Sp.zn.sukls117652/2013

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

XEOMIN 100 LD₅₀-jednotek prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 injekční lahvička obsahuje 100 LD₅₀ jednotek* Clostridium botulini neurotoxinum typus A (150 kD), bez komplexotvorných proteinů**.

*    Jedna jednotka odpovídá střední letální dávce (LD₅₀), je-li rekonstituovaný přípravek podán

intraperitoneálně myším za definovaných podmínek.

** Botulini toxinum typus A sine complex proteine, očištěný od kultur Clostridium botulinum (Hall kmen)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok Bílý prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

XEOMIN je indikován u dospělých k symptomatické léčbě blefarospasmu, cervikální dystonie převážně rotační formy (torticollis spastica) a spasticity horních končetin po cévní mozkové příhodě projevující se flektovaným zápěstím a sevřenou pěstí.

4.2    Dávkování a způsob podání

Kvůli rozdílům v analýze LD₅₀ jsou tyto jednotky specifické pro XEOMIN, a proto doporučené dávkování přípravku XEOMIN není zaměnitelné s jinými přípravky obsahujícími botulotoxin.

Podrobné informace týkající se klinických studií porovnávajících přípravek XEOMIN s konvenčním botulotoxinovým komplexem typu A (900 kD) j sou uvedeny v bodě 5.1.

XEOMIN smí používat pouze lékaři s vhodnou kvalifikací a prokázanou zkušeností s aplikací botulotoxinu a používáním nezbytného vybavení, např. EMG (elektromyografie).

Rekonstituovaný XEOMIN je určen k intramuskulární injekci.

Optimální dávku a počet míst vpichu v léčeném svalu by měl lékař u každého pacienta určit individuálně. Je nutné provést titraci dávky.

Pokyny pro rekonstituci/naředění injekčních lahviček jsou uvedeny v bodě 6.6. Po rekonstituci je nutné použít XEOMIN pouze pro jedno sezení a pouze pro jednoho pacienta.

Snížení či zvýšení dávky přípravku XEOMIN je možné podáním menšího či většího injekčního objemu.

Čím menší injekční objem se použije, tím menší je pocit tlaku a rozšíření botulinového toxinu typu A ve svalu, kam se injekce podává. Pokud se injekce podávají do malých svalových skupin, je to výhodné pro snížení účinků na blízké svaly.

Blefarospasmus

Dávkování

Doporučená počáteční dávka je 1,25 až 2,5 jednotek (0,05-0,1 ml objemu) na jedno injekční místo. Počáteční dávka nesmí překročit 25 jednotek na oko. Při léčbě blefarospasmu nesmí celková dávka překročit 100 jednotek každých 12 týdnů.

V    průměru je první nástup účinku pozorován během čtyř dnů po aplikaci. Účinek každé léčby trvá obvykle 3 až 4 měsíce, ovšem může trvat významně delší nebo kratší dobu. Léčbu lze v případě potřeby opakovat.

Při opakovaných léčebných sezeních lze dávku zvyšovat až dvojnásobně, pokud je odezva na počáteční léčbu považována za nedostatečnou - obvykle je definována jako účinek, který netrvá déle než dva měsíce. Přesto se zdá, že aplikování více než 5,0 jednotek do jednoho místa vpichu nepřináší další výhody. Obvykle se nedosahuje žádného dalšího prospěchu tím, že se léčba provádí častěji než každé tři měsíce.

Způsob podání

Po rekonstituci se roztok přípravku XEOMIN injikuje vhodnou sterilní jehlou (např. 27-30 gauge / 0,30-0,40 mm). Aplikaci není nutno provádět pod elektromyografickou kontrolou. Doporučuje se objem injekce přibližně 0,05 až 0,1 ml.

XEOMIN se aplikuje do m. orbicularis oculi, mediálně a laterálně na horním víčku a laterálně na dolním víčku. Může se aplikovat také do oblasti obočí, do laterální části m. orbicularis oculi nebo do horní části tváře, pokud zde spasmy ruší vidění.

Je třeba se vyvarovat aplikace injekce do blízkosti m. levator palpebrae superioris, aby se snížil výskyt ptózy. V důsledku difuze botulotoxinu typu A do m. obliquus inferior může dojít k diplopii. Vyvarováním se injekce do mediální části dolního víčka lze snížit riziko tohoto nežádoucího účinku.

Torticollis spastica

Dávkování

Při léčbě spastické tortikolis musí být dávkování přípravku XEOMIN přizpůsobené konkrétnímu pacientovi na základě polohy hlavy a krku pacienta, místa možné bolesti, svalové hypertrofie, tělesné hmotnosti pacienta a odezvy na injekci.

