Zenbrest 1 Mg Potahované Tablety
Sp.zn. sukls26707/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ZENBREST 1 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 93 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s potiskem “ANA” a “1” na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Zenbrest je indikován k:
• Léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u postmenopauzálních žen.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka anastrozolu u dospělých včetně starších pacientek je 1 mg tableta jednou denně.
Zvláštní populace Pediatrická populace
Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se anastrozol nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).
Poškození ledvin
U pacientek s mírným a středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávku upravovat. U pacientek se závažným poškozením ledvin je třeba používat anastrozol opatrně (viz body 4.4 a 5.2).
Poškození jater
U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek se středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.4).
Způsob podání
Přípravek Zenbrest se podává perorálně.
4.3 Kontraindikace
Přípravek Zenbrest je kontraindikován u:
• těhotných nebo kojících žen,
• pacientek se známou hypersenzitivitou na anastrozol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecně
Anastrozol se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky (luteinizační hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) ověřena u všech pacientek, u nichž by byla pochybnost o stavu jejich menopauzy. Neexistují data, která by podporovala použití anastrozolu s analogy LHRH.
Souběžné podávání anastrozolu a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a 5.1).
Vliv na minerální kostní denzitu
Anastrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální kostní denzity a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).
Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita kostní hmoty na začátku léčby, a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např. bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou anastrozolem, a je vhodné jejich použití zvážit (viz bod 4.8).
Poškození jater
Podávání anastrozolu nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně závažným až závažným poškozením funkce jater. U pacientek s poškozením jater může být expozice anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání anastrozolu pacientkám se středně závažným až závažným poškozením funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení prospěchu a rizika.
Poškození ledvin
Podávání anastrozolu nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažným poškozením ledvin. U pacientek se závažným poškozením funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu (GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Zenbrest pacientkám se závažným poškozením ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Použití anastrozolu u dětí a dospívajících se nedoporučuje, protože u této skupiny pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).
Anastrozol nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a bezpečnost nebyla stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladiny estradiolu, se anastrozol nesmí podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a dospívajících nejsou dostupné.
Přecitlivělost na laktosu
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti s dědičnými problémy intolerance galaktosy, např. hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a R- a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání anastrozolu a jiných léčivých přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy CYP.
Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů CYP není znám.
Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání anastrozolu neodhalily žádnou klinicky významnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými přípravky. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).
Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a anastrozolu, neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Anastrozol je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).
Kojení
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Anastrozol je kontraindikován v průběhu kojení (viz bod 4.3).
Fertilita
Účinky anastrozolu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Anastrozol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání anastrozolu nicméně byly hlášeny slabost a ospalost a proto, pokud tyto příznaky přetrvávají, je třeba opatrnosti při řízení nebo obsluhování strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie frekvencí výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v rozsáhlé studii fáze III uskutečněné na vzorku 9 366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu, adjuvantně léčených po dobu 5 let (the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) study).
Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC). Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka, bolest kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
|
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence | ||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté |
Hyp ercholesterolemi e |
|
Méně časté |
Hyperkalcemie (s nebo bez zvýšení parathyreoidního hormonu) | |
|
Poruchy nervového systému |
Velmi časté | |
|
Časté |
Ospalost Syndrom karpálního tunelu* Smyslové poruchy (zahrnující parestézii, ztrátu chuti a změnu chuti) | |
|
Cévní poruchy |
Velmi časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté | |
|
Časté | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Časté |
Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, alanin aminotransferázy a aspartát aminotransferázy |
|
Méně časté |
Zvýšené hladiny gamma-GT a bilirubinu Hepatitida | |
|
Poruchy kůže a |
Velmi časté | |
|
podkožní tkáně | ||
|
Časté |
v Řídnutí vlasů (alopecie) Alergické reakce | |
|
Méně časté |
Kopřivka | |
|
Vzácné |
Erythema multiforme Anafylaktoidní reakce Kožní vaskulitida (včetně několika hlášení Henoch-Schonleinovy purpury)** | |
|
Velmi vzácné |
Stevens-Johnsonův syndrom Angioedém | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Velmi časté |
Bolest kloubů/ ztuhlost kloubů Zánět kloubů Osteoporóza |
|
Časté |
Bolest kostí Myalgie | |
|
Méně časté |
Lupavý prst (Trigger finger) | |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Časté |
Sucho v pochvě Vaginální krvácení*** |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Velmi časté |
Astenie |
* V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek, kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen. K vývoji tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.
** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a Henoch-Schonleinova purpura, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácnou (> 0,01 % až < 0,1 %) na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.
*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly převedeny z hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.
Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích příhod hlášených u pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.
