byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s nádorem vyvolanou hyperkalcemií kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot
korigovaného kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg 7. den. Byl pozorován následující výskyt odpovědí:
Tabulka 5: Podíl kompletních odpovědí dle dnů v kombinovaných studiích hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním
|
Den 4 |
Den 7 |
Den 10 | |
|
Kyselina zoledronová 4 mg (N=86) |
45,3 % (p=0,104) |
82,6 % (p=0,005)* |
88,4 % (p=0,002)* |
|
Kyselina zoledronová 8 mg (N=90) |
55,6 % (p=0,021)* |
83,3 % (p=0,010)* |
86,7 % (p=0,015)* |
|
Pamidronát 90 mg (N=99) |
33,3% |
63,6% |
69,7% |
|
*p-hodnota ve srovnání s pamidronátem | |||
Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (opětovné zvýšení albuminem korigované hladiny kalcia v séru na > 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem v dávce 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statisticky významný rozdíl.
V klinických studiích bylo 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo znovu léčeno dávkou 8 mg kyseliny zoledronové. Výskyt odpovědí byl u těchto pacientů přibližně 52 %. Vzhledem k tomu, že tito pacienti byli znovu léčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové, nejsou údaje pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové dostupné.
V klinických studiích provedených u pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.
Pediatrická populace
Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, nezaslepené studii se 74 pacienty, respektive 76 pacienty v každé léčebné skupině. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců. Léčbě předcházelo 4-9 týdnů období skríningu, během kterých byl po dobu nejméně 2 týdnů podáván doplňkově vitamín D a kalcium. V klinickém programu byli pacienti ve věku 1 až < 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez
ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) vs 41 % (31/76).
Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.
Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Byla použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů).
Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta3
Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem ť'a = 0,24 a ť'P = 1,87 hodiny je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t"y =146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a je vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.
Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.
U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou pro kyselinu zoledronovou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské enzymy P450 in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což naznačuje, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.
Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 % resp. 72 % u pacientů, u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství farmakokinetických údajů.
Afinita kyseliny zoledronové k buněčným komponentám krve nebyla prokázána a vazba na plazmatické proteiny je nízká (přibližně 56 %) a je nezávislá na koncentraci kyseliny zoledronové.
Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u laboratorních potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.
Subchronická a chronická toxicita
Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně laboratorním potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2-3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.
Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení množství spongiózy v metafýzách dlouhých kostí, což reflektuje farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.
Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké, avšak kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAEL = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně gastrointestinálního traktu, jater, ledvin, plic a místa intravenózní injekce.
Reprodukční toxicita
Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek > 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) pozorována dystokie.
Mutagenita a kancerogenní účinek
V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Lahvička s práškem:
Mannitol (E 421)
Dihydrát natrium-citrátu
Ampule s rozpouštědlem:
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být rekonstituovaný roztok přípravku Zoledronic acid Farmaprojects ředěn 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty jako je Ringerův laktátový roztok, a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok samostatnou infuzní linkou.
Studie se skleněnými lahvemi, stejně jako s několika typy infuzních vaků a infuzních linek vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu (předem naplněných 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 0,5% roztoku glukózy) neprokázaly inkompatibilitu s přípravkem Zoledronic acid Farmaprojects.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
Rekonstituovaný roztok je chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 24 hodin při pokojové teplotě.
Po rekonstituci a ředění: Z mikrobiologického hlediska by měl být rekonstituovaný a zředěný infuzní roztok ihned použit. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele a doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8°C. Chlazený roztok pak musí být temperován na pokojovou teplotu.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného a zředěného infuzního roztoku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Přípravek Zoledronic acid Farmaprojects 4 mg prášek pro infuzní roztok se dodává jako balení obsahující 1, 4 a 10 lahviček, resp. 1, 4 a 10 ampulí s vodou pro injekce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Lahvička s práškem: 6-ml (6R) bezbarvá skleněná lahvička ze skla hydrolytické třídy I (Ph. Eur.) s brombutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým víčkem a plastovým flip-off uzávěrem.
Ampule s rozpouštědlem: 5ml bezbarvá skleněná ampule (sklo hydrolytické třídy I).
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Prášek musí být nejprve rekonstituován v lahvičce pomocí 5 ml vody pro injekce z dodané ampule. Rozpuštění musí být kompletní před odběrem roztoku. Množství rekonstituovaného roztoku dle potřeby je pak dále zředěno pomocí 100 ml infuzního roztoku bez kalcia (0,9 % roztok chloride sodného nebo 5 % roztok glukózy).
Další informace o manipulaci s tímto léčivým přípravkem, zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek, jsou uvedeny v bodu 4.2.
Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze k jednorázovému použití.
Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Farmaprojects, S.A.
Santa Eulália, 240-242,
08902 L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona),
Španělsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/042/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
27.3.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
27.3.2013
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy_
Srdeční poruchy
Časté: tachykardie_
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: nasofaryngitida_
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: zvracení, nevolnost
Časté: bolest břicha_
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: pyrexie, únava
Časté: reakce akutní fáze, bolest_
Vyšetření
Velmi časté: hypokalcemie
Časté: hypofosfatemie_
17
Všechny kostní příhody, celkový počet a také doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Neuplatňuje se.
Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.
Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den.