Obvykle celková maximální dávka nepřekračuje 200 jednotek. Lze podávat dávky až do 300 jednotek. Do žádného místa vpichu se nemá aplikovat více než 50 jednotek.

V    průměru je první nástup účinku pozorován během sedmi dnů po aplikaci. Účinek každé léčby trvá obvykle 3 až 4 měsíce, ovšem může trvat významně delší nebo kratší dobu. Interval mezi léčebnými sezeními by měl být nejméně 10 týdnů.

Způsob podání

Vhodná sterilní jehla (např. 25-30 gauge (0,30-0,50 mm) se používá pro injekce do povrchových svalů a např. jehla 22 gauge / 0,70 mm může být použita pro injekce do hlubší svaloviny. Doporučuje se objem injekce přibližně 0,1 až 0,5 ml na jedno místo vpichu.

Při léčbě spastické tortikolis se XEOMIN obvykle aplikuje do m. sternocleidomastoideus, m. levator scapulae, m. scalenus, m. splenius capitis a/nebo m. trapezius Tento seznam není úplný a nezahrnuje všechny svaly zodpovědné za polohu hlavy, které může být třeba léčit. V případě potíží při lokalizaci jednotlivých svalů je třeba injekce aplikovat pod elektromyografickou kontrolou. Svalová hmota a stupeň hypertrofie či atrofie jsou faktory, které je nutno vzít v úvahu při volbě vhodné dávky.

Více míst vpichu umožňuje přípravku XEOMIN rovnoměrnější působení v inervovaných oblastech dystonického svalu, to je zvláště užitečné u větších svalů. Optimální počet míst vpichu závisí na velikosti svalu, který má být chemicky denervován.

Injekce by se neměla podávat bilaterálně do m. sternocleidomastoideus, protože při bilaterární aplikaci nebo aplikaci dávek celkově překračujících 100 jednotek se zvyšuje riziko nežádoucích účinků (zejména dysfagie).

Spasticita horních končetin po cévní mozkové příhodě Dávkování

Velikost dávky a počet vpichů je třeba individuálně upravit na základě velikosti, počtu a lokalizace postižených svalů, míry spasticity a přítomnosti lokální svalové slabosti.

V pivotních klinických studiích byly při léčbě spasticity horních končetin po cévní mozkové příhodě použity následující dávky:

Klinický symptom Sval	Jednotky
Flektované zápěstí
M. flexor carpi radialis	50
M. flexor carpi ulnaris	40
Zaťatá pěst
M. flexor digitorum	40
superficialis	40
M. flexor digitorum profundus
Flektovaný loket
M. brachioradialis	60
M. biceps brachii	80
M. brachialis	50
Pronace předloktí
M. pronator quadratus	25
M. pronator teres	40
Palec v dlani
M. flexor pollicis longus	20
M. adductor pollicis	10
M. flexor pollicis brevis/	10
M. opponens pollicis

V pivotních klinických studiích byly použity minimální celkové dávky 170 jednotek a maximální 400 jednotek na sezení.

Při opakované léčbě musí být dávky přizpůsobeny individuální potřebě pacienta. Doporučené dávkovací rozmezí pro jednotlivé svaly je uvedeno v následující tabulce:

Klinický symptom Sval	Jednotky	Počet míst vpichu na sval
Flektované zápěstí
M. flexor carpi radialis	25-100	1-2
M. f flexor carpi ulnaris	20-100	1-2
Zaťatá pěst
M. flexor digitorum	40-100	2
superficialis	40-100	2

M. ^flexor digitorum profundus
Flektovaný loket
M. brachioradialis	25-100	1-3
M. biceps brachii	75-200	1-4
M. brachialis	25-100	1-2
Pronace předloktí
M. pronator quadratus	10-50	1
M. pronator teres	25-75	1-2
Palec v dlani
M. flexor pollicis longus	10-50	1
M. adductor pollicis	5-30	1
M. flexor pollicis brevis/	5-30	1
M. opponens pollicis

Maximální doporučená celková dávka je 400 jednotek na sezení.

Pacienti hlásili zlepšení 4 dny po aplikaci. Maximální účinek zlepšení svalového tonu byl pozorován během 4 týdnů. Obvykle léčebný účinek přetrvává 12 týdnů. Interval mezi léčebnými sezeními by měl být nejméně 12 týdnů.

Způsob podání

Rekonstituovaný XEOMIN se aplikuje vhodnou sterilní jehlou (např. 26 gauge / 0,45 mm průměr /

37 mm délka pro povrchové svaly a např. 22 gauge / 0,7 mm průměr / 75 mm délka pro hlubší muskulaturu).

