Xalvobin 150 Mg

Sp.zn. sukls51479/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xalvobin 150 mg Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Světle broskvové oválné potahované tablety s vyraženým „150“ na jedné straně, o rozměrech přibližně 11,4 mm x 5,9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Xalvobin je indikován k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stádia III (stádium C podle Dukese) (viz bod 5.1).

Xalvobin je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Xalvobin je indikován jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

Xalvobin je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin. Xalvobin je dále indikován v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Xalvobin má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi v podávání protinádorových léčivých přípravků. Pečlivé sledování v průběhu prvního cyklu léčby se doporučuje u všech pacientů.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V tabulkách 1, resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách kapecitabinu 1250 mg/m² a 1000 mg/m².

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při podávání kapecitabinu v monoterapii v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1250 mg/m² podávaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m²) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu měla být snížena na 800 až 1000 mg/m² při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m² dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). Při kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka 800 mg/m² při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní při kombinaci s irinotekanem 200 mg/m² první den (den 1). Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených kombinací kapecitabin plus oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu údajů o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučena úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky přípravku Xalvobin

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1250 mg/m²

	Dávka 1250 mg/m² (dvakrát denně)
	Plná dávka 1250 mg/m²	Počet 150 mg tablet a/nebo 500 mg tablet na jedno podání(každá dávka je podávána ráno a večer)		Snížená dávka (75%) 950 mg/m²	Snížená dávka (50%) 625 mg/m²
Plocha tělesného povrchu (m²)	Podávaná dávka (mg)	150 mg	500 mg	Podávaná dávka (mg)	Podávaná dávka (mg)
<1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 - 1,38	1650	1	3	1300	800

1,39 - 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 - 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 - 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 - 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 - 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 - 2,18	2650	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2150	1450

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1000 mg/m²

	Dávka 1000 mg/m² (dvakrát denně)
	Plná dávka 1000 mg/m²	Počet 150 mg tablet a/nebo 500 mg tablet najedno podání(každá dávkaje podávána ráno a večer)		Snížená dávka (75%) 750 mg/m²	Snížená dávka (50%) 500 mg/m²
Plocha	Podávaná	150	500	Podávaná	Podávaná
tělesného povrchu (m²)	dávka (mg)	mg	mg	dávka (mg)	dávka (mg)
<1,26	1150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 - 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 - 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 - 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 - 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 - 2,18	2150	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	1750	1100

Úprava dávkování během léčby:

Obecně

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále jsou uvedeny doporučené úpravy dávkování při projevech toxicity přípravku:

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

Stupeň toxicity¹	Změny dávky v průběhu léčebného cyklu	Úprava dávek pro příští léčebný cyklus/dávku (% úvodní dávky)
• Stupeň 1	Udržovací dávka	Udržovací dávka
• Stupeň 2
1. výskyt	Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	100 %
2. výskyt		75 %
3. výskyt		50 %
4. výskyt	Trvale ukončit léčbu	Není relevantní
• Stupeň 3
- 1. výskyt	Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	75 %
- 2. výskyt	Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	50 %
- 3. výskyt	Trvale ukončit léčbu	Není relevantní
• Stupeň 4
- 1. výskyt	Trvale přerušit léčbu nebo Pokud lékař usoudí, že pokračování léčby je v nejlepším zájmu pacienta, přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	50 %
- 2. výskyt	Trvale ukončit léčbu	Není relevantní

Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kriterií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4. Plantopalmární erytrodysestézie ("hand-foot" syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie

Pacienti se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 10⁹/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 10⁹/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení léčby týká dalšího přípravku (dalších přípravků), má být odloženo podávání všech léčiv až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího přípravku upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším přípravkem (dalšími přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kriterií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími přípravky, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater:

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Porucha funkce ledvin:

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s poruchou funkce ledvin středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75% z úvodní dávky 1250 mg/m². Při úvodní dávce 1000 mg/m² není u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 51-80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutné pečlivé sledování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Xalvobin ukončena. Toto doporučení úpravy dávkování při poruše funkce ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti:

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů > 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (> 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů > 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení dávky kapecitabinu na 75% (950 mg/m2 2x denně). Pokud u pacientů > 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m² dvakrát denně.

Pediatrická populace

V indikacích karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu neexistuje pro kapecitabin v pediatrické populaci relevantní použití.

Způsob podání

Tablety přípravku Xalvobin se polykají a zapíjejí vodou do 30 minut po jídle.

