Vincristine Teva 1 Mg/Ml
Sp.zn. sukls46919/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vincristine Teva 1 mg/ml, injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 1ml lahvička obsahuje vincristini sulfas 1 mg.
Jedna 2ml lahvička obsahuje vincristini sulfas 2 mg.
Jedna 5ml lahvička obsahuje vincristini sulfas 5 mg.
1 ml roztoku obsahuje vincristini sulfas 1 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok.
Čirý bezbarvý roztok nebo nažloutlý roztok bez jiných částic, než jsou bubliny. Hodnota pH je 3,5-5,5 a osmolalita je přibližně 600 mosm/l.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek Vincristine Teva 1 mg/ml, injekční roztok se používá v monoterapii nebo v kombinaci s
jinými onkolytickými přípravky k léčbě následujících onemocnění:
1. akutní lymfatická leukémie,
2. zhoubné lymfomy, včetně Hodgkinovy choroby a non-Hodgkin lymfomu,
3. vícečetný myelom,
4. solidní nádory, včetně rakoviny prsu (metastazující), malobuněčný karcinom plic,
5. Ewingův sarkom, embryonální rabdomyosarkom, prvotní neuroektodermální tumory (jako je meduloblastom a neuroblastom), Wilmsův tumor a retinoblastom,
6. idiopatická trombocytopenická purpura. Pacienti s pravou ITP rezistentní na léčbu splenektomií a na krátkodobou léčbu adrenokortikálními steroidy mohou na vinkristin reagovat, avšak přípravek Vincristine Teva se nedoporučuje jako lék první volby. Doporučované týdenní dávky vinkristinu podávané po dobu 3 až 4 týdnů vedly u některých pacientů k trvalé remisi. Jestliže se odezva u pacientů nedostaví po 3 až 6 dávkách, je nepravděpodobné, že se dosáhne příznivého výsledku podáváním dalších dávek.
4.2. Dávkování a způsob podání
PŘÍPRAVEK VINCRISTINE TEVA SE PODÁVÁ POUZE INTRAVENÓZNĚ. JINÉ
ZPŮSOBY PODÁNÍ JSOU ŽIVOTU NEBEZPEČNÉ.
Viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Dávkování
Výpočet dávky a její injekční podání se musí provádět mimořádně pečlivě, neboť předávkování může mít vážné nebo dokonce až fatální následky. Při použití přípravku jako monoterapie se dávka podává v jednotýdenních odstupech. Při kombinaci s jinými protirakovinnými látkami závisí frekvence dávkování na protokolu.
Obvyklá dávka pro dospělé je 1,4 mg/m2 (maximálně 2 mg) jednou týdně.
Děti mohou tolerovat vyšší dávku: 1,5-2,0 mg/m2 jednou týdně. Děti vážící 10 kg nebo méně je obvyklá zahajovací dávka 0,05 mg/kg jednou týdně.
Starší pacienti
Pro dávkování starším pacientům je vhodná normální dávka pro dospělé.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebo s hodnotou přímého sérového bilirubinu > 3 mg/100 ml se doporučuje snížit dávku vinkristin sulfátu o 50 %. Vzhledem k jaternímu metabolismu a vylučování vinkristinu žlučí se snížené dávkování doporučuje u pacientů s obstrukční žloutenkou nebo jinou poruchou funkce jater. U pacientů s onemocněním jater snižujícím biliární exkreci mohou mít nežádoucí účinky závažnější charakter.
V případě těžké neurotoxicity se vinkristin nesmí podávat, a to zvláště při paréze. Pokud se stav po vysazení léčby vinkristinem zlepší, je možné začít podávat dávky poloviční.
Způsob podávání
Přípravek Vincristine Teva se podává výhradně pod přísným dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou cytotoxickými přípravky.
Intratekální podání vinkristinu vede ke smrtelné neurotoxicitě. Přípravek Vincristine Teva se může podávat intravenózně ve formě infuze nebo ve formě injekčního bolusu minimálně 1 minutu jako postupná infuze.
Upozornění: před injekčním podáním jakéhokoliv léku je mimořádně důležité správné umístění jehly v žíle.