K lokalizaci postižených svalů může být vhodné použít elektromyografickou kontrolu nebo techniku nervové stimulace. Aplikace injekcí přípravku XEOMIN do více míst umožní rovnoměrný kontakt s inervovanou oblastí svalu, což je zvláště užitečné u velkých svalů.

Všechny indikace

Jestliže se neobjeví žádný léčebný účinek během jednoho měsíce po první injekci, je nutné přijmou následující opatření:

-    klinické ověření účinku neurotoxinu na příslušný sval: např. elektromyografické vyšetření u specialisty

-    analýza příčin selhání, např. špatný výběr svalů, nedostatečná dávka, špatná injekční technika, výskyt fixní kontraktury, příliš oslabený svalový antagonista, tvorba toxin-neutralizujících protilátek

-    přehodnocení vhodnosti léčby botulotoxinem typu A

-    pokud první léčebná kúra nebyla spojena s výskytem nežádoucích účinků, lze zahájit další léčbu podle následujícího doporučení: 1) úprava dávky se zohledněním příčin selhání předcházející léčby; 2) použití EMG a 3) zachování minimálního intervalu mezi dvěma léčebnými kúrami.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku XEOMIN u dětí ve věku 0-17 let nebyly ověřeny. Proto není přípravek XEOMIN doporučen pro pediatrickou populaci, dokud nebudou údaje doplněny.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku botulotoxin typu A nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Generalizované poruchy svalové aktivity (např. myastenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom). Přítomnost infekce v navrhovaném místě aplikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly hlášeny nežádoucí účinky související se šířením toxinu do vzdálených míst od místa podání (viz bod 4.8), které měly někdy za následek úmrtí a které byly v některých případech spojeny s dysfagií, pneumonií a/nebo značnou tělesnou slabostí.

U pacientů léčených terapeutickými dávkami se může projevit nadměrná svalová slabost. Pacienti se základními neurologickými poruchami včetně polykacích potíží jsou těmito nežádoucími účinky ohroženi ve zvýšené míře. U takových pacientů je nutné botulotoxinový přípravek používat pouze za dohledu specialisty a pouze pokud prospěch z léčby převáží riziko. Pacienty s dysfagií a aspirací v anamnéze je nutno léčit se zvláštní opatrností.

Pacienti nebo jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, aby vyhledali okamžitě lékařskou pomoc, pokud se objeví poruchy polykání, řeči nebo dýchání.

Dysfagie byla hlášena též po aplikaci do jiných míst než krčních svalů (viz bod 4.4 torticollis spastica).

Vzácně se po podání injekce botulinového toxinu typu A může vyskytnout anafylaktická reakce (viz bod 4.8). Musí být k dispozici adrenalin a další prostředky pro zvládnutí anafylaktického šoku.

Před podáním přípravku XEOMIN se musí lékař nejprve seznámit s anatomií pacienta a změnami vyvolanými předchozími chirurgickými výkony. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí, jsou-li místa vpichu v blízkosti citlivých struktur, například karotid a plicních hrotů.

XEOMIN se má používat s opatrností:

•    jestliže se obj eví poruchy krvácivosti j akéhokoliv typu

•    u pacientů léčených antikoagulancii

•    u pacientů trpících amyotrofickou laterální sklerózou nebo jinými onemocněními, která způsobují periferní neuromuskulární dysfunkci

•    v cílových svalech, které vykazují značnou slabost nebo atrofii.

Doporučené jednotlivé dávky přípravku XEOMIN by neměly být překračovány a intervaly mezi injekcemi by neměly být zkracovány.

Klinické účinky botulotoxinu typu A mohou být zvýšeny nebo sníženy opakovanými injekcemi. Možnými důvody jsou různé postupy rekonstituce, zvolené intervaly mezi aplikacemi, použitý sval, lehké odchylky v aktivitě toxinu dané použitými metodami biologického testování nebo sekundární ztráta odpovědi.

Příliš časté podávání botulinového toxinu může vést k tvorbě protilátek, které mohou způsobit rezistenci vůči léčbě (viz bod 4.2).

Je třeba vzít v úvahu předchozí imunizaci u pacientů již dříve léčených injekcemi botulotoxinu. Dosud neléčeného pacienta, který nereaguje na první injekci léčby, je třeba považovat za primárního non-respodera.

Nebylo zkoumáno, zda je sekundární ztráta odpovědi na léčbu způsobená tvorbou protilátek u přípravku XEOMIN méně častá než u léčby provádění konvenčními přípravky obsahujícími botulotoxinový komplex typu A. V případě absence odpovědi je třeba uvážit alternativní terapie.

Dříve nepohyblivé pacienty a pacienty, kteří před léčbou vedli sedavý způsob života, je třeba upozornit, aby aktivitu po aplikaci přípravku XEOMIN obnovovali postupně.

