Sp.zn. sukls 174202/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zenaro 5 mg/ml

Perorální kapky, roztok Levocetirizini dihydrochloridum

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml perorálních kapek obsahuje levocetirizini dihydrochloridum 5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální kapky, roztok.

Čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická léčba alergické rinitidy (včetně perzistentní alergické rinitidy) a kopřivky.

4.2    Dávkování a způsob podání

Kapky lze užívat neředěné nebo zředěné ve sklenici vody. Kapky je nutno užít perorálně okamžitě po naředění a je možno je užívat s jídlem nebo bez jídla. Trvání léčby závisí na typu, délce a průběhu obtíží a stanoví je lékař.

Dospělí, dospívající a děti od 6-ti let věku:

Doporučená denní dávka je 5 mg levocetirizinu. 20 kapek (1 ml) roztoku jednou denně.

Děti ve věku 2-6 let:

Doporučená denní dávka je 2,5 mg levocetirizinu rozdělená do dvou dávek po 1,25 mg. 5 kapek (0,25 ml) roztoku dvakrát denně.

Starší pacienti:

U starších pacientů se středně závažnou až závažnou renální insuficiencí se doporučuje úprava dávky (viz níže Pacienti s poruchou funkce ledvin).

Děti do 2 let věku:

Vzhledem k nedostatku informací se podávání přípravku u kojenců a batolat ve věku do 2 let nedoporučuje.

Pacienti s renální insuficiencí:

Intervaly podávání se musí individuálně přizpůsobit podle renálních funkcí. Úpravu dávkování je možné určit pomocí následující tabulky. K použití této tabulky je třeba stanovení clearance kreatininu (CL_cr) v ml/min. CL_Gr (ml/min) lze vypočítat na základě hodnoty sérového kreatininu (mg/dl) pomocí následujícího vzorce:

U pacientů s poruchou funkce ledvin se dávkování upravuje následujícím způsobem:

Skupina	clearance kreatininu (ml/min)	Dávkování a frekvence
Normální funkce ledvin	> 80	5 mg jednou denně
Mírná porucha funkce ledvin	50-79	5 mg jednou denně
Středně závažná porucha funkce ledvin	30-49	každý 2. den
Závažná porucha funkce ledvin	< 30	každý 3. den
Konečné stádium renální choroby -dialýzovaní pacienti	< 10-	Kontraindikováno

U pediatrických pacientů s renální insuficiencí musí být dávkování stanoveno individuálně, s ohledem na renální clearence a hmotnost pacienta. Žádné specifické údaje pro děti s renální insuficiencí nejsou k dispozici.

Pacienti s poruchou jaterní insuficiencí:

U pacientů s izolovanou jaterní insuficiencí se nevyžaduje úprava dávky. U pacientů s jaterní i renální insuficiencí se doporučuje úprava dávky (viz výše Pacienti s renální insuficiencí).

Délka podávání:

Intermitentní alergická rinitida (symptomy < 4 dny/týden nebo délka trvání potíží méně než 4 týdny) má být léčena podle charakteru onemocnění a anamnézy; léčbu je možné přerušit po vymizení příznaků a znovu zahájit při jejich opětovném nástupu. U perzistující alergické rinitidy (symptomy >4 dny/týden a délka trvání potíží po dobu delší než 4 týdny) může být pacientovi navržena kontinuální léčba po dobu expozice alergenům. V současné době jsou k dispozici klinická data s potahovanými tabletami 5 mg levocetirizinu podávanými po dobu 6 měsíců. Roční klinická zkušenost je k dispozici pro racemát v indikacích chronická kopřivka a chronická alergická rinitida.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na levocetirizin, na jiné deriváty piperazinu nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku.

Pacienti se závažnou renální insuficiencí s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Podávání levocetirizinu kojencům a batolatům do 2 let věku se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Opatrnosti je třeba při současném požívání alkoholu (viz bod 4.5).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie s levocetirizinem (ani studie s induktory CYP 3A4) nebyly provedeny. Studie s cetirizinem (racemátem)prokázaly, že se nevyskytují žádné klinicky významné nežádoucí interakce (s pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erythromycinem, azitromycinem, glipizidem a diazepamem). Ve studii s opakovaným podáváním theofylinu (400 mg jednou denně) byl pozorován malý pokles clearance cetirizinu (16 %); dostupnost theofylinu nebyla současným podáváním cetirizinu změněna.