Je nutné vyvarovat se infiltrace do podkožních tkání. Extravazace během intravenózního podávání může způsobit značné dráždění (viz bod 4.4.). Aby se předešlo vzniku vaskulárního podráždění, je potřeba po aplikaci přípravku Vincristine Teva žílu důkladně propláchnout.
Výpočet dávky a její podání se musí provádět mimořádně pečlivě, neboť předávkování může mít vážné a dokonce fatální následky.
Dávka by se neměla zvyšovat nad úroveň zajišťující terapeutický prospěch. Obecně by jednotlivé dávky neměly překračovat 2 mg a před i po podání každé dávky je nutné sledovat hodnoty bílého krevního obrazu.
4.3. Kontraindikace
Přípravek Vincristine Teva je kontraindikován:
- u pacientů s hypersenzitivou na účinnou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- u pacientů s neuromuskulárními poruchami (jako je demyelinizační forma Charcot-Marie-Toothova syndromu;
- u pacientů se závažnou poruchou funkce jater;
- u pacientů se zácpou a hrozícím ileem, zvláště u dětí;
- u pacientů, kteří jsou léčeni radioterapií zaměřenou na játra.
Zvláštní pozornost je nutno věnovat stavům uvedeným v bodu 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Vincristine Teva se smí podávat jen pod přísným dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou cytotoxickými přípravky.
Injekční stříkačky obsahující tento přípravek by měly být označeny.
„PŘÍPRAVEK VINCRISTINE TEVA SE PODÁVÁ POUZE INTRAVENÓZNĚ. JINÉ ZPŮSOBY PODÁNÍ JSOU ŽIVOTU NEBEZPEČNÉ.“
Po neúmyslném intratekálním podání je nutné okamžité neurochirurgické ošetření, aby se zabránilo vzestupné paralýze vedoucí k smrti. U velmi malého počtu pacientů se sice podařilo předejít život ohrožující paralýze a následné smrti, ale vedlo to k devastujícím neurologickým následkům, jejichž další léčba nebyla příliš úspěšná.
Na základě zveřejněných informací o léčení těchto případů přežití po nechtěném intratekálním podání vinkristinu se doporučuje okamžitě po injekci zahájit následující opatření:
1. Odebrání co možná největšího množství mozkomíšního moku lumbálně, které je ovšem ještě bezpečné.
2. Zavedení epidurálního katétru do subarachnoidní oblasti intervertebrálním prostorem nad původním lumbálním vstupem a následná irigace mozkomíšního moku laktátovým Ringerovým roztokem. K dispozici by měla být čerstvá zmrazená plazma a, pokud možno, měl by se každý litr Ringerova roztoku s laktátem obohatit o 25 ml plazmy.
3. Zavedení intraventrikulárního drénu nebo katétru, které by provedl neurochirurg, a pokračování v irigaci mozkomíšního moku s odběrem lumbálním vstupem připojeným k uzavřenému drenážnímu systému. Laktátový Ringerův roztok se podává pomocí plynulé infuze rychlostí 150 ml/h nebo 75 ml/h při přidávání čerstvé mražené plazmy, jak bylo uvedeno výše.
Rychlost infuze se musí upravit tak, aby byla zajištěna hladina proteinu míšního moku v hodnotě 150 mg/dl.
Další prováděná opatření, která ovšem nemusí být nutná, jsou následující:
intravenózně podávat kyselinu folinovou, a to jako 100mg bolus, pak jako infuze s rychlostí 25 mg/h po dobu 24 hodin a potom jako bolus v dávkách 25 mg po 6 hodinách po dobu jednoho týdne. Po intravenózním podávání kyseliny glutamové 10 g po 24 hodinách následovalo 500 mg třikrát denně perorálně po dobu jednoho měsíce. Pyridoxin se podával v dávce 50 mg intravenózní infuzí trvající déle než 30 min v intervalu 8 hodin. Jejich úloha při snižování neurotoxicity není jasná.
S přípravkem je nutné zacházet s opatrností a vyhnout se kontaktu očí s vinkristin sulfátem, které by mohlo způsobit závažné podráždění nebo ulcerózní formace na rohovce (zvláště při podání přípravku pod tlakem). Při zasažení očí je nutno oči okamžitě proplachovat velkým množstvím vody. Při přetrvávajícím podráždění očí by se měli pacienti poradit s lékařem.