Tabulka 2 Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC
|
Nežádoucí účinky |
anastrozol (N=3092) |
tamoxifen (N=3094) |
|
1 104 (35,7 %) |
1 264 (40,9 %) | |
|
Bolesti kloubů/ztuhlost |
1 100 (35,6 %) |
911 (29,4 %) |
|
Nežádoucí účinky |
anastrozol (N=3092) |
tamoxifen (N=3094) |
|
Změny nálady |
597 (19,3 %) |
554 (17,9 %) |
|
Únava/astenie |
575 (18,6 %) |
544 (17,6 %) |
|
393 (12,7 %) |
384 (12,4 %) | |
|
Zlomeniny |
315 (10,2 %) |
209 (6,8 %) |
|
Zlomeniny obratlů, proximálního konce femuru nebo distálního konce předloktí/Collesova zlomenina |
133 (4,3 %) |
91 (2,9 %) |
|
Zlomeniny distálního konce předloktí/Collesova zlomenina |
67 (2,2 %) |
50 (1,6 %) |
|
Zlomeniny obratlů |
43 (1,4 %) |
22 (0,7 %) |
|
Zlomeniny proximálního konce femuru |
28 (0,9 %) |
26 (0,8 %) |
|
Katarakta |
182 (5,9 %) |
213 (6,9 %) |
|
Krvácení z pochvy |
167 (5,4 %) |
317 (10,2 %) |
|
Ischemická choroba srdce |
127 (4,1 %) |
104 (3,4 %) |
|
Angina pectoris |
71 (2,3 %) |
51 (1,6 %) |
|
Infarkt myokardu |
37 (1,2 %) |
34 (1,1 %) |
|
Koronární arteriální nemoc |
25 (0,8 %) |
23 (0,7 %) |
|
Ischemie myokardu |
22 (0,7 %) |
14 (0,5 %) |
|
Výtok z pochvy |
109 (3,5 %) |
408 (13,2 %) |
|
Jakákoliv žilní tromboembolická příhoda |
87 (2,8 %) |
140 (4,5 %) |
|
Tromboembolická příhoda hlubokých žil včetně plicní embolie (PE) |
48 (1,6 %) |
74 (2,4 %) |
|
Ischemická cévní mozková příhoda |
62 (2,0 %) |
88 (2,8 %) |
|
Karcinom endometria |
4 (0,2 %) |
13 (0,6 %) |
Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1 000 pacientoroků, resp. 15/1 000 pacientoroků ve skupině léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvence zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních pacientek. U pacientek, kterým byl podáván anastrozol, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,5 %, resp. 7,3 %.
Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či oba účinky současně.
Hlášení nežádoucích účinků
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech vykázal anastrozol nízkou akutní toxicitu.
V klinických studiích byly použity různé dávky anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů dobrovolníků a až 10 mg denně u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolávala život ohrožující příznaky. Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.
Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se neváže ve velké míře na plazmatické bílkoviny. Doporučují se obecná podpůrná opatření, včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Enzymové inhibitory ATC kód: L02BG03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměňován na estradiol. Snížení plazmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním 1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití nejcitlivějších metod stanovení.
Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.
Denní dávka do 10 mg anastrozolu nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou před nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilý karcinom _ prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.
S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.
Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.
Pediatrická _ populace
Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích léčby anastrozolem u dětí a dospívajících (viz také bod 5.3).
Evropská léková agentura upustila od závazku předložit výsledky studií s anastrozolem u jedné nebo několika podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightova syndromu (viz bod 4.2).
Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu
Randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11-16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 jedinců na anastrozolu dokončilo 36 měsíců sledování.
Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti, výšky, z-skóre (standart deviation score) výšky a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální denzitě kostí ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.
Testotoxikóza
V otevřené, multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2-9 let) s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční kombinační léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.
Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50% a více.
Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu podávaného v dávce 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p < 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plazmatické koncentrace při dávkování anastrozolu jednou denně. Po sedmi denních dávkách dosahují plazmatické koncentrace anastrozolu asi 90-95 % ustálených koncentrací a kumulace je 3- až 4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky. Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.
Distribuce
Pouze 40 % anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny.
Eliminace
Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin. Anastrozol je u postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin po podání se méně než 10 % podané dávky vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se metabolizuje
N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plazmě, nemá inhibiční vliv na aromatázu.
Poškození ledvin nebo jater
U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014). Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientek s jaterním poškozením byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientek bez jaterního poškození.
Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u dobrovolníků se závažným poškozením ledvin (GFR <30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím, že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientek s poškozením ledvin byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientek bez poškození ledvin. Podávání anastrozolu pacientkám se závažným poškozením ledvin by mělo být prováděno s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký distribuční objem a pomalou eliminaci.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.
Akutní toxicita
Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po perorálním podání u psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.
Chronická toxicita
Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky, které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den) dávkami, souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo sjeho schopností indukovat enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.
Mutagenita
Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani klastogenní vlastnosti.
Reprodukční toxikologie
Ve studii fertility byl odstaveným potkanům - samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo 400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly 44,4 (± 14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby podobné jako v kontrolní skupině.
Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za následek vysoký výskyt neplodnosti a zvýšení preimplantačních ztrát v dávce 0,02 mg/kg/den . Tyto účinky se objevily v klinicky relevantních dávkách. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena.
Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky v dávkách až 1,0, resp. 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.
Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17 dne březosti až do 22 dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí samici.
Kancerogenní potenciál
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních adenomů u samců pouze po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů a změny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek tvorby lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon K31 (E1201) Magnesium-stearát (E572)
Potahová vrstva tablety:
Makrogol 400 Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Kartonová krabička obsahující PVC/PE/PVDC/Al blistr: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90: 98, 100 nebo 300 potahovaných tablet.
Nemocniční balení 28, 50, 84, 98, 300 nebo 500 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U kabelovny 130, Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/527/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 7. 7. 2010
Datum posledního prodloužení registrace: 26. 9. 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
1.4.2015
12