Ve studii s opakovanými dávkami ritonaviru (600 mg dvakrát denně) a cetirizinu (10 mg denně) byl rozsah expozice cetirizinu zvýšen asi o 40 %, zatímco dispozice ritonaviru se při současnému podávání cetirizinu změnila jen slabě (-11 %).

Míra absorpce levocetirizinu není snížena jídlem, zpomaluje se však rychlost absorpce.

U citlivých pacientů může současné podávání cetirizinu nebo levocetirizinu a alkoholu nebo dalších sedativ ovlivnit centrální nervový systém, třebaže bylo prokázáno, že racemát cetirizin nezesiluje účinky alkoholu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Při předepisování přípravku těhotným nebo kojícím ženám je nezbytná opatrnost.

Nejsou k dispozici žádná klinická data o těhotných vystavených působení levocetirizinu. Ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zaznamenány žádné přímé či nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Srovnávací klinické studie neprokázaly, že by levocetirizin v doporučené dávce ovlivňoval pozornost, reaktivitu nebo schopnost řídit.

Přesto mohou někteří pacienti během léčby levocetirizinem pociťovat ospalost, únavu nebo slabost. Proto by měl pacient přihlédnout při řízení motorových vozidel, při potenciálně nebezpečných činnostech nebo při ovládání strojů ke své individuální reakci na lék.

4.8    Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků se definují jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), a neznámá četnost (nelze určit z dostupných dat).

V    terapeutických studiích u žen a mužů ve věku od 12 do 71 let mělo 15,1 % pacientů léčených 5 mg levocetirizinu alespoň jednu nežádoucí reakci ve srovnání s 11,3 % osob ve skupině, která užívala placebo. 91,6 % těchto nežádoucích účinků bylo mírných nebo středně závažných.

V    terapeutických studiích bylo 1,0 % (9/935) pacientů vyřazeno pro nežádoucí účinky u levocetirizinu v dávce 5 mg a 1,8 % (14/771) u placeba.

Klinické terapeutické studie s podáváním levocetirizinu zahrnovaly 935 osob, které užívaly doporučenou dávku 5 mg denně. V této skupině byl zaznamenán následující výskyt nežádoucích účinků v množství 1 % nebo vyšším (časté; > 1/100 až < 1/10) při podávání 5 mg levocetirizinu nebo placeba:

Označení Placebo Levocetirizin 5 mg (WHOART) (n = 771) (n = 935)
Bolest hlavy	25 (3,2 %)	24 (2,6 %)
Somnolence	11 (1,4 %)	49 (5,2 %)
Sucho v ústech	12 (1,6 %)	24 (2,6 %)
Únava	9 (1,2 %)	23 (2,5 %)

Dále byly pozorovány méně často se vyskytující nežádoucí účinky (méně časté; > 1/1000 až < 1/100), jako je slabost a bolest břicha.

Výskyt sedativních nežádoucích účinků, jako je ospalost, únava a slabost, byly obecně pozorovány častěji (8,1 %) po levocetirizinu 5 mg než při užívání placeba (3,1 %).

Kromě nežádoucích účinků hlášených v průběhu klinických studií a uvedených výše byly po uvedení přípravku na trh hlášeny velmi vzácné případy následujících nežádoucích účinků:

-    Poruchy imunitního systému: hypersenzitivita včetně anafylaktických reakcí.

-    Psychiatrické poruchy: agrese, agitace, halucinace, deprese.

-    Poruchy nervového systému: křeče.

-    Poruchy oka: poruchy vidění.

-    Srdeční poruchy: palpitace, tachykardie.

-    Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: dušnost.

-    Gastrointestinální poruchy: nevolnost, zvracení.

-    Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida.

-    Poruchy kůže a podkožní tkáně: angioneurotický edém, poléková vyrážka, svědění, kožní vyrážka, kopřivka.

-    Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: bolesti svalů.

-    Vyšetření: vzrůst tělesné hmotnosti, abnormální hodnoty jaterních testů.

4.9 Předávkování

Příznaky

Příznaky předávkování mohou zahrnovat ospalost u dospělých a počáteční rozrušení a neklid následované ospalostí u dětí.

Opatření při předávkování

Není známo žádné specifické antidotum levocetirizinu.