XEOMIN obsahuje albumin, derivát lidské krve. Standardní opatření k zabránění přenosu infekce při používání léčivých přípravků vyráběných z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, kontrolu individuálních odběrů, testy plazmy na specifické markéry infekcí a používání účinných výrobních procesů k inaktivaci / odstranění virů. Přesto, pokud je léčivý přípravek připravován z lidské krve nebo plasmy, není možné zcela vyloučit možnost přenosu infekčního agens. Toto riziko se týká také neznámých nebo nově vzniklých virů a jiných patogenů. U albuminu vyráběného podle specifikací Evropského lékopisu zavedenými postupy nebyl virový přenos hlášen.

Blefarospasmus

Kvůli anticholinergnímu účinku botulotoxinu typu A se má přípravek XEOMIN používat s opatrností u pacientů s rizikem rozvoje glaukomu s uzavřeným úhlem.

Aby se zabránilo ektropiu, je nutné se vyhnout aplikaci do dolní části víčka a je nezbytná důkladná léčba každého defektu rohovkového epitelu. Tato léčba může zahrnovat aplikaci ochranných kapek, mastí, terapeutických měkkých kontaktních čoček nebo zakrytí oka přelepením nebo jiným způsobem.

Snížená četnost mrkání po injekci přípravku XEOMIN do m. orbicularis oculi může vést ke snížení ochrany rohovky, trvalému poškození epitelu a ulceraci rohovky, obzvláště u pacientů s poruchou hlavového nervu (n. facialis). U pacientů po operaci očí je třeba zajistit pečlivé vyšetření citlivosti rohovky.

V měkkých tkáních víčka snadno vznikají ekchymózy. Ty mohou být minimalizovány působením jemného tlaku na místo vpichu bezprostředně po injekci.

Torticollis spastica

Pacienti s cervikální dystonií léčení přípravkem XEOMIN by měli být informováni o možném vzniku dysfagie, která může být mírná, ale i závažná, s rizikem aspirace a dyspnoe. Může být nutná lékařská intervence (např. gastrická sonda) (viz také bod 4.8). Dysfagie může přetrvávat dva až tři týdny po aplikaci, ale byl hlášen případ trvání i pět měsíců. Riziko vzniku dysfagie může být sníženo omezením dávky aplikované do m. sternocleidomastoideus na méně než 100 jednotek. U pacientů s nižší svalovou hmotou v oblasti krku nebo u pacientů, kterým je aplikována injekce bilaterálně do musculus sternocleidomastoideus, je vyšší riziko dysfagie. Dysfagie se přisuzuje šíření farmakologického účinku přípravku XEOMIN do esofageálních svalů.

Spasticita horních končetin po cévní mozkové příhodě

Při léčbě fokální spasticity byl přípravek XEOMIN sledován pouze ve spojení se standardní péčí a není určen jako náhrada těchto léčebných metod. Není pravděpodobné, že by přípravek XEOMIN zlepšoval rozsah pohybu v kloubu postiženém fixní kontrakturou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Účinek botulotoxinu může být teoreticky potencován aminoglykosidovými antibiotiky nebo jinými přípravky, které zasahují do nervosvalového přenosu, např. tubokurarinovými svalovými relaxancii.

Proto je při souběžném použití přípravku XEOMIN s aminoglykosidy nebo spektinomycinem nutná zvláštní opatrnost. Periferní svalová relaxancia je nutné používat opatrně, v případě potřeby snížit počáteční dávku relaxancia nebo používat látku působící střednědobě, například vekuronium nebo atrakurium, spíše než látky s dlouhotrvajícími účinky.

Účinek přípravku XEOMIN mohou snižovat 4-aminochinoliny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití botulotoxinu typu A u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známé možné riziko pro člověka. Přípravek XEOMIN by proto měl být používán během těhotenství pouze, pokud to je nezbytně nutné a potenciální přínos léčby převáží rizika.

Kojení

Není známo, je-li botulotoxin typu A vylučován do mateřského mléka. Proto nelze používání přípravku XEOMIN během kojení doporučit.

Fertilita

Nejsou k dispozici klinické údaje o účincích používání botulotoxinu typu A. Studie na samcích a samicích králíků neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

XEOMIN má mírný až středně silný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Přípravek XEOMIN může způsobovat únavu, svalovou slabost, závratě a poruchy vidění, které mohou mít vliv na řízení a obsluhu strojů.