Při náhodném potřísnění pokožky omyjeme důkladně vodou a jemným mýdlem a postižené místo pak řádně opláchneme.
Je nutné předcházet extravazaci. Pokud k ní dojde, je třeba okamžitě přerušit podávání injekcí a případný zbytek dávky se injikuje do jiné žíly. Místní injekce hyalurinodázy 250 IU/ml (1 ml podkožně) v okolí léze a mírné ohřátí místa extravazce může napomoci disperzi přípravku a snížení obtíží a potenciální celulitidy na minimum. Na oddělení, kde se přípravek Vincristine Teva podává, by měl být k dispozici nemocniční extravazační set pro cytostatika.
Zvláštní pozornost se musí věnovat pacientům se stávajícími neurologickými poruchami nebo s poruchami jaterních funkcí. Pečlivě sledovat pacienta se vyžaduje při kombinovaném užití vinkristinu s léčivými přípravky, které jsou potenciálně neurotoxické.
Jaterní dysfunkce může zvyšovat oběhové koncentrace a plazmatický poločas vinkristinu a v důsledku toho i nežádoucí účinky.
Neurotoxický účinek vinkristinu může zesilovat účinek jiných neurotoxických látek, nebo se může sám násobit iradiací míchy a neurologickým onemocněním. Starší pacienti mohou být k neurotoxickým účinkům vinkristinu vnímavější.
Pacienti léčení chemoterapií s vinkristinem v kombinaci s léky proti rakovinnému bujení se známou karcinogenitou vykazují sekundární malignity. Nebylo však zjištěno, do jaké míry vinkristin k této skutečnosti přispívá.
Pro prevenci vzniku zácpy se doporučují opatření jako je upravená dieta a použití laxativ, zvláště laktulózy.
Opatrně se vinkristin podává pacientům s ischemickou chorobou srdeční.
Vzhledem ke skutečnosti, že se může objevit leukopenie, měl by si být lékař i pacient vědom potenciálního výskytu infekce. Pokud se leukopenie vyskytne, je nutné provést přiměřená opatření, především pečlivě zvážit vhodnou dobu pro podání další dávky vinkristin sulfátu. Před podáním každé dávky se musí zjistit všechny hodnoty krevního obrazu.
Vzhledem ke zvýšenému nebezpečí leukopenie a trombocytopenie je nutné pečlivé sledování pacientů, u nichž došlo v důsledku předchozí léčby nebo v důsledku samotného onemocnění ke zhoršení funkce kostní dřeně.
Při remisi a indukci akutní leukémie může docházet k akutnímu zvýšení sérové hladiny kyseliny močové. Proto by se během prvních 3-4 týdnů léčby měly často monitorovat sérové hladiny kyseliny močové, nebo by se mělo předcházet přiměřenými opatřeními vzniku neuropatie způsobené kyselinou močovou.
V průběhu léčby a po dobu šesti měsíců po jejím ukončení by měli léčení muži i ženy dodržovat antikoncepční opatření (viz též bod 4.6.).
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce vyskytující se běžně u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému nebezpečí vzniku trombóz u nádorových onemocnění se často používají přípravky proti srážlivosti krve. Vysoká variabilita srážlivosti existující při těchto onemocněních mezi jednotlivými pacienty i možnost interakcí mezi perorálními antikoagulancii a cytostatickou chemoterapií si v případě nutnosti léčby perorálními antikoagulancii vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování hodnot INR (International Normalised Ratio)
Inhibitory izoenzymů jaterního cytochromu P450 a P-glykoproteínu
Alkaloidy rostliny Vinca (barvínek) jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a jsou substráty pro P-glykoprotein. Proto se mohou při souběžném podání takových inhibitorů CYP3A4 a P-glykoproteinu, jako jsou například ritonavir, nelfinavir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, cyklosporin, nifedipin a nefazodon, vyskytnout zvýšené plazmatické hladiny vinkristinu. Souběžné podávání itrakonazolu a vinkristinu vedlo k časnějšímu nástupu a/nebo vyšší závažnosti neuromuskulárních nežádoucích účinků souvisejících pravděpodobně s inhibicí metabolismu vinkristinu.
Fenytoín a fosfenytoín
Bylo zjištěno, že souběžným podáváním fenytoinu s kombinovanou protinádorovou chemoterapií zahrnující mimo jiných i vinkristin dochází ke snížení hladiny fenytoinu v krvi a zvyšuje se konvulzní účinek. Proto se tato kombinace nedoporučuje. Shledá-li se tato kombinace nevyhnutelnou, pak se musí upravit dávkování podle laboratorního nálezu v krvi.
Jiná cytostatika
Farmakodynamické interakce se mohou objevovat i u jiných cytostatik: dochází k potenciaci terapeutického a toxického účinku. Souběžné užití vinkristinu a jiných léčivých přípravků potlačujících kostní dřeň jako doxorubicin (zvláště v kombinaci s prednisonem) mohou depresivní účinky na kostní dřeň umocňovat.
Asparagináza/izoniazid a další neurotoxické léky
U pacientů léčených použitím vinkristinu je třeba brát v úvahu možný vznik závažných a dlouhodobých periferních neuropatií po podání neurotoxických léků (jako je izoniazid a L-asparagináza nebo cyklosporin). Těmto pacientům by se léčivé přípravky se známými neurotoxickými účinky měly podávat jen velmi opatrně a pod stálým neurologickým dohledem.
Vakcíny obsahující usmrcené viry
Vzhledem k tomu, že léčba pomocí vinkristinu může tlumit normální imunitní systém, může v odpovědi organizmu na vakcínu docházet k redukované produkci protilátek. Interval mezi vysazením léčby vyvolávající imunosupresi a obnovením pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresivního léku, na základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat 3 měsíce až 1 rok.
Vakcíny obsahující živé viry
Protože normální imunita může být v důsledku léčby vinkristinem utlumena, může souběžné podání vakcíny obsahující živé viry posílit replikaci virů vakcíny a zvýraznit jejich nežádoucí účinky a/nebo snížit pacientovu protilátkovou odpověď na vakcínu. Imunizaci těchto pacientů je možné provádět pouze s mimořádnou opatrností, po pečlivém hematologickém vyšetření a pouze se souhlasem lékaře řídícího léčbu použitím vinkristinu. Časový interval mezi vysazením léčby způsobující imunosupresi a obnovou pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého léku vyvolávajícího imunosupresi, na základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do 1 roku. Pacientům s leukémií v remisi se vakcína se živými viry podává nejdříve za 3 měsíce od poslední chemoterapie.
Digoxin
U pacientů léčených chemoterapií může být vstřebávání digoxinu sníženo. U některých pacientů se tedy může léčebný účinek digoxinu snížit. Proto je při podávání takových kombinací nezbytná opatrnost a může být nutná i úprava dávky digoxinu.
Mitomycin C
Mohou se objevit akutní plicní reakce.
Radioterapie
Periferní neurotoxicita vinkristinu se může radioterapií zvyšovat.
Ciklosporin, takrolimus
Může docházet k opravdu silnému potlačení imunity s nebezpečím lymfoproliferace.
Jiné látky
Při souběžném podávání vinkristinu a látek stimulujících kolonie (G-CSF, GM-CSF) se často vyskytují netypické neuropatie s pocity píchání nebo pálení v periferních oblastech končetin.
U pacientů s Wilmsovým tumorem se vyskytovala těžká toxicita jater při kombinaci vinkristinu s daktinomycinem.
Při kombinaci s bleomycinem může vinkristin vést k Raynaudovu syndromu závislému na velikosti dávky.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Existují pouze omezené informace o použití vinkristinu u těhotných žen. U zvířat byla v experimentálních sledováních po podání vinkristinu zjištěna teratogenita a jiná reprodukční toxicita (viz bod 5.3.). Na základě výsledků sledování u zvířat a farmakodynamiky léčivé látky by se vinkristin během těhotenství, zvláště pak v průběhu prvního trimestru, podávat neměl. Pokud žena otěhotní v průběhu léčby vinkristinem, měla by být informována o potenciálním nebezpečí pro její plod.
V průběhu léčby a po dobu šesti měsíců po jejím ukončení by měli léčení muži i ženy dodržovat antikoncepční opatření (viz též bod 4.4.).
Pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby vinkristinem, měla by být upozorněna na rizika pro nenarozené dítě a měla by být pečlivě sledována.
Vinkristin může mít genotoxické účinky. Proto je nutné v těhotenství při současné léčbě vinkristinem zvážit možnost genetické konzultace, která by se měla doporučit i pacientům, kteří chtějí mít po léčbě dítě.
Kojení
Neexistují žádné informace o vylučování vinkristinu do mateřského mléka. Kojení by se během léčby mělo přerušit.
Fertilita
Léčba vinkristinem může vést k ireverzibilní infertilitě. Reversibilita tohoto antifertilního účinku závisí na věku pacienta a na velikosti podávané dávky. U mužů léčených kombinovanou chemoterapií zahrnující vinkristin a prednizon s cyklofosfamidem nebo mechloretaminem a prokarbazinem se často vyskytuje azoospermie. Méně často se vyskytovala amenorea u žen léčených vinkristinem jako součást chemoterapie.
Pacienti by měli být informováni o vlivu léčby na fertilitu a to i z hlediska budoucnosti. Mužům se doporučuje konzultovat možnost konzervace spermií.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu přípravku Vincristine Teva na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k nežádoucím účinkům (neurologickým) by se možnost ovlivnění schopnosti řídit vozidla měla vzít v úvahu.
4.8. Nežádoucí účinky
Velmi časté (> 1/10)
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000)
Velmi vzácné (< 1/10 000), není známo ( z dostupných údajů nelze určit)
U každé skupiny četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny v sestupném pořadí závažnosti.
Nejdůležitější toxické účinky vinkristinu souvisejí s centrální nervovou soustavou. Obecně jsou nežádoucí účinky reversibilní a závisejí na velikosti dávky. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky jsou neurotoxicita a alopecie; nejnepříjemnější účinky jsou nežádoucí účinky neuromuskulárního původu.
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Sekundární malignity související s léčbou.
U pacientů léčených vinkristinem v kombinaci s jinými cytotoxickými přípravky, o nichž se ví, že jsou karcinogenní, došlo k rozvoji sekundárních malignit.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Přechodná trombocytóza.
Méně časté (>1/1,000 až < 1/100)
Těžká deprese kostní dřeně, anemie, leukopenie a trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Akutní výskyt zkráceného dechu a bronchospasmus, které mohou být závažné a život ohrožující. Tyto symptomy se vyskytovaly po podávání alkaloidů rostliny Vinca (jako je vinkristin), a to zvláště při souběžném podání s mitomycinem. Reakce se může rozvinout v několika minutách až hodinách po podání alkaloidu Vinca nebo do 2 týdnů po dávce mitomycinu.
Vzácné (>1/10 000 až < 1/1000)
Alergické reakce jako anafylaxe, vyrážka a edém související potenciálně s léčbou pomocí vinkristinu se vyskytovaly u pacientů, kteří jím byli léčeni jako součást kombinované chemoterapie.
Poruchy nervového systému
Neurologická toxicita je nejdůležitějším nežádoucím účinkem vinkristinu. Neurologická toxicita závisí na dávce a věku. V důsledku neurotoxicity může také docházet k zácpě a ileu (viz bod “Gastrointestinální poruchy”).
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Nejčastěji se vyskytujícím neurotoxickým nežádoucím účinkem je periferní neuropatie (smíšená senzomotorická), k níž dochází téměř u všech pacientů. Často dochází k rozvoji neuro-muskulárních nežádoucích účinků ve specifickém pořadí. Na počátku se objeví pouze poruchy smyslů a parestézie. S pokračující léčbou se pak objeví bolest nervu (mimo jiných k oblasti čelisti a varlat) a mohou se vyskytnout i další motorické problémy. Při dlouhodobé léčbě se vyskytovala ztráta hlubokých šlachových reflexů, spadání chodidla, svalová slabost, ataxie a paralýza. Může dojít k postižení kraniálního nervu, kromě toho k izolované paréze a/nebo paralýze svalů, které jsou řízeny kraniálními nervy, a to aniž by se svalová slabost vyskytla kdekoliv jinde.