4.3 Kontraindikace

• Závažné nebo neočekávané reakce na léčbu flouropyridiny v anamnéze,

• Hypersenzitivita na kapecitabin nebo kteroukoli pomocnou látku vyjmenovanou v bodě 6.1 nebo na flourouracil,

• U pacientů se známou úplnou absencí dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4),

• Během těhotenství a kojení,

• U pacientů se závažnou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií,

• U pacientů se závažnou poruchou funkce jater,

• U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min),

• Léčba sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.5),

• Při existenci kontraindikace pro použití některého přípravku v kombinovaném režimu nelze příslušný přípravek použít.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka - noha (kožní reakce na rukou a nohou, palmárně-plantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid).

Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit náhlé selhání ledvin, zvláště u pacientů s preexistující poruchou funlce ledvin nebo pokud je kapecitabin podáván současně s nefrotoxickými léčivými přípravky. Sekundární akutní selhání ledvin po dehydrataci může být potenciálně fatální. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestézie nebo chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestézie/parestézie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit dyskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity. Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity. Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených kapecitabinem je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita. S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně ventrikulární fibrilace, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57%) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty by měla být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater: Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou funkce jater mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na < 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na < 2,5 x horní hranice normy.

Porucha funkce ledvin: U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 3050 ml/min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD): Vzácná neočekávaná, závažná toxicita (např. stomatitida, průjem, zánět sliznice, neutropenie a neurotoxicita) spojená s 5-FU byla připosována nedostatečné aktivitě DPD.

Pacienti s nízkou nebo chybějící aktivitou DPD, enzymu zapojeného do degradace fluoruracilu, mají zvýšené riziko závažných, život ohrožujících nebo fatálních nežádoucích účinků způsobených fluoruracilem. Ačkoliv nedostatek DPD nemůže být přesně popsán, je známo, že pacienti s jistými homozygotními anebo jistými složenými heterozygotními mutacemi na lokusech genu DPYD, které mohou způsobit kompletní nebo téměř kompletní absenci enzymatické aktivity DPD (jak bylo stanoveno v laboratorních testech), mají nejvyšší riziko život ohrožujících nebo fatálních toxických reakcí a proto nesmí být léčeni kapecitabinem (viz bod 4.3). Pro pacienty s úplnou absencí aktivity DPD nebyla žádná dávka prokázaná jako bezpečná.

Pacienti s částečným deficitem DPD (jako jsou pacienti s heterozygotní mutací genu DPYD) a tam kde přínos léčby přípravkem Xalvobin po zvážení převyšuje rizika (se přihlédnutím ke vhodnosti alternativního chemoterapeutického režimu bez fluorpyrimidinu), musí být tito pacienti léčeni s extrémní opatrností a musí být často sledováni s úpravou dávkování podle toxicity. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení specifické dávky pro pacienty s částečnou aktivitou DPD, měřenou specifickým testem.

U pacientů s nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4, musí být léčba okamžitě přerušena. Na základě klinického zhodnocení vzniku, trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace: Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako j sou keratitida a onemocnění rohovky, zejména pokud mají onemocnění oka v anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena, pokud je to klinicky vhodné.

Závažné kožní reakce: Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce jako Stevens-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu. U pacientů, kteří mají známky závažné kožní reakce během léčby má být léčba kapecitabinem trvale ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky:

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících kapecitabin zároveň s kumarinovými antikoagulancii, jako jsou warfarin nebo fenprokumon, byly hlášeny poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57% a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, naznačují tyto výsledky, že kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m² za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x denně) činí tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m² za den. Při přechodu z režimu 5-FU/LV na režim s kapecitabinem může být zvýšení toxicity významné. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analoga: byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5 - DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 hlavní metabolity (5 - DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU. Současnému užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2x (3 MIU m²/den) 2000 mg/m² ve srovnání s 3000 mg/m² při užívání samotného kapecitabinu.

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu při intermitentním režimu byla 3000 mg/m² denně při podávání samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2000 mg/m² denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kúry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab: bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami: V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby kapecitabin užívali přípravek do 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících přípravek kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluorpyrimidinových derivátů. Kapecitabin je v průběhu těhotenství kontraindikován.