Kvůli povaze léčeného onemocnění může dojít ke snížení schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Zpožděním nástupu některých terapeutických a/nebo nežádoucích účinků může XEOMIN rovněž narušovat schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ovlivněné osoby se proto musí vyhnout těmto úkolům, dokud se jejich schopnosti plně neobnoví.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky mohou nastat u chybně umístěných injekcí botulotoxinu typu A s dočasnou paralýzou okolních skupin svalů. Velké dávky mohou způsobit paralýzu svalů vzdálených od místa vpichu. Obvykle jsou nežádoucí účinky pozorovány během prvního týdne po léčbě a mají přechodnou povahu. Mohou se omezit na oblast okolo místa vpichu (např. lokální bolest, napětí v místě vpichu, krvácení v místě vpichu).

Stejně jako u jiných injekčních postupů může být výkon spojen s lokální bolestí, zánětem, parestézií, hypestézií, citlivostí, otokem / edémem, erytémem, lokalizovanou infekcí, krvácením a/nebo modřinami v důsledku injekčního podání.

Bolest a/nebo strach související s injekcí mohou způsobit vasovagální reakce, včetně přechodného symptomatického snížení krevního tlaku nebo mdloby.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků

Níže jsou uvedeny frekvence nežádoucích účinků pro každou indikaci vycházející z klinických studií. Tyto frekvence jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).

Blefarospasmus

U přípravku XEOMIN byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy nervového systému

Méně časté:    parestézie, bolest hlavy

Poruchy oka

Časté:    ptóza, suché oči

Méně časté:    konjunktivitida

Gastrointestinální poruchy Méně časté:    sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté:    kožní vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté:    svalová slabost

Poranění, otravy a procedurální komplikace Méně časté:    způsobené poranění

Torticollis spastica

U přípravku XEOMIN byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy nervového systému Méně časté:    bolest hlavy, třes

Poruchy oka

Méně časté:    bolest oka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté:    dysfonie

Gastrointestinální poruchy Časté:    dysfagie

Méně časté:    průjem, sucho v ústech, zvracení, kolitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:    kožní vyrážka, erytém, svědění, zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:    svalová slabost, bolest zad

Méně časté:    bolest kostí, bolest svalů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté:    astenie, zánět v místě vpichu, citlivost v místě vpichu

Léčba spastické tortikolis může způsobit dysfagii s různými stupni závažnosti s potenciální aspirací, která si může vyžádat lékařský zásah. Dysfagie může přetrvávat až dva či tři týdny po aplikaci, ale v jednom případě bylo hlášeno trvání až po dobu 5 měsíců. Zdá se, že je dysfagie závislá na dávce.

V klinických hodnoceních s botulotoxinovým komplexem typu A bylo hlášeno, že se dysfagie vyskytuje méně často při celkových dávkách nižších než 200 jednotek na léčebné sezení.

Spasticita horních končetin po cévní mozkové příhodě U přípravku XEOMIN byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy nervového systému

Méně časté:    dysestézie, bolest hlavy, hypestézie

Cévní poruchy

Méně časté:    hematom

Respirační. hrudní a mediastinální poruchy Méně časté:    kašel

Gastrointestinální poruchy

Méně časté:    dysfagie, nauzea, sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté:    erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:    svalová slabost

Méně časté:    bolest v končetinách,    otok kloubů, bolest svalů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:    bolest v místě vpichu, hematom    v místě    vpichu

Méně časté:    pocit horka, astenie, periferní otok

Některé z uvedených nežádoucích účinků mohou souviset s onemocněním.

Zkušenosti po uvedení na trh

Byly hlášeny chřipkovité příznaky a hypersenzitivní reakce jako je otok, edémy (také mimo místo vpichu), erytém, svědění, vyrážka (lokální nebo celková) a dušnost.

Obecné

Následující další informace jsou založeny na publikacích o konvenčních přípravcích obsahujících botulotoxinový komplex typu A.

Velmi vzácně byly hlášeny nežádoucí účinky spojené se šířením toxinu z místa podání (zvýšená svalová slabost, dysfagie, aspirační pneumonie v některých případech s fatálními následky) (viz bod 4.4).

Dysfagie byla hlášena po injekci do jiných míst než cervikální svaloviny.

Po aplikaci konvenčního botulotoxinového komplexu typu A byly hlášeny následující nežádoucí účinky: dysartrie, bolest břicha, hyperhidróza, anorexie, hypakuze, tinnitus, radikulopatie.

Vzácně byly hlášeny nežádoucí účinky týkající se kardiovaskulárního systému, například arytmie a infarkt myokardu, některé s fatálními následky. Není stále zřejmé, zda tato úmrtí byla vyvolána konvenčními přípravky obsahujícími botulotoxinový přípravek typu A nebo byla způsobena již dříve existujícím kardiovaskulárním onemocněním. Vzácně byly hlášeny závážné a/nebo okamžité reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe a sérové nemoci, kopřivky, otoku měkkých tkání a dyspnoe. Některé z těchto reakcí byly hlášeny po použití konvenčního botulotoxinu typu A samotného nebo po použití v kombinaci s jinými přípravky, které vyvolávají podobné nežádoucí účinky.