Paralýza kraniálního nervu a svalová slabost hrtanu mohou vyvolat chrapot a parézu hlasivky a dokonce potenciální život ohrožující oboustrannou parézu hlasivek. Svalová slabost vnějších očních svalů může způsobit ptózu a oční nebo mimo-oční neuropatii. Vyskytuje se i přechodná kortikální slepota. Vinkristin také způsobuje autonomní toxicitu a toxicitu centrálního nervového systému, ta je však méně častá než periferní neuropatie. Vyskytuje se i zdvojené vidění a oční atrofie.
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
U některých pacientů léčených vinkristin sulfátem se vyskytují konvulze (často s hypertenzí). U dětí bylo zaznamenáno několik případů konvulzí, po nichž následovalo koma. Vinkristin vyvolává autonomní toxicitu a toxicitu CNS, i když k tomu dochází méně často než k periferní neuropatii. Účinky na CNS - např. změněný stav vědomí a mentální změny jako deprese, agitace, nespavost, zmatenost, psychózy a halucinace.
Není známo Leukoencefalopathie.
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
Hluchota.
Srdeční poruchy
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
Postižení koronární artérie, infarkt myokardu.
Koronárně-cévní poruchy a infarkt myokardu se vyskytovaly u pacientů, kteří se léčili pomocí vinkristinu v kombinační chemoterapii a kteří dříve prodělali radioterapii mediastina.
Vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000)
Hypertenze a hypotenze.
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy
Závažný bronchospasmus a dýchací potíže byly pozorovány po podání alkaloidů rostliny Vinca, a to zvláště při podání v kombinaci s mitomycinem C.
Gastrointestinální poruchy
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Nevolnost, zvracení, zácpa, bolest břicha. Zácpa se může vyskytnout v důsledku zasažení horní části střev, zatímco rektum je prázdné. Potom se mohou objevit kolice podobné bolesti břicha.
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
Snížená chuť k jídlu, úbytek hmotnosti, anorexie, průjem, paralytický ileus. Nebezpečí paralytického ileu je zvláště u malých dětí.
Vzácné (>1/10 000 až < 1/1000)
Zánět sliznice úst, intestinální nekróza a/nebo perforace.
Velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit)
Pankreatitida.
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné (>1/10 000 až < 1/1000)
Okluzní choroba jaterní žíly, zvláště pak u dětí.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté (>1/10)
Alopecie (je vratná po vysazení léčby vinkristinem).
Poruchy ledvin a močových cest
U starších pacientů se musí přerušit léčba vyvolávající retenci moči, a to ve dnech následujících bezprostředně po podání vinkristinu.
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
Polyurie, dysurie, retence moči v důsledku atonie močového měchýře, hyperurikémie, nefropatie v důsledku kyseliny močové.
Vzácné (>1/10 000 až < 1/1000)
Syndrom SIADH (tzn. syndrom nesprávné sekrece antidiuretického hormonu). Tento syndrom může souviset s neurotoxicitou léčivého přípravku možná vyvolanou přímým účinkem na hypotalamus. U těchto pacientů se objevuje hyponatrémie v kombinaci s vylučováním sodíku močí, aniž by byly diagnostikovány poruchy ledvin nebo nadledvinek, hypotenze, dehydratace, azotémie nebo edém. S restrikcí tekutin se může hyponatrémie a ztráta sodíku ledvinami zlepšit.
Velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit)
Inkontinence.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Nevratná neplodnost po chemoterapii obsahující vinkristin je častější u mužů než u žen.
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Azoospermie se vyskytovala u mužů, kteří se léčili chemoterapií kombinující vinkristin s prednizonem a cyklofosfamidem nebo mechloretaminem a prokarbazinem.
Méně časté (>1/1000 až < 1/100)
Amenorea.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Podráždění v místě vpichu.
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
Horečka, flebitida, bolest, celulitida a nekróza. Tyto symptomy se mohou objevit po podráždění cévní stěny nebo po extravazaci při podání.
Vzácné (>1/10 000 až < 1/1000)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Předávkování vinkristinem vede k výskytu popsaných nežádoucích účinků ve výrazně zvýšené míře. U dětí ve věku do 13 let bylo předávkování smrtelné při podání desetinásobné doporučované dávky. Závažné symptomy se mohou objevit, jestliže se v této skupině pacientů podají dávky 3-4 mg/m2. Dospělí mohou očekávat závažné symptomy po podání jednotlivých dávek 3 mg/m2 nebo více. Vinkristin sulfát nemá žádné známé antidotum.