Kojení

Není známo, zda se kapecitabin vylučuje do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě kapecitabinem má být kojení přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod k zabránění otěhotnění po dobu trvání studie a po přiměřenou dobu po jejím ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, j sou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky přípravku byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmárně-plantární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin podávaný v monoterapii a v Tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100až< 1/10), méně časté (> 1/1 000až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem:

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních údajů ze tří hlavních studií zahrnujících více než 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný systém	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Méně časté Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za související s léčbou	Vzácné /Velmi vzácné (zkušenost po uvedení přípravku na trh)
Infekce a infestace		Virové herpetické infekce, nazofaryngitida, infekce dolních cest dýchacích	Sepse, infekce močových cest, celulitida, tonzilitida, faryngitida, orální kandidóza, chřipka, gastroenteritida, plísňové infekce, zubní abscesy
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)			Lipom
Poruchy krve a lymfatického systému		Neutropenie, Anaemie	Febrilní neutropenie, pancytopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anemie, zvýšení mezinárodního normalizovaného

			poměru (INR) / prodloužení protrombinového času
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	Dehydratace, pokles tělesné hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokalemie, poruchy chuti k jídlu, malnutrice, hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy		Insomnie, Deprese	Stav zmatenosti, panická ataka, depresivní nálada, pokles libida
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, letargie, závratě, parestézie, dysgeuzie	Afázie, porucha paměti, ataxie, synkopa, porucha rovnováhy, porucha smyslového vnímání, periferní neuropatie	Toxická leukoencefalopatie (velmi vzácné)
Poruchy oka		Zvýšené slzení, konjunktivitida, podráždění očí	Snížená zraková ostrost, diplopie	Stenóza slzovodu (vzácné), poruchy rohovky (vzácné), keratitida (vzácné), keratitis punctata (vzácné)
Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy			Nestabilní angina pectoris, angina pectoris, ischemie myokardu, atriální fibrilace, arytmie, tachykardie, sinusová tachykardie, palpitace	Fibrilace komor (vzácné), prodloužení QT intervalu (vzácné), torsade de pointes (vzácné), bradykardie (vzácné), vazospazmus (vzácné)
Cévní poruchy		Thromboflebitida	Trombóza hlubokých žil, hypertenze, petechie, hypotenze, návaly, chlad v periferních částech těla
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe, epistaxe, kašel, rýma	Plicní embolie, pneumotorax, hemoptýza, astma, námahová dušnost

Gastrointestinální poruchy	Průjem, zvracení, nauzea, stomatitida, bolest břicha	Gastrointestinální krvácení, zácpa, bolest horní poloviny břicha, dyspepsie, flatulence, sucho v ústech	Obstrukce střeva, ascites, enteritida, gastritida, dysfagie, bolest dolní poloviny břicha, ezofagitida, břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, kolitida, krev ve stolici
Poruchy jater a žlučových cest		Hyperbilirubinemie, abnormality jaterních testů	Žloutenka	Jaterní selhání (vzácné), cholestatická hepatitida (vzácné)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Syndrom palmo-plantární erytrodysestézie	Vyrážka, alopecie, erytém, suchá kůže, pruritus, hyperpigmentace kůže, makulární exantém, deskvamace kůže, dermatitida, poruchy pigmentace, poruchy nehtů	Puchýř, vřed na kůži, vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní reakce, palmární erytém, otok obličeje, purpura, Kožní reakce na aktinoterapii v místě předešlého ozáření	Kožní lupus erythematosus (vzácné), závažné kožní reakce jako Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (velmi vzácné) (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolest končetin, bolest zad, artralgie	Otok kloubu, bolest kostí, bolest v obličeji, svalová a kosterní ztuhlost, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest			Hydronefróza, inkontinence moči, hematurie, nykturie, zvýšení kreatininu v krvi
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Vaginální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava, astenie	Pyrexie, periferní edém, malátnost, bolest na hrudi	Edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce, třesavka, zvýšení tělesné teploty

Kapecitabin v kombinované léčbě:

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních údajů od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se

vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků j sou běžně pozorované reakce pro kombinované přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Vzácné /Velmi vzácné (zkušenost po uvedení přípravku na trh)
Infekce a infestace		Herpes zoster, infekce močových cest, orální kandidóza, infekce horních cest dýchacích, rinitida, chřipka, +infekce, opar
Poruchy krve a lymfatického systému	+Neutropenie, +leukopenie, +anemie, +neutropenická horečka, trombocytopenie	Útlum kostní dřeně, +febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Pokles chuti k jídlu	Hypokalemie, hyponatremie, hypomagnesemie, hypokalcemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy	-	Poruchy spánku, anxieta
Poruchy nervového systému	Parestézie, dyzestézie, periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, dysgeuzie, bolest hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgie, hypersenzitivní reakce, hypestézie
Poruchy oka	Zvýšené slzení	Poruchy zraku, suché oči, bolest očí, poruchy vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinnitus, hypakuze
Srdeční poruchy	-	Atriální fibrilace, srdeční ischemie/infarkt
Cévní poruchy	Otoky dolních končetin, hypertenze, +embolismus a trombóza	Návaly, hypotenze, hypertenzní krize, návaly horka, zánět žil
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Bolest v krku, faryngeální dysestézie	Škytavka, faryngolaryngeální bolesti, dysfonie
Gastrointestinální poruchy	Zácpa, dyspepsie	Krvácení do horní části zažívacího traktu, vřed v ústech, gastritida, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní onemocnění, bolest úst, dysfagie, rektální hemoragie, bolest dolní části břicha, orální dysestézie, orální parestézie, orální hypestézie, břišní diskomfort
Poruchy jater a žlučových cest	-	Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie, poruchy nehtů	Hyperhidróza, erytematózní vyrážka, kopřivka, noční pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie, artralgie, bolest končetin	Bolest čelisti, svalové spazmy, trismus, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest		Hematurie, proteinurie, snížená clearance kreatininu, dysurie	Sekundární akutní selhání ledvin po dehydrataci (vzácné)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie, slabost, +letargie, netolerování teplotních změn	Zánět sliznice, bolest končetin, bolest, třesavka, bolest hrudníku, onemocnění podobné chřipce, +horečka, reakce v místě infuze, reakce v místě injekce, bolest v místě infuze, bolest v místě injekce
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Zmatenost

+Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí

účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (Hand-foot syndrome - HFS, viz bod 4.4):

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m² 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně HFS s frekvencí 53% až 60% a s frekvencí 63% v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávku kapecitabinu 1000 mg/m² 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován HFS všech stupňů závažnosti s frekvencí 22% až 30%.

Metaanalýza 14 klinickych studii s údaji od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohych indikacich (karcinom tlusteho střeva, kolorektalni karcinom, karcinom prsu) ukázala, že HFS (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43%) pacientů po mediánu času 239 [95% CI 201, 288] dni po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovanych studiich byly následujici proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku HFS: zvýšené počáteční dávky kapecitabinu (v gramech), snížení kumulativni dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšeni relativni intenzity dávky v prvnich šesti týdnech, prodlouženi trvani léčby (týdny), stoupajici věk (v přírůstcích po 10 letech), ženské pohlavi a dobrý výkonnostni stav ECOG na začátku (0 versus >1).

Průjem (viz bod 4.4):

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50% pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (v gramech), prodloužení trvání léčby (v týdnech), stoupající věk (v přírůstcích po 10 letech) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4):

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních údajů ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulkách 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1%: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie:

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulkách 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních údajů ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2):

Analýza bezpečnostních údajů od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou stupně 3 a 4 a s léčbou souvisejících závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s údaji od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích po 10 letech) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s údaji daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza bezpečnostních údajů od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozí poruchou funkce ledvin ukázala zvýšení incidence s léčbou souvisejících nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36% pacientů bez poruchy funkce ledvin n=268, oproti 41% s mírnou poruchou funkce, n=257, resp. 54% se středně závažnou poruchou funkce, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44%) oproti 33% u pacientů bez poruchy funkce a 32% u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21% přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5% u pacientů bez poruchy funkce ledvin a 8% u pacientů mírnou poruchou funkce ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika (antimetabolity), ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridilové kyseliny na kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m² leukovorinu intravenózně s následnýmintravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenóznímu 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% CI 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% CI 0,77 -1,01; p=0,068), respektive 0,86 (95% CI 0,74 - 1,01; p=0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% CI 0,739 -0,976; p=0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% CI 0,705 - 0,971; p=0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno ke 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/ m²dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/ m²v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez známek onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71% při léčbě režimem XELOX versus 67% při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílovéhom parametru, přežití bez relapsu, při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) podporují podání XELOXu versus 5-FU/leukovorinu. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74% pro 5-FU/leukovorin. Údaje o účinnosti byly získány při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21%) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9%) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léčivého přípravku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg/ m²/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech. Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/ m²leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/ m²1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7% (kapecitabin) oproti 16,7% (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a kolorektálního karcinomu Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a karcinomu kolorekta. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 pacientů do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

