sp.zn. sukls69567/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Velaxin 37,5 mg Velaxin 50 mg Velaxin 75 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Velaxin 37,5 mg

venlafaxinum 37,5 mg (jako venlafaxini hydrochloridum 42,42 mg) v jedné tabletě. Velaxin 50 mg

venlafaxinum 50 mg (jako venlafaxini hydrochloridum 56,56 mg) v jedné tabletě. Velaxin 75 mg

venlafaxinum 75 mg (jako venlafaxini hydrochloridum 84,84 mg) v jedné tabletě. Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta přípravku Velaxin 37,5 mg obsahuje 84,93 mg monohydrátu laktosy. Jedna tableta přípravku Velaxin 50 mg obsahuje 113,24 mg monohydrátu laktosy. Jedna tableta přípravku Velaxin 75 mg obsahuje 169,86 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

Velaxin 37,5 mg

Bílé nebo téměř bílé, okrouhlé, ploché tablety se zkosenými hranami, bez zápachu nebo téměř bez zápachu, s raženým “E 741” na jedné straně.

Velaxin 50 mg

Bílé nebo téměř bílé, okrouhlé, ploché tablety se zkosenými hranami, bez zápachu nebo téměř bez zápachu, s raženým “E 742” na jedné straně.

Velaxin 75 mg

Bílé nebo téměř bílé, okrouhlé, ploché tablety se zkosenými hranami, bez zápachu nebo téměř bez zápachu, s raženým “E 743” na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

léčba depresivních epizod • prevence recidivy depresivních epizod

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Depresivní epizody

Doporučenou počáteční dávkou venlafaxinu s okamžitým uvolňováním je 75 mg za den ve dvou nebo třech dílčích dávkách užívaných s jídlem. Pacientům, kteří nereagují na počáteční denní dávku 75 mg, může být dávka zvyšována až na maximálně 375 mg/den. Zvyšování dávek může být prováděno v intervalu alespoň 2 týdnů. Pokud si to klinická závažnost příznaků vyžádá, mohou být dávky zvyšovány v kratších intervalech, ale odstup nesmí být kratší než 4 dny.

Vzhledem k riziku výskytu na dávce závislých nežádoucích účinků, se smí ke zvýšení dávky přistoupit až po klinickém zhodnocení (viz bod 4.4). Musí být podávána nejnižší účinná dávka.

Pacienti musí být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo i déle. Průběh léčby musí být pravidelně vyhodnocován případ od případu. Dlouhodobější léčba může být rovněž vhodná k prevenci recidivy depresivních epizod (MDE). Ve většině případů je doporučená dávka pro prevenci recidivy MDE stejná jako pro léčbu právě probíhající epizody.

V léčbě antidepresivy se musí pokračovat alespoň dalších 6 měsíců po odeznění příznaků.

Podávání starším pacientům

Není nutná úprava dávek venlafaxinu v závislosti na věku pacienta. Avšak při léčbě starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (např. kvůli možné poruše renálních funkcí, možným změnám senzitivity a afinity neurotransmiterů souvisejícím s věkem). Vždy má být užívána nejnižší účinná dávka a v případě, že je nutné dávku zvýšit, mají být pacienti pečlivě sledováni.

Pediatrická populace (do 18 let věku)

Použití venlafaxinu se u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Kontrolované klinické studie provedené u dětí a dospívajících s depresivními poruchami neprokázaly účinnost léčby a neodůvodňují tedy použití venlafaxinu u těchto pacientů (viz body 4.4 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost venlafaxinu u jiných indikací u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny.

Podávání pacientům s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je obecně vhodné dávku snížit o 50 %. Vzhledem k interindividuální variabilitě clearance může být třeba individuálně upravit dávkování.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Doporučuje se opatrnost a mělo by se uvažovat o snížení dávky o více než 50 %. U těchto pacientů by se měl zvážit potenciální přínos léčby proti jejím rizikům.

Podávání pacientům s poruchou funkce ledvin

Ačkoliv u pacientů s glomerulární filtrací (GFR) mezi 30 a 70 ml/min není nutné měnit dávkování, doporučuje se opatrnost. U pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) má být dávka venlafaxinu snížena o 50 %. Interindividuální variabilita clearance u těchto pacientů si však může vyžádat individuální dávkování.

Příznaky z vysazení pozorované při ukončení podávání venlafaxinu

Mělo by se předcházet náhlému ukončení podávání. Při ukončení léčby venlafaxinem by měly být dávky postupně snižovány po dobu minimálně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko reakce z vysazení (viz body 4.4 a 4.8). Při výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků po snížení dávky nebo po ukončení léčby je třeba zvážit opětovné podávání dosud předepisované dávky. Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, avšak v pomalejším tempu.

Pacienti užívající venlafaxin v tabletách s okamžitým uvolňováním mohou být převedeni na léčbu tobolkami s prodlouženým uvolňováním s nejbližší ekvivalentní denní dávkou. Například léčba venlafaxinem v tabletách s okamžitým uvolňováním podávaným v dávce 37,5 mg dvakrát denně může být změněna na podávání tobolek s prodlouženým uvolňováním v dávce 75 mg jednou denně. Někdy může být nutná individuální úprava dávkování.

Způsob podání

K perorálnímu podání.

Venlafaxin v tabletách s okamžitým uvolňováním se doporučuje užívat s jídlem, a to přibližně vždy ve stejnou denní dobu.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Současná léčba ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikována kvůli riziku serotoninového syndromu se symptomy jako agitovanost, tremor a hypertermie. Podávání venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilními IMAO.

Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby ireverzibilními IMAO (viz body 4.4 a 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražda/sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem myšlenek na sebevraždu, sebepoškození a sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Vzhledem k tomu, že se zlepšení nemusí projevit během prvních týdnů léčby nebo i delší doby, mají být pacienti pečlivě sledování až do dosažení takového klinického zlepšení. Podle obecných klinických zkušeností se riziko sebevraždy může v raných stádiích uzdravování zvýšit.

Další psychiatrická onemocnění, u nichž se venlafaxin předepisuje, mohou být rovněž spojena se zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc tato onemocnění mohou být kombinována s depresivní poruchou. Při léčení ostatních psychiatrických poruch mají být proto dodržována stejná preventivní opatření jako u pacientů s depresivní poruchou.

Je známo, že u pacientů s anamnézou příhod souvisejících se sebevraždou nebo u pacientů se signifikantním stupněm sebevražedných představ před zahájením léčení je vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a tito pacienti by měli být v průběhu léčení pečlivě sledováni. Souhrnná analýza placebem kontrolovaných klinických studií antidepresiv podávaných dospělým pacientům s psychiatrickými poruchami ukázala, že antidepresiva zvyšují riziko sebevražedného chování v porovnání s placebem u pacientů mladších 25 let.

Terapie má být doprovázena přísným sledováním pacientů, hlavně těch, u kterých je riziko vysoké, a to zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledovat, zda se neobjevují jakékoliv známky klinického zhoršení, sebevražedné chování nebo myšlenky a neobvyklé změny v chování, a v případě přítomnosti těchto symptomů vyhledat ihned lékařskou pomoc.

Pediatrická populace (do 18 let věku)

Velaxin by se neměl podávat dětem a dospívajícím do 18 let. V klinických studiích s antidepresivy u dětí a dospívajících bylo sebevražedné chování (sebevražedné pokusy a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a zlost) častěji pozorováno ve skupině pacientů léčených antidepresivy, než ve skupině, která dostávala placebo. Pokud je přesto, na základě klinické potřeby, léčba indikována, měl by být pacient pečlivě sledován, zda se u něj neobjevují příznaky sebevražedného chování. U dětí a dospívajících navíc chybí dlouhodobé údaje o bezpečnosti týkající se růstu, dospívání a kognitivního a behaviorálního vývoje.

Serotoninový syndrom

Podobně jako u jiných serotonergních látek se v průběhu léčby venlafaxinem mohou vyskytnout reakce podobné potenciálně život ohrožujícímu serotoninovému syndromu nebo neuroleptickému malignímu syndromu (NMS), zvláště při souběžném podávání jiných serotonergních látek (včetně SSRI, SNRI a triptanů), s léčivými přípravky, které zhoršují metabolismus serotoninu, jako jsou inhibitory MAO (např. methylenová modř), nebo s antipsychotiky a jinými antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.5).

Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), vegetativní labilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie), neuro-muskulární změny (např. hyperreflexie, nekoordinace) a/nebo gastrointestinální symptomy (např. nauzea, zvracení, průjem). Serotoninový syndrom ve své nejzávažnější formě může připomínat NMS, což zahrnuje hypertermii, svalovou ztuhlost, vegetativní labilitu s možnými rychlými změnami životních znaků a změny mentálního stavu.

Pokud je klinicky oprávněná souběžná léčba venlafaxinem a dalšími léky, které mohou ovlivňovat serotonergní a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, pacienti by měli být v průběhu léčby pečlivě sledováni, zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky.

Užívání venlafaxinu souběžně s prekurzory serotoninu (jako například potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje.

Glaukom s úzkým úhlem

Při podávání venlafaxinu byla pozorována mydriáza. Doporučuje se pečlivě monitorovat pacienty se zvýšeným nitroočním tlakem a pacienty s rizikem glaukomu s úzkým úhlem (glaukom s uzavřeným komorovým úhlem).

Krevní tlak

Po podávání venlafaxinu bylo často pozorováno na dávce závislé zvýšení krevního tlaku. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny některé případy těžké hypertenze, které vyžadovaly okamžitou léčbu. Všichni pacienti by měli být pečlivě vyšetřeni na vysoký krevní tlak, preexistující hypertenze by měla být upravena před zahájením podávání venlafaxinu. Pacientům má být po zahájení léčby a po každém zvýšení dávky pravidelně měřen krevní tlak. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení krevního tlaku mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav, např. u pacientů s poruchou srdeční funkce.

Srdeční frekvence

Zvláště po vyšších dávkách se může vyskytnout zvýšená srdeční frekvence. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení srdeční frekvence mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav.

Kardiovaskulární choroba a riziko arytmie

Venlafaxin nebyl hodnocen u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu ani s nestabilní srdeční chorobou. Proto je třeba při jeho použití u těchto pacientů opatrnosti.

Po uvedení přípravku na trh byly při podávání venlafaxinu, zvláště při jeho předávkování nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory pro prodloužení QTc nebo TdP, zjištěny případy prodloužení QTc, Torsades de Pointes (TdP), ventrikulární tachykardie a fatální srdeční arytmie. U pacientů s vysokým rizikem závažné srdeční arytmie nebo prodloužení QTc je proto třeba před předepsáním venlafaxinu zvážit rizika a přínosy terapie.

Křeče

V průběhu léčby venlafaxinem se mohou vyskytnout křeče. Podobně jako jiná antidepresiva by měl být venlafaxin podáván s opatrností u pacientů s křečemi v anamnéze a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni. Léčba musí být přerušena u každého pacienta, u kterého se vyskytne epileptický záchvat.

Hyponatrémie

Při podávání venlafaxinu se mohou vyskytnout případy hyponatrémie a/nebo syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Tyto případy byly nejčastěji hlášeny u pacientů trpících objemovou deplecí, nebo u dehydratovaných pacientů. Vyšší riziko této příhody může být u starších pacientů, pacientů užívajících diuretika a pacientů s objemovou deplecí.

Abnormální krvácení

Léčivé přípravky, které snižují zpětné vychytávání serotoninu, mohou vést ke snížené funkci krevních destiček. Krvácivé příhody spojené s užitím SSRI a SNRI zahrnovaly stavy od ekchymóz, hematomů, epistaxe a petechií až po gastrointestinální a život ohrožující krvácení. U pacientů užívajících venlafaxin může být zvýšené riziko krvácení. Podobně jako jiné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, má být i venlafaxin podáván s opatrností pacientům predisponovaným ke krvácení, včetně pacientů léčených antikoagulancii a inhibitory krevních destiček.

Hladina cholesterolu v séru

U 5,3 % pacientů léčených venlafaxinem a u 0,0 % pacientů léčených placebem bylo zaznamenáno klinicky významné zvýšení hladiny cholesterolu v séru v minimálně 3měsíčních placebem kontrolovaných klinických studiích. V průběhu dlouhodobé léčby je třeba pamatovat na měření hladin cholesterolu v séru.

Současné podávání s látkami snižujícími tělesnou hmotnost

Bezpečnost a účinnost venlafaxinu v kombinaci s látkami snižujícími tělesnou hmotnost včetně fenterminu nebyla stanovena. Souběžné podávání venlafaxinu a látek snižujících tělesnou hmotnost se nedoporučuje. Venlafaxin není určen ke snižování tělesné hmotnosti ani samotný ani v kombinaci s jinými přípravky.

Mánie/hypománie

Mánie/hypománie se může vyskytnout u malé části pacientů s poruchami nálady, léčených antidepresivy včetně venlafaxinu. Podobně jako ostatní antidepresiva by měl být venlafaxin používán opatrně u pacientů s bipolární poruchou v osobní nebo rodinné anamnéze.

Agrese

U malé části pacientů, kteří dostávali antidepresiva, včetně venlafaxinu, se může vyskytnout agrese. Ta byla zjištěna po zahájení léčby, změnách dávky a po ukončení léčby. Podobně jako ostatní antidepresiva by měl být venlafaxin používán opatrně u pacientů s agresí v anamnéze.

Ukončení léčby

Příznaky z vysazení jsou při ukončení léčby časté, zvláště pokud je ukončení podávání náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích se nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s ukončením léčby (při postupném snižování dávek a poté) vyskytly u přibližně 31 % pacientů léčených venlafaxinem a u 17 % pacientů užívajících placebo.

Riziko příznaků z vysazení může záviset na mnoha faktorech, včetně doby trvání léčby, podávané dávky a rychlosti snižování dávek. Nejčastěji hlášenými příznaky z vysazení jsou závratě, poruchy smyslů (včetně parestézie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor a bolest hlavy. Obecně jsou tyto symptomy mírné až střední intenzity, u některých pacientů však mohou být závažné. Obvykle se vyskytují během prvních několika dnů po přerušení léčby, ale existují velmi vzácná hlášení těchto symptomů u pacientů, kteří neúmyslně vynechali dávku. Obecně tyto symptomy odezní samy a to obvykle do 2 týdnů, ačkoli u některých jedinců mohou přetrