Vesanoid 10 Mg
zastaralé informace, vyhledat novějšísp.zn.sukls136526/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vesanoid 10 mg měkké tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 měkká tobolka přípravku Vesanoid obsahuje tretinoinum (all-trans-retinová kyselina) 10 mg
Pomocné látky se známým účinkem: hydrogenovaný sójový olej, částečně hydrogenovaný sójový olej, čištěný sójový olej, sorbitol.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Měkké tobolky
Popis přípravku: měkké, želatinové neprůhledné oválné tobolky, na jedné straně okrové, na druhé straně červenohnědé, obsahující zelenožlutou homogenní suspenzi.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Vesanoid je užíván k navození remise u akutní promyelocytární leukemie (APL, FAB klasifikace AML-M3).
Terapie all-trans-retinovou kyselinou je určena jak pro dosud neléčené pacienty, tak pacienty relabující či refrakterní ke standartní chemoterapii (antracyklin, cytyrabin, popř. ekvivalentní terapie).
Spojení chemoterapie s podáváním all-trans-retinové kyseliny prodlužuje dobu přežití a snižuje riziko relapsu ve srovnání s chemoterapií samotnou.
4.2 Dávkování a způsob podání
Celková doporučená denní dávka je 45 mg/m2 tělesného povrchu, rozdělená do dvou stejných dílčích dávek, podávaných perorálně všem pacientům s APL. Dávka pro dospělého tak představuje přibližně 8 tobolek.
Doporučuje se užívat tobolky s jídlem nebo krátce po něm, zapít vodou, nekousat.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku při jeho podávání dětským pacientům jsou velmi omezené.
U pediatrických pacientů je doporučena dávka 45 mg/m2, pokud nedojde k projevům závažné toxicity. Snížení dávky by mělo být zvažováno v případě dětí s chronickými bolestmi hlavy.
Léčba má trvat do dosažení kompletní remise nebo maximálně 90 dnů.
Vzhledem k nedostatku informací má být v případě renálního a/nebo hepatálního selhání dávka z preventivních důvodů snížena na 25 mg/m2.
Standardní antracyklinová chemoterapie může být kombinována s léčbou tretinoinem podle následujících doporučení (viz také bod 4.4):
• pokud je počet leukocytů při zahájení terapie větší než 5 x 109/l, chemoterapie má být zahájena společně s tretinoinem v jednom dni;
• pokud je počet leukocytů při zahájení terapie nižší než 5 x 109/l, ale rychle vzrůstá během léčby tretinoinem, chemoterapie má být ihned přidána k terapii tretinoinem v okamžiku, kdy počet leukocytů dosáhne hodnot vyšších než 6 x 109/l v den 5, hodnot vyšších než 10 x 109/l v den 10, hodnot vyšších než 15 x 109/l v den 28 po zahájení léčby tretinoinem;
• ostatní pacienti mají dostávat odpovídající chemoterapeutickou léčbu ihned po dosažení kompletní remise.
Pokud je chemoterapie přidána k léčbě tretinoinem z důvodu leukocytózy není nutné měnit dávku tretinoinu.
Po ukončení léčby tretinoinem a prvním cyklu chemoterapie se doporučuje udržovací antracyklinová chemoterapie například další dva cykly ve čtyř- až šestitýdenních intervalech.
U některých pacientů mohou plazmatické koncentrace tretinoinu výrazně poklesnout navzdory pokračujícímu podávání.
4.3 Kontraindikace
Přípravek Vesanoid je kontraindikován:
• u pacientů se známou hypersenzitivitou na kyselinu all-trans-retinovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku;
• v době těhotenství a laktace;
• v kombinaci s tetracykliny (viz bod 4.5);
• v kombinaci s nízkými dávkami progestogenů (viz bod 4.5);
• v kombinaci s vitaminem A (viz bod 4.5).
Přípravek Vesanoid obsahuje sójový olej, z tohoto důvodu je kontraindikován u pacientů alergických na sóju nebo arašídy.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Tretinoin může být podáván pacientům s promyelocytovou leukemií pouze pod přísným dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hematoonkologických onemocnění.
Podpůrná péče vhodná pro pacienty s APL - například profylaxe krvácení a okamžitá terapie infekcí - by měla pokračovat během léčby tretinoinem. Je nezbytné opakovaně vyhodnocovat hematologické ukazatele pacienta, jeho koagulační kapacitu, testování jaterních funkcí a koncentrací tryglyceridů a cholesterolu.
V průběhu klinických studií byla často popisována leukocytóza (v 75 % případů), někdy spojená s tzv. retinoidním syndromem (Retinoid Acid Syndrome, RAS). Tento syndrom byl popisován u mnoha pacientů s APL (v některých klinických studiích až u 25 %) léčených tretinoinem.