Léčba je symptomatická a podpůrná. Pokud se zjistí, že došlo k předávkování, je nutné pacienta pečlivě sledovat. Lze uvažovat o následujících opatřeních:
• je třeba pečlivě sledovat sérové koncentrace elektrolytů a rovnováhu tekutin, a pokud se objeví příznaky nepřiměřené sekrece ADH, je nutné přistoupit k restrikci tekutin;
• k předcházení křečí se musí podávat antikonvulzivní látky;
• monitorování kardiovaskulárního systému;
• monitorování hodnot krve a následná opatření musí vycházet se zjištěné deprese kostní dřeně;
• použití klystýru k prevenci ileu;
• lze použít folinát. Navrhuje se podávat 100 mg intravenózně po třech hodinách po dobu 24 hodin a potom po šesti hodinách po dobu minimálně 48 hodin.
Hemodialýza není při předávkování pravděpodobně příliš účinná, protože se při ní odbourává jen velmi malé množství léčivého přípravku.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastikum, alkaloid rostliny Vinca Kód ATC: L01C A02
Vinkristin sulfát je sůl vinkristinu - alkaloidu získaného z rostliny barvínek Vinca rosea Linn. Alkaloidy z této rostliny jsou klasické “vřetenové jedy”, které se váží na mikrotubulární protein tubulin a blokují během metafáze buňky tím, že brání polymerizaci tubulinu, aby vytvářel mikrotubuly, a tím, že vyvolávají depolymerizaci mikrotubulů již vytvořených.
Alkaloidy rostliny Vinca mohou tento proces ovlivňovat několika způsoby, a sice:
• navázáním na specifické místo tubulinu a vytvořením agregačního komplexu tubulinu a alkaloidu;
• navázáním na “místo s vysokou afinitou” tubulinu, které již bylo v mikrotubulech obsazeno a inhibicí dalšího doplňování tubulinu do již vzniklého mikrotubulu;
• navázáním na “místo s nízkou afinitou” ke stěnám vzniklých mikrotubulů, které vyvolávají separaci protofilamentu.
Vinkristin může také ovlivňovat jiné buněčné systémy jako je syntéza RNA a DNA, cyklická AMP, lipidová biosyntéza a na kalmodulinu dependentní Ca2+ transport ATPáza.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce
Po intravenózní injekci se vinkristin ze séra eliminuje rychle. Během 15-30 minut se ze séra distribuuje více než 90 % léčivého přípravku do tkání a jiných krevních složek. Za ustálených podmínek je distribuční objem 8,4 ± 3,2 l/kg.
Dvacet minut po intravenózním podání se přes 50 % vinkristinu naváže na krevní složky, a to zvláště krevní destičky, které obsahují vysoké koncentrace tubulinu.
Zdá se, že průnik do mozkomíšního moku po intravenózní bolusové injekci je velmi nízký. Nicméně navzdory tomuto nízkému průniku může vinkristin vyvolat nežádoucí účinky v centrální nervové soustavě.
Metabolismus
Vinkristin je silně metabolizován, pravděpodobně v játrech mikrosomálním enzymovým systémem cytochromu P450, a to CYP3A.
Vylučování
Analýza plazmatických složek ukazuje, že vylučování vinkristinu z plazmy po rychlém intravenózním podání lze nejlépe popsat jako trojfázový model. Prvotní, průměrný a konečný poločas je 5 minut, respektive 2,3 hodiny a 85 hodin (rozpětí je 19-155 hodin).
Plazmatická clearance je pomalá, a proto je nutný minimálně týdenní interval mezi jednotlivými ošetřeními, aby se zabránilo kumulativní toxicitě.
Játra jsou nejdůležitějším vylučovacím orgánem; asi 80 % injekčně podané dávky se vyloučí stolicí a 10-20 % se vyloučí močí.
Pacienti s poruchami jaterních funkcí
U pacientů s poruchami jaterních funkcí je metabolismus a v důsledku toho i vylučování vinkristinu pravděpodobně sníženo, což vede ke zvýšenému nebezpečí toxicity. Pokud je to nutné, může se dávka upravit (viz bod 4.2. a 4.4.).
Děti
U dětí existují větší inter a intra individuální odchylky ve farmakokinetických parametrech jako je clearance, distribuční objem a eliminační poločas. Plazmatická clearance u dětí je obecně větší než u dospělých nebo dětí, avšak není jisté, zda se clearance vinkristinu s věkem v průběhu dětství snižuje.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
V předklinických sledováních se vinkristin prokazoval jako teratogenní. Také ve studiích reprodukční toxicity u zvířat byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu a embryonální toxicita. Ve studiích chronické toxicity zahrnovaly nežádoucí účinky neurotoxicitu a byla zjištěna inhibice spermatogeneze, myelosuprese a gastrointestinální toxicita. V různých testech na genotoxicitu se ukázalo, že vinkristin může potenciálně způsobovat chromosomální odchylky, aneuploidii a polyploidii. Neexistují žádné další relevantní preklinické údaje.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek
Mannitol
Kyselina sírová 5% (na úpravu pH)
Roztok hydroxidu sodného 0,2 % (na úpravu pH)
Voda na injekci
6.2. Inkompatibility
Při absenci studií kompatibility se tento léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.
6.3. Doba použitelnosti
Lahvička před otevřením 24 měsíců
Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného k injekci nebo infuzi byla prokázána na dobu 48 hodin při 2-8 °C nebo 24 hodin při 15 °C, pokud byl naředěn na koncentraci 0,01-0,1 mg/ml v 9 mg/ml (0,9%) infuzního roztoku chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) infuzního roztoku glukosy.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě 2-8 °C.
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička z bezbarvého skla typu I se zátkou z brombutylové pryže, hliníkovým uzávěrem a polypropylénovým odtrhávacím krytem po 1 ml, 2 ml a 5 ml roztoku.
Velikosti balení:
1 lahvička obsahující 1 ml roztoku 1 lahvička obsahující 2 ml roztoku 1 lahvička obsahující 5 ml roztoku
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Kontrola před použitím
Použít se může pouze čirý, bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. V případě poškozeného obalu se přípravek použít nesmí.
Zacházení a likvidace
Injekční roztoky cytotoxických léků musí připravovat odborný zaškolený personál, který má znalosti o použití těchto léků za podmínek zaručujících ochranu životního prostředí a zvláště ochranu pracovníků, kteří s nimi zacházejí. S přípravkem Vincristine Teva nesmějí manipulovat těhotné ženy.
Je nutno zabránit jakémukoliv kontaktu s tekutinou. Roztoky se připravují na zvláštním pracovišti, kde je zakázáno kouřit, jíst a pít. Během přípravy musí být uplatněn přísně aseptický pracovní postup; jako ochranné pomůcky se musí použít rukavice, obličejová rouška, ochranné brýle a ochranný oděv. Doporučuje se použití digestoře LAF s vertikálním prouděním. Při podávání by se měly navléct rukavice. Při manipulaci s odpadem je nutno zohlednit charakter této látky.
Pokud se přece jen roztok dostane do kontaktu s pokožkou, sliznicemi nebo očima, je nutné okamžitě spláchnout nebo vypláchnout dostatečným množstvím vody.
Je třeba předcházet extravazaci. Pokud k ní přece jen dojde, je nutno injekci okamžitě přerušit a potenciální zbývající dávka by se měla injekčně podat do jiné žíly. Lokální injekce hyaluronidázy v množství 250 ME/ml (1 mg podkožně v okolí léze) a aplikace mírného tepla v místě, na němž k úniku do okolních tkání došlo, může napomoci disperzi přípravku a snížení potíží i potenciální celulitidy na minimum. Na oddělení, kde se přípravek Vincristine Teva podává, by měl být k dispozici nemocniční extravazační set pro cytostatika.
Opatrnost je nutná i při manipulaci s exkrety a zvratky.
S poškozenými obaly se musí zacházet se stejnou opatrností a manipuluje se s nimi jako s kontaminovaným odpadem. Kontaminovaný odpad se likviduje spálením v pevných a řádně označených obalech.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1C, Praha, 150 00, Česká Republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/089/99-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 10.2.1999
Datum posledního prodloužení registrace: 20.10.2010
10. DATUM REVIZE TEXTU
30.4.2015
12