	Léčivá látka	Úvodní dávka	Režim
FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatin Leukovorin 5-fluoruracil	85 mg/ m²IV 2 hod 200 mg/ m²IV 2 hod 400 mg/ m²IV bolus, následně 600 mg/ m²IV 22 hod	Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny 5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny
FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Placebo nebo bevacizumab	5 mg/kg IV 30-90 min	Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX nebo XELOX+ bevacizumab	Oxaliplatin Kapecitabin	130 mg/ m²IV 2 hod 1000 mg/ m²perorálně Dvakrát denně	Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následně 1 týden bez léčby)
XELOX nebo XELOX+ bevacizumab	Placebo nebo bevacizumab	7.5 mg/kg IV 30-90 min	Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

5-fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kriteria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX-4 rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5% interval spolehlivosti 0,841,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuty údaje z analýzy po dalším roce sledování. Analýza doby přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti 1,07-1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky v účinnosti v analýze non-inferiority ve studii N016966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XEL OX+P/XEL OX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-

4+P/FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(97,5%

interval

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

EPP	241	259	1,05 (0,94; 1,18)
ITT	244	259	1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP	577	549	0,97 (0,84; 1,14)
ITT	581	553	0,96 (0,83; 1,12)

DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

Populace	Střední doba do příhody (dny)		Poměr rizik
			(97,5% interval spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP	242	259	1,02 (0,92; 1,14)
ITT	244	259	1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Celkové přežití
EPP	600	594	1,00 (0,88; 1,13)
ITT	602	596	0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kriteria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m² po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a kolorektálním karcinomem. Celkem 820 nemocných bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m² v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m² v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m² v den 1) (XELIRI) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m²dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m² v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1-6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0-8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI.

Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu léčby v první linii s XELIRI (26% XELIRI vs. 11% kapecitabin v první linii léčby).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI s 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m² dvakrát denně ve dnech 1 až 14 během 3týdenního cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m² v den 1. V nejrozsáhlejší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem.

Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mlFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a

18.9 měsíce u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni k užívání buď otevřeného režimu FOLFIRI (n=41) nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací pro dvojitě zaslepené užívání celecoxibu nebo placeba. Mediány časů PFS a celkového přežití (OS - overall survival) byly kratší u XELIRI vs. FOLFIRI (PFS

5.9 vs. 9,6 měsíců a OS 14,8 vs. 19,9 měsíců), navíc u pacientů užívajících režim XELIRI byl hlášen rozsáhlý poměr průjmů (41% XELIRI vs. 5,1% FOLIFRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni na režim buď FOLFIRI nebo XELIRI. Poměr celkové odpovědi na léčbu byl 49% ve skupině XELIRI a 48% ve skupině FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez známek onemocnění 37% pacientů ve skupině XELIRI a 26% pacientů ve skupině FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla obdobná u obou režimů s výjimkou neutropenie, která byla častěji hlášena u pacientů léčených v režimu FOLFIRI.

Montagiani a kol. použili výsledky ze tří výše uvedených studií k provedení celkové analýzy randomizovaných studií porovnávajících režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Signifikantní snížení rizika progrese onemocnění bylo spojeno s režimem FOLFIRI (HR 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; p<0,01), výsledek částečně zdůvodněný špatnou tolerancí na použitý režim XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol. 2012), porovnávající režimy FOLFIRI+bevacizumab a XELIRI+bevacizumab neprokázaly žádné signifikantní rozdíly mezi režimy v ukazatelích PFS a OS. Pacienti byli randomizováni k užívání buď FOLFIRI + bevacizumabu (větev A, n=167) nebo XELIRI + bevacizumabu (větev B, n=166). Ve větvi B režim XELIRI zahrnoval kapecitabin 1000mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů plus irinotekan 250mg/m² v den 1. Medián PFS (progression-free survival, přežití bez progrese onemocnění) byl 10,0 vs. 8,9 měsíců (p=0,64), OS (overall survival -celkové přežití) 25,7 vs. 27,5 měsíců (p=0,55) a odpověď na léčbu 45,5% vs. 39,8% pro režimy FOLFIRI+Bev vs. XELIRI+Bev. Pacienti léčení v režimu XELIRI + bevacizumab hlásili signifikantně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha v porovnání s pacienty léčenými v režimu FOLFIRI + bevacizumab se signifikantně sníženým opožděním léčby, snížením dávky a přerušením léčby.

Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m² po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a kolorektálním karcinomem. Celkem 120 nemocných bylo randomizováno k modifikovanému režimu XELIRI s kapecitabinem (800 mg/m² po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), irinotekanem (200 mg/m² v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); celkem 127 nemocných bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Níže jsou uvedeny odpovědi na léčbu v průběhu 26,2 měsíců průměrného trvání následného sledování populace studie (follow-up):

Tabulka 8

Klíčové výsledky studie AIO KRK

	XELOX+	Modifikovaná léčba	Poměr rizik
			95% interval

	bevacizumab (ITT: n=127)	XELIRI+bevacizumab (ITT: n= 120)	spolehlivosti p-hodnota
Přežití bez progrese onemocnění po 6 měsících
ITT 95% interval spolehlivosti	76% 69 - 84%	84% 77 - 90%
Medián přežití bez progrese onemocnění
ITT 95% interval spolehlivosti	10,4 měsíců 9,0 - 12,0	12,1 měsíců 10,8 - 13,2	0,93 0,82 - 1,07 p=0,30
Medián celkového přežití
ITT 95% interval spolehlivosti	24,4 měsíců 19,3 - 30,7	25,5 měsíců 21,0 - 31,0	0,90 0,68 - 1,19 p=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a kolorektálního karcinomu

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a kolorektálního karcinomu. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedeny rovněž údaje z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N=

	(PPP²: N=251; ITT³: N=313)		314)
Populace	Střední doba do příhody (dny)			Poměr rizik
				(95% interval spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP	154	168		1,03 (0,87;
		146		1,24)
ITT	144			0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP	388	401		1,07 (0,88;
				1,31)
ITT	363	382		1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace	Střední doba do příhody (dny)			Poměr rizik
				(95% interval spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP	154	166		1,04 (0,87;
				1,24)
ITT	143	146		0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP	393	402		1,05 (0,88;
				1,27)
ITT	363	382		1,02 (0,86; 1,21)

Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m² ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m² denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny). Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V této klinické studii bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

- ECF: epirubicin (50 mg/m² jako bolus v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m² denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

- ECX: epirubicin (50 mg/m² jako bolus v den 1 každé 3 týdny), cisplatin (60 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m² dvakrát denně kontinuálně).

- EOF: epirubicin (50 mg/m² jako bolus v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m² formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m² ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

- EOX: epirubicin (50 mg/m² as jako bolus v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m² formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m² dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% CI: 0,8-0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% CI: 0,80-1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní.

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku: metaanalýza Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p=0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v lokální léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m² 2x denně po dobu dvou týdnů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabin + docetaxel (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6% (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7% (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m² 2x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20% (první studie) a 25% (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace:

Metaanalýza 14 klinických studií s údaji od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% CI 1007; 1200) vs. 691 dnů (95% CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pediatrická populace:

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti provádět studie s kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (viz bod 4.2 informace o pediatrickém použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m²/den. Parametry kapecitabinu, 5'-deoxy-5-fluorcytidinu (5-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluoruridinu (5-DFUR) měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35% vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5-DFCR a 5-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5' - DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m² po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v pg/ml) pro kapecitabin, 5'- DFCR, 5-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (T_max v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC0-® v ^g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5-DFCR, 5-DFUR a 5 -FU váží z 54%, 10%, 62% a 10% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace:

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5-DFCR, který je dále přeměňován na 5-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do nádorových stromálních buněk. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,98,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3-25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5- B fluor-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec B-ureido-propionáza rozkládá FUPA na a-fluor-B-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t/ v hodinách) kapecitabinu, 5-DFCR, 5-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5% podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6%). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57% podané dávky.

Asi 3% podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba:

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5-DFRUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m² 2x denně byla provedena farmakokinetická analýzy. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkce jater v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez poruchy funkce jater. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkou poruchy funkcejater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5' - DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50%) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27-86 let) včetně 234 (46%) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmaxima AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36% respektive 24% nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25% nižší hodnoty Cmax a o 34% nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluorpyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m²/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní.

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza 2910/5 Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety:

Makrogol 400 Hypromelóza 2910/5 Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Al/-PVC/PVDC a Al/PV C/PE/PVDC blistry 60 potahovaných tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alvogen IPCo S.ár.l.

5, Rue Heienhaff,

L-1736, Senningerberg Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/060/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.2.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

8.4.2016

Dle Obecných kriterií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity

PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); ³ITT=všichni zařazení nemocní (intent-

to-treat population)