Retinoidní syndrom je charakterizován vysokými horečkami, dušností, akutní respirační tísní, pleurálními a perikardiálními výpotky, hypotenzí, edémem, zvýšením tělesné hmotnosti, hepatálním, renálním a multiorgánovým selháním.
Retinoidní syndrom je často spojen s leukocytózou a může být fatální.
Četnost výskytu retinoidního syndromu je snížena, pokud je k léčbě tretinoinem přidána standardní chemoterapie zahájená podle aktuálního počtu leukocytů. Současná terapeutická doporučení a metody podávání jsou detailně popsány v bodu 4.2.
Okamžitá léčba dexamethasonem (10 mg každých 12 hodin, po dobu maximálně 3 dnů nebo do vymizení příznaků) má být zahájena v případě, že pacient vykazuje časné symptomy nebo příznaky tohoto syndromu.
V případech lehkých i závažných projevů retinoidního syndromu má být zváženo dočasné přerušení léčby.
Podávání přípravku Vesanoid může být příčinou syndromu pseudotumor cerebri. V tomto případě má být zahájena standardní léčba. Dočasné přerušení léčby přípravkem má být zváženo u pacientů neodpovídajících na léčbu.
V případě léčby kortikosteroidy byl zaznamenán výskyt Sweetova syndromu nebo akutní febrilní neutrofilní dermatitidy.
V průběhu prvního měsíce léčby tretinoinem rovněž hrozí riziko trombózy. Z tohoto důvodu je třeba věnovat zvýšenou pozornost v případě kombinované léčby pacienta přípravkem Vesanoid spolu s antifibrinolytickým lékem jako je kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová nebo aprotinin (viz bod 4.5).
Vzhledem k možnému rozvoji hyperkalcémie v průběhu terapie je třeba sledovat koncentrace sérového kalcia.
Přípravek Vesanoid obsahuje sorbitol, proto pacienti se vzácnými dědičnými problémy fruktózové intolerance nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kontraindikovaná konkomitatntní medikace
Nízké dávky progestogenů: tretinoin způsobuje snížení antikoncepční účinnosti progestogenů (viz bod 4.3).
Tetracykliny: systémová terapie retinoidy může mít za následek zvýšení intrakraniálního tlaku. Protože tetracykliny mohou rovněž vyvolat zvýšení intrakraniálního tlaku, pacienti nesmí být léčeni současně tretinoinem a tetracykliny (viz bod 4.3).
Vitamin A: Stejně jako v případě ostatních retinoidů, tretinoin nesmí být podáván v kombinaci s vitaminem A z důvodu možné exacerbace symptomů hypervitaminózy A (viz bod 4.3).
Závislot biologické dostupnosti tretinoinu na potravě dosud nebyla stanovena. Protože je známo, že biologická dostupnost retinoidů obecně jako skupiny látek je zvýšena v přítomnosti potravy, je proto doporučeno užívaní tretinoinu spolu s jídlem nebo krátce po něm.
Protože je tretinoin metabolizován hepatálním systémem P450 existuje možnost ovlivnění farmakokinetických parametrů u pacientů užívajících konkomitatntní medikaci obsahující induktory nebo inhibitory tohoto systému. Mezi léky o nichž je známo, že indukují hepatální systém P450 patří rifampicin, glukokortikoidy, fenobarbital a pentobarbital. Mezi přípravky obecně inhibující hepatální systém P450 patří ketokonazol, cimetidin, erythromycin, verapamil, diltiazem a cyklosporin. Neexistují údaje, které by naznačovaly, že současné užití takové medikace zvyšuje či snižuje cytotoxicitu tretinoinu.
Vzácně byly hlášeny případy fatálních trombotických komplikací u pacientů současně léčených all-trans-retinovou kyselinou a antifibrinolytickým lékem jako je kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová nebo aprotinin. Z tohoto důvodu je třeba věnovat zvýšenou pozornost v případě kombinované léčby pacienta all-trans-retinovou kyselinou spolu s antifibrinolytickým lékem.
Nejsou rovněž k dispozici údaje o možné farmakokinetické interakci mezi tretinoinem a daunorubicinem nebo AraC.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
U všech dále zmiňovaných opatření je třeba brát v úvahu závažnost onemocnění a nutnost okamžité terapeutické intervence.
Těhotenství: Tretinoin je vysoce teratogenní. Jeho užití je kontraindikováno u gravidních žen a u žen, které mohou otěhotnět v průběhu terapie, či do jednoho měsíce po jejím ukončení, pokud prospěch z léčby tretinoinem nepřeváží riziko možného poškození plodu vzhledem k závažnosti stupně onemocnění pacientky a nutnosti léčby.