U jednoho muže byl hlášen případ periferní neuropatie po podání čtyř sad injekcí konvenčního přípravku obsahujícího botulotoxinový komplex typu A (pro spasmy na krku a zádech a silnou bolest) po dobu 11 týdnů.

Při léčbě blefarospasmu konvenčním botulotoxinem typu A byl popsán velmi vzácně glaukom s uzavřeným úhlem.

Byl hlášen nový nebo opakovaný výskyt záchvatů, obvykle u pacientů, kteří mají k výskytu těchto stavů predispozici. Přesná souvislost těchto událostí s injekcemi botulotoxinu typu A nebyla stanovena.

U jedné pacientky došlo k brachiální plexopatii dva dny po aplikaci konvenčního přípravku obsahujícího botulotoxinový komplex typu A při léčbě cervikální dystonie, která se upravila po 5 měsících.

Erythema multiforme, kopřivka a vyrážka podobná psoriáze byly popsány při použití konvenčních přípravků obsahujících botulotoxinový komplex typu A, ale jejich kauzální vztah zůstává nejasný.

Po injekci konvenčního botulotoxinového komplexu typu A bylo elektromyografickou technikou prokázáno zvýšení elektrofyziologické neuromuskulární aktivity ve svalech vzdálených od místa injekce, které nesouviselo se svalovou slabostí nebo jinými typy elektrofyziologických abnormalit.

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování:

Zvýšené dávky botulotoxinu typu A mohou mít za následek silnou nervosvalovou paralýzu vzdálenou od místa vpichu. Příznaky předávkování nejsou patrné bezprostředně po injekci a mohou zahrnovat celkovou slabost, ptózu, diplopii, obtíže s polykáním a řečí nebo paralýzu respiračních svalů s následnou aspirační pneumonií.

Opatření při předávkování:

V případě předávkování musí být pacient několik dnů pod lékařským dohledem. Jestliže se objeví známky intoxikace, je nezbytná hospitalizace s obecnými podpůrnými opatřeními. Jestliže nastane paralýza dýchacích svalů, bude nezbytné provést intubaci a umělou plicní ventilaci, dokud nedojde ke zlepšení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná myorelaxancia, periferně účinná látka,

ATC kód: M03AX01

Botulotoxin typu A blokuje cholinergní přenos na nervosvalové ploténce prostřednictvím inhibice uvolňování acetylcholinu. Nervová zakončení neuromuskulárních spojení dále neodpovídají na nervové impulzy a sekrece neurotransmiteru je blokována (chemická denervace). Mechanizmus obnovení přenosu vzruchu spočívá v tvorbě nových nervových zakončení motorických plotének.

Mechanismus účinku

Mechanizmus účinku botulotoxinu typu A na cholinergní nervová zakončení může být popsán ve 4 následných krocích:

-    Vazba: těžký řetězec botulotoxinu typu A se váže s výjimečně vysokou selektivitou a afinitou na receptory nacházející se pouze na cholinergních zakončeních.

-    Internalizace: konstrikce membrány na nervových zakončeních a absorpce toxinu nervového zakončení (endocytóza).

-    Translokace: Konečný amino-segment neurotoxinového těžkého řetězce vytvoří pór ve vesikulární membráně, disulfidické vazby jsou rozštěpeny a lehký neurotoxinový řetězec prochází pórem do cytosolu.

-    Účinek: Po uvolnění lehký neurotoxinový řetězec se velmi specificky štěpí cílový protein (SNAP 25), který je nezbytný pro uvolnění acetylcholinu.

K úplnému obnovení funkce nervosvalových plotének / přenosu vzruchu dochází obvykle během 3-4 měsíců po injekci, kdy nervová zakončení dorostou a znovu vytvoří nervosvalovou ploténku.

Výsledky klinických studií

Ve 2 srovnávacích studiích fáze III s jednotlivou dávkou byla prokázána rovnocennost účinnosti přípravku XEOMIN ve srovnání se srovnávacím přípravkem obsahujícím konvenční botulotoxinový komplex typu A onabotulotoxinA (900 kD), v jedné u pacientů s blefarospasmem (studie MRZ 602010003, n=300) a ve druhé u pacientů s cervikální dystonií (studie MRZ 60201-0013, n=463). Výsledky studií také prokázaly, že přípravek XEOMIN a srovnávací přípravek měly při použití v dávkovacím poměru 1:1 podobnou účinnost a bezpečnostní profil u pacientů s blefarospasmem a s cervikální dystonií (viz bod 4.2).

V    pivotní studii (dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická, EudraCT číslo 2005-00395111) provedené u pacientů se spasticitou horních končetin po cévní mozkové příhodě bylo randomizováno 148 pacientů k aplikaci přípravku XEOMIN (n=73) a placeba (n=75), v souladu s dávkovacími doporučeními pro zahájení léčby uvedenými v bodě 4.2 SPC. Kumulativní dávka po 6 opakovaných léčebných sezeních byla v klinické studii v průměru 1 333 jednotek (maximálně 2 395 jednotek)

v průběhu až 89 týdnů.

Jak stanovil primární parametr účinnosti (výskyt odpovědi flexorů zápěstí dle Ashworth Scale skóre v týdnu 4, odpověď definovaná jako zlepšení alespoň v 1 bodu z 5 stupňového skóre), pacienti léčení přípravkem XEOMIN (výskyt odpovědi: 68,5 %) měli 3,97 krát vyšší pravděpodobnost odpovědi na léčbu ve srovnání s pacienty s placebem (výskyt odpovědi: 37,3 %; 95 % Cl: 1,90 až 8,30; p < 0,001,

ITT populace).

Tato studie s fixní dávkou nebyla navržena, aby rozlišovala mezi ženami a muži, nicméně v post-hoc analýze byl výskyt odpovědi na léčbu vyšší u žen (89,3 %) než u mužů (55,6 %), tento rozdíl byl statisticky významný pouze u žen. Přesto, u mužů léčených přípravkem XEOMIN ve srovnání s placebem byl výskyt odpovědi v Ashworth Scale skóre po 4 týdnech trvale vyšší u všech svalových skupin.

V    prodlouženém otevřeném pokračování pivotní studie (v této fázi bylo možné flexibilní dávkování) byl poměr pacientů odpovídajících na léčbu podobný u mužů i žen. Tohoto pokračování se zúčastnilo

145 pacientů a bylo aplikováno až 5 cyklů injekcí, stejně jako v zaslepené studii (EudraCT číslo 2006003036-30), ve které byla účinnost a bezpečnost přípravku XEOMIN hodnocena ve 2 různých ředěních u 192 pacientů se spasticitou horních končetin různé etiologie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecná charakteristika léčivé látky

Klasické kinetické a distribuční studie nelze s botulotoxinem typu A provádět, protože se léčivá látka aplikuje v malých množstvích (pikogramy na injekci) a váže se rychle a ireversibilně na cholinergní nervová zakončení.

Nativní botulotoxin je komplex o vysoké molekulární hmotnosti, který kromě neurotoxinu (150 kD) obsahuje další netoxické bakteriální proteiny jako hemaglutininy a non-hemaglutininy. Na rozdíl od konvenčních přípravků obsahujících botulotoxinový komplex typu A obsahuje přípravek XEOMIN čistý (150 kD) neurotoxin bez komplexotvorných proteinů a má tudíž nízký obsah cizorodých bílkovin. Obsah cizorodých bílkovin je považován za jeden z faktorů sekundárního selhání léčby.

Podobně jako u jiných proteinů této velikosti se i u botulotoxinu typu A ukázalo, že podléhá po intramuskulární injekci retrográdnímu axonálnímu transportu. Retrográdní transsynaptický průchod aktivního botulotoxinu typu A do centrálního nervového systému však zjištěn nebyl.

Receptorově vázaný botulotoxin typu A je endocytován do nervového zakončení před dosažením svého cíle (SNAP 25) a nakonec je intracelulárně degradován. Volně cirkulující molekuly botulotoxinu typu A, které nebyly vázány na presynaptické cholinergní nervové terminální receptory, jsou fagocytovány nebo pinocytovány a jsou degradovány podobně jako jiné volně cirkulující

proteiny.

Distribuce léčivé látky v organismu pacienta

Humánní farmakokinetické studie s přípravkem XEOMIN nebyly provedeny ze shora uvedených důvodů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologie kardiovaskulární bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Zjištění získaná ve studiích chronické toxicity prováděných s přípravkem XEOMIN se převážně týkala jeho farmakodynamického působení.

Nebyl zaznamenán žádný důkaz o lokální nesnášenlivosti. Studie reprodukční toxicity s přípravkem XEOMIN prováděné na králících neprokázaly nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic, ani přímé účinky na vývoj embrya a plodu. Nicméně ve studii prenatální toxicity, prováděné na králících, podávání přípravku XEOMIN v týdenních či dvoutýdenních intervalech v dávkových úrovních vykazujících jasnou maternální toxicitu zvýšilo počet potratů. Není nezbytné předpokládat trvalou systémovou expozici samic během (neznámé) senzitivní fáze organogeneze jakožto nezbytný předpoklad k indukci teratogenních účinků.

S přípravkem XEOMIN nebyly prováděny žádné studie genotoxicity, kancerogenity a prenatálního a postnatálního vývoje.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Lidský albumin Sacharóza

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička:

4 roky.

Rekonstituovaný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C-8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C-8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

100 LD₅₀ jednotek Clostridium botulini neurotoxinum typus A v lahvičce (sklo třídy 1) se zátkou (brombutylový kaučuk) a ochranným kroužkem (hliník).

Velikost balení: 1, 2, 3, 4 a 6 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

XEOMIN se před použitím rekonstituuje roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekce. Rekonstituce a ředění musejí probíhat v souladu s pravidly správné klinické praxe, zvláště pak s ohledem na aseptické podmínky.

Při správné praxi se přípravek rekonstituuje a injekční stříkačka plní nad plastem potaženou papírovou utěrkou, která zachytí případné rozlití roztoku. Správné množství rozpouštědla se vtáhne do injekční stříkačky (viz tabulka ředění). Obnažená část pryžové zátky injekční lahvičky se před zavedením jehly očistí alkoholem (70 %). Poté se rozpouštědlo aplikuje zvolna do injekční lahvičky. Injekční lahvička musí být zlikvidována, pokud rozpouštědlo není vtaženo vakuem do lahvičky. Rekonstituovaný přípravek XEOMIN je čirý, bezbarvý, bez viditelných částic.

XEOMIN se nesmí používat, pokud je rekonstituovaný roztok (připravený jak uvedeno výše) zakalený nebo obsahuje vločky či částice.

Doporučená naředění jsou uvedena v následující tabulce:

Přidané rozpouštědlo (chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) injekční roztok)	Výsledná dávka v jednotkách na 0,1 ml
0,5 ml	20,0 U
1,0 ml	10,0 U
2,0 ml	5,0 U
4,0 ml	2,5 U
8,0 ml	1,25 U

Veškerý injekční roztok, který je uchováván více než 24 hodin, i veškerý nepoužitý injekční roztok musí být zlikvidován.

POKYNY PRO BEZPEČNOU LIKVIDACI INJEKČNÍCH LAHVIČEK, STŘÍKAČEK A POUŽITÉHO MATERIÁLU

Pro bezpečnou likvidaci je nutné rekonstituovat nepoužité injekční lahvičky v malém množství vody a poté je sterilizovat za vysokého tlaku (autokláv). Veškeré použité injekční lahvičky, injekční stříkačky, politý materiál atd. je nutné sterilizovat za vysokého tlaku a veškeré zbytky přípravku XEOMIN deaktivovat naředěným roztokem hydroxidu sodného (0,1 N NaOH) nebo naředěným roztokem chlornanu sodného (0,5 % nebo 1 % NaOCl).

Po deaktivaci použitých injekčních lahviček, stříkaček a materiálu tyto nesmí být vyprázdněny, a musí být vyhozeny do příslušných nádob a zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

DOPORUČENÍ V PŘÍPADĚ NEHODY PŘI MANUPULACI S BOTULOTOXINEM

-    Veškerý vysypaný nebo vylitý přípravek je nutné otřít, při likvidaci prášku musí být veškerý absorpční materiál napuštěný roztokem hydroxidu sodného nebo chlornanu sodného. Při vylití rekonstituovaného přípravku musí být použit suchý absorpční materiál.

-    Kontaminované povrchy se musí vyčistit absorpčním materiálem napuštěným roztokem hydroxidu sodného nebo chlornanu sodného a poté osušit.

-    Jestliže je injekční lahvička rozbitá, opatrně posbírejte kusy skla a vytřete přípravek, jak je výše uvedeno, dejte pozor, abyste se nepořezali.

-    Při kontaktu přípravku s pokožkou omyjte postiženou plochu roztokem hydroxidu sodného nebo chlornanu sodného, poté důkladně opláchněte velkým množstvím vody.

-    Při vniknutí do očí důkladně oči propláchněte velkým množstvím vody nebo roztokem pro výplach očí.

-    Jestliže se přípravek dostane do kontaktu s poraněním, s pořezanou nebo porušenou pokožkou, omyjte ránu velkým množstvím vody a podnikněte příslušná lékařská opatření podle podané dávky.

Tyto pokyny pro zacházení a likvidaci přípravku musí být přísně dodržovány.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraBe 100 60318 Frankfurt/Main P.O. Box 11 13 53 60048 Frankfurt/Main Německo

Tel.: +49-69/15 03-1 Fax: +49-69/15 03-200

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

63/138/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

23.7.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

23.7.2014

14