Pokud dojde k předávkování, doporučuje se symptomatická nebo podpůrná léčba. Pokud je doba od požití krátká, je vhodné provést výplach žaludku. Levocetirizin není možné účinně odstranit hemodialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihistaminika k systémovému použití, piperazinové deriváty ATC kód: R06AE09

Levocetirizin, (R)-enantiomer cetirizinu, je účinný a selektivní antagonista periferních H₁-receptorů. Vazebné studie prokázaly, že levocetirizin má vysokou afinitu k lidským H₁-receptorům (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizin má dvojnásobnou afinitu ve srovnání s cetirizinem (Ki = 6,3 nmol/l).

Levocetirizin se uvolňuje z H₁-receptorů s poločasem 115 ± 38 min.

Levocetirizin dosahuje po jednorázovém podání 90 % obsazenosti receptorů za 4 hodiny a 57 % obsazenosti za 24 hodin.

Farmakodynamické studie u zdravých dobrovolníků prokázaly, že levocetirizin má v poloviční dávce účinek srovnatelný s cetirizinem jak na kůži, tak i v nose.

Farmakodynamická aktivita levocetirizinu byla studována v následujících randomizovaných kontrolovaných studiích:

Ve studii porovnávající účinek 5 mg levocetirizinu, 5 mg desloratadinu a placeba na histaminem indukované svědění a zarudnutí vedla léčba levocetirizinem k jeho statisticky významnému zmenšení (p < 0,001) v porovnání s placebem a desloratadinem - tento účinek byl nejvyšší po prvních 12 hodinách a přetrvával po dobu 24 hodin.

V    placebem kontrolovaných studiích v modelu komorové expozice alergenům byl pozorován nástup účinku 5 mg levocetirizinu na příznaky vyvolané pylem 1 hodinu po podání léčiva.

V    in vitro studiích (Boydenova komůrka a tkáňové kultury) bylo prokázáno, že levocetirizin inhibuje eotaxinem indukovanou transendoteliální migraci eosinofilů přes dermální i plicní buňky. Farmakodynamická experimentální studie in vivo (technika kožní komůrky) prokázala tři hlavní inhibiční mechanismy levocetirizinu v dávce 5 mg v porovnání s placebem u 14 dospělých pacientů v prvních 6ti hodinách pylem vyvolané reakce: inhibici uvolňování VCAM-1, modulaci vaskulární permeability a pokles uvolňování eosinofilů.

Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v řadě dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých pacientů se sezónní, celoroční i perzistující alergickou rinitidou.

V    některých studiích bylo prokázáno, že levocetirizin výrazně zlepšuje příznaky alergické rinitidy včetně nosní kongesce.

6ti měsíční klinická studie s 551 dospělými pacienty (z toho 276 bylo léčeno levocetirizinem) s perzistující alergickou rinitidou (s příznaky během 4 dnů v týdnu po dobu nejméně čtyř po sobě jdoucích týdnů) s citlivostí na roztoče a pyly trav prokázala, že levocetirizin v dávce 5 mg byl klinicky a statisticky významně účinnější než placebo z hlediska celkového zmírnění skóre příznaků alergické rinitidy v celém průběhu trvání studie bez výskytu tachyfylaxe. Během celé studie levocetirizin významně zlepšoval kvalitu života pacientů.

Bezpečnost a účinnost tablet levocetirizinu u dětí byla studována ve dvou placebem kontrolovaných studiích zahrnujících pacienty ve věku 6-12 let a trpící sezónní a celoroční alergickou rinitidou.

V    obou studiích levocetirizin významně zlepšoval příznaky a kvalitu života pacientů.

V    placebem kontrolované klinické studii, zahrnující 166 pacientů s chronickou idiopatickou urtikarií, bylo 85 pacientů léčeno placebem a 81 pacientů 5 mg levocetirizinu jednou denně po dobu 6 týdnů. Léčba levocetirizinem vedla k významnému poklesu svědění během prvního týdne a po celou dobu trvání léčby v porovnání s placebem. Levocetirizin také v porovnání s placebem vedl k rozsáhlému zlepšení kvality zdraví a života, stanovené dermatologickým indexem kvality života. Chronická idiopatická urtikarie byla studována jako model ostatních urtikarií. Protože příčinou urtikarií je uvolnění histaminu, lze očekávat, že levocetirizin bude vedle chronické idiopatické urtikarie poskytovat účinnou symptomatickou úlevu i u ostatních urtikarií.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky:

5 mg levocetirizinu způsobuje podobnou inhibici histaminem indukovaného erytému a edému jako 10 mg cetirizinu. Stejně jako u cetirizinu není účinek na histaminem indukovanou kožní reakci přímou funkcí plazmatické koncentrace.

Na EKG nedochází při podávání levocetirizinu k žádnému významnému ovlivnění QT intervalu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil levocetirizinu je lineární a na dávce a čase nezávislý, s nízkou inter-individuální variabilitou. Farmakokinetický profil je stejný jak po podání samotného enantiomeru, tak i cetirizinu. Během procesu absorpce a eliminace nedochází k žádné chirální konverzi.

Absorpce:

Po perorálním podání je levocetirizin rychle a ve velkém množství absorbován. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,9 hodiny po podání. Ustáleného stavu je dosaženo za 2 dny. Maximální koncentrace je obvykle 270 ng/ml po podání jedné 5 mg dávky a 308 ng/ml po podání opakované dávky 5 mg levocetirizinu. Stupeň absorpce není závislý na dávce a není ovlivněn příjmem potravy, ale maximální koncentrace je potravou snížena a její nástup opožděn.

Distribuce:

U lidí nejsou k dispozici žádné údaje týkající se tkáňové distribuce ani o přechodu levocetirizinu přes hematoencefalickou bariéru. U potkanů a u psů byly nalezeny nejvyšší tkáňové hladiny v játrech a v ledvinách, nejnižší v CNS kompartmentu. Levocetirizin se u lidí váže z 90 % na plazmatické proteiny. Distribuce levocetirizinu je omezená, protože distribuční objem je 0,4 l/kg.

Biotransformace:

U lidí se metabolizuje méně než 14% dávky levocetirizinu, a proto se předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfismem nebo současným podáváním enzymatických inhibitorů jsou zanedbatelné. Metabolická přeměna spočívá v aromatické oxidaci, N- a O- dealkylaci a konjugaci s taurinem. Proces dealkylace je primárně zprostředkován CYP3A4, zatímco aromatická oxidace zahrnuje mnohonásobné a/nebo neurčené izoformy CYP. Levocetirizin v perorální dávce 5 mg neovlivňoval při dosažených koncentracích vyšších než maximálních aktivitu CYP izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Vzhledem k omezenému metabolismu a nulovému metabolickému inhibičnímu potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami nepravděpodobná.

Eliminace:

Plazmatický poločas je u dospělých 7,9 ± 1,9 hodiny. Průměrná zdánlivá celková tělesná clearance je 0,63 ml/min/kg. Levocetirizin a metabolity jsou vylučovány převážně močí, v průměrném množství 85,4% dávky. Vylučování stolicí představuje jenom 12,9 % dávky. Levocetirizin je vylučován glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Renální insufícience:

Zdánlivá tělesná clearance levocetirizinu je úměrná clearance kreatininu. Proto se doporučuje u pacientů se středně závažnou a závažnou renální insuficiencí upravit intervaly podávání levocetirizinu na základě clearance kreatininu. U pacientů s anurií a v konečném stadiu ledvinného selhání se snižuje celková tělesná clearance přibližně o 80 % ve srovnání se zdravými osobami. Množství levocetirizinu odstraněného standardní 4hodinovou hemodialýzou bylo < 10 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, reprodukční toxicity, genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol 85% (E422)

Propylenglykol

Sodná sůl sacharinu (E954)

Trihydrát octanu sodného (na úpravu pH)

Kyselina octová 98 % (na úpravu pH)

Čištěná voda

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření neužívejte déle než 6 měsíců.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Vnitřní obal: Hnědá skleněná lahvička (hydrolytická třída III) o objemu 20 ml s dětským bezpečnostním šroubovacím PE uzávěrem opatřeným PE kapátkem.

Vnější obal: papírová krabička.

Velikost balení: 20 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Instrukce pro otevření lahvičky opatřené bezpečnostním uzávěrem Lahvička je opatřena bezpečnostním uzávěrem zabraňujícím otevření dětmi.

Otevření lahvičky: Pevně stlačte uzávěr směrem dolů a odšroubujte proti směru hodinových ručiček. Po použití uzávěr opět pevně zašroubujte.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 24/175/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.5.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

2.5.2013

7/7