Riziko postižení každého plodu (malformace) je extrémně vysoké, pokud dojde k otěhotnění během léčby tretinoinem, bez ohledu na výši dávky a dobu léčby.
Podávání tretinoinu by mělo být zahájeno u žen ve fertilním věku pouze při splnění následujících podmínek:
• pacientka je svým lékařem informována o riziku vzniku malformace plodu, pokud otěhotní
v průběhu léčby, či do měsíce po jejím ukončení;
• pacientka je ochotná dodržovat povinná antikoncepční opatření; je absolutně nezbytné, aby každá žena ve fertilním věku, která je léčena tretinoinem, užívala efektivní antikoncepci v průběhu léčby a jeden měsíc po jejím ukončení;
• těhotenský test musí být prováděn každý měsíc po celou dobu léčby.
Pokud přes tato opatření dojde k otěhotnění během léčby tretinoinem, nebo do měsíce po jejím ukončení, je zde vysoké riziko vážných malformací plodu, zvláště pak pokud byl tretinoin podáván v průběhu prvního trimestru těhotenství.
Kojení: Kojení musí být přerušeno, pokud je započato s terapií tretinoinem.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
U pacientů léčených tretinoinem může být ovlivněna schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje, zvláště pokud trpí závratěmi nebo úpornou bolestí hlavy.
4.8 Nežádoucí účinky
U pacientů léčených doporučovanými denními dávkami tretinoinu byly nejčastější nežádoucí účinky shodné s příznaky a symptomy syndromu hypervitaminózy A (které se vyskytují i při léčbě ostatními retinoidy).
Syndrom kyseliny retinové (tzv. retinoidní syndrom) byl zaznamenán u řady pacientů s promyelocytární leukemií (až do 25 %) léčených tretinoinem. Retinoidní syndrom je charakterizován vysokými horečkami, dušností, akutní respirační tísní, pleurálními a perikardiálními výpotky, hypotenzí, edémem, zvýšením tělesné hmotnosti, hepatálním, renálním a multiorgánovým selháním. Retinoidní syndrom je často spojen s leukocytózou a může být fatální. Prevence a léčba retinoidního syndromu viz bod 4.4.
Dále byly hlášeny následující nežádoucí účinky, které byly zaznamenány v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.
Infekce a infestace:
Frekvence není známa: nekrotizující fasciitida.
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté (> 1/10): ztráta chuti k jídlu. Frekvence není známa: hyperkalcemie.
Psychiatrické poruchy:
Velmi časté (> 1/10): zmatenost, úzkost, deprese, insomnie.
Poruchy nervového systému:
Velmi časté (> 1/10): bolest hlavy, zvýšení intrakraniálního tlaku, benigní intrakraniální hypertenze, závratě, parestezie.
Frekvence není známa: cévní mozková příhoda.
Poruchy oka:
Velmi časté (> 1/10): zhoršení zraku, onemocnění spojivek.
Poruchy ucha a labyrintu:
Velmi časté (> 1/10): zhoršení sluchu.
Srdeční poruchy:
Velmi časté (> 1/10): arytmie.
Frekvence není známa: infarkt myokardu.
Cévní poruchy:
Velmi časté (> 1/10): zrudnutí.
Frekvence není známa: trombóza, vaskulitida.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Velmi časté (> 1/10): respirační selhání, suchost nosní sliznice, astma. Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté (> 1/10): sucho v ústech, nauzea, zvracení, bolest břicha, průjem, zácpa, pankreatitida, cheilitida.
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté (> 1/10): erytém, vyrážka, pruritus, alopecie, hyperhidróza. Frekvence není známa: erythema nodosum, akutní febrilní neutrofilní dermatóza.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté (> 1/10): bolest kostí.
Frekvence není známa: myozitida.
Poruchy ledvin a močových cest:
Frekvence není známa: renální infarkt.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté (> 1/10): bolest na hrudi, třesavka, malátnost.
Vyšetření:
Velmi časté (> 1/10): zvýšení triglyceridů v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení transamináz.
Frekvence není známa: zvýšení hladiny histaminu.
Rozhodnutí, zda přerušit či pokračovat v léčbě, by mělo být učiněno na základě porovnání očekávaného prospěchu léčby každého konkrétního pacienta se závažností nežádoucích účinků.
Teratogenita: viz bod 4.6
Je k dispozici pouze omezené množství informací o léčbě tretinoinem u dětí. Byly hlášeny případy zvýšené toxicity u dětí léčených tretinoinem, především zvýšení počtu případů syndromu pseudotumor cerebri.
4.9 Předávkování
V případě náhodného předávkování all-trans-retinovou kyselinou se mohou objevit reverzibilní příznaky charakteristické pro hypervitaminózu A (bolest hlavy, nucení na zvracení, zvracení, změny na sliznicích a kůži).
Doporučovaná dávka u akutní promyelocytové leukemie představuje čtvrtinu maximální dávky tolerované pacienty se solidními tumory a je nižší než maximální tolerovaná dávka u dětí.
V případě předávkování není určena žádná specifická léčba. Nicméně je důležité, aby byl pacient hospitalizován na specializovaném hematologickém pracovišti.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, ATC kód: L01XX14.
Tretinoin je přirozeným metabolitem retinolu a patří do třídy látek známých jako retinoidy, neboli přírodních či syntetických analog svou strukturou podobných vitaminu A.
Studie in vitro s tretinoinem prokazují jeho schopnost indukce diferenciace buněk a schopnost inhibice proliferace v transformovaných hematopoetických buněčných řadách, zahrnující růstové linie při myeloidní leukemii.
Mechanismus účinku tretinoinu u APL není dosud zcela znám, pravděpodobně však spočívá ve změně vazby all-trans-retinové kyseliny na jaderný receptor retinové kyseliny (retinoid acid receptor, RAR-a) mající úlohu v diferenciačním procesu, jak naznačuje prokázaná skutečnost ovlivnění RAR-a jeho fúzí s proteinem zvaným PML.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tretinoin je endogenním metabolitem vitaminu A, který je v plazmě za normálních okolností přítomen.
Přípravek je po perorálním podání dobře absorbován, maximální plazmatické koncetrace je u zdravých dobrovolníků dosaženo za 3 hodiny.
Existují značné rozdíly ve stanovených plazmatických koncentracích tretinoinu nejen mezi různými pacienty, ale i u jediného pacienta. Kyselina all-trans-retinová je silně vázána na plazmatické bílkoviny. Po dosažení maxima klesá její koncentrace v plazmě s eliminačním poločasem 0,7 hodin. Při podání 40 mg látky stoupne její koncentrace na úroveň endogenních koncentrací během 7 - 12 hodin. Při opakovaném podání nebyla pozorována kumulace v organizmu, nedochází ani k retenci v tělesných tkáních.
Šedesát procent radioaktivně značeného isotretinoinu je eliminováno ve formě oxidů a glukuronidů ledvinami, 30 % odchází ve stolici.
Izomerací vzniká kyselina 13-cis retinová, oxidací 4-oxo-metabolity. Všechny tyto metabolity mají biologický poločas delší než původní látka. Při opakovaném dávkování jejich plazmatická koncentrace klesá, pravděpodobně v důsledku indukce enzymatického systému cytochromu P450, který zvyšuje clearance a snižuje biologickou dostupnost po perorálním podání.
Případná strategie v úpravě medikace u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater zatím nebyla dostatečně zdokumentována. Jediným doporučením může být snížení dávky (viz bod 4.4/
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Perorální podávání tretinoinu laboratorním zvířatům prokázalo velice nízkou akutní i chronickou toxicitu u všech zkoumaných druhů.
V experimentálních testech prováděných na zvířatech bylo prokázáno, že u všech zkoumaných druhů je akutní toxicita perorálně podaného tretinoinu velmi nízká. Po dlouhodobém podávání bylo u potkanů zjištěno rozpouštění anorganické kostní hmoty, snížení počtu erytrocytů a toxické změny na ledvinách a varlatech.
U psů byly především popsány poruchy spermatogeneze a hyperplazie kostní dřeně.
Hlavní metabolity tretinoinu (4-oxo-tretinoin, isotretinoin a 4-oxo-isotretinoin) jsou méně účinné než tretinoin v indukci diferenciace lidských leukemických buněk (buněčná linie HL-60).
Studie subchronické a chronické toxicity u potkanů prokázaly, že koncentrace netoxické, perorálně podané dávky, je <1 mg/kg/den. U laboratorních psů byla perorální dávka 30 mg/kg/den již spojena s toxickým efektem, zahrnujícím pokles tělesné hmotnosti, změny dermatologické a testikulární.
Reprodukční studie na laboratorních zvířatech prokázaly teratogenitu tretinoinu.
U žádného ze zkoumaných laboratorních zvířat nebyl popsán efekt mutagenní, stejně jako ireverzibilní toxická postižení.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek
Žlutý vosk, hydrogenovaný sójový olej, částečně hydrogenovaný sójový olej, čištěný sójový olej, želatina, glycerol 85%, sorbitol, mannitol, hydrogenovaný hydrolyzovaný škrob, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z hnědého skla, plastikový šroubovací pojistný uzávěr, krabička.
Velikost balení: 100 měkkých tobolek.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Bahnhofstr. 1a 17498 Mesekenhagen Německo
Cenexi
Fontenay-sous-Bois
Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/406/95-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. června 1995
Datum posledního prodloužení registrace: 21.12.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
4.9.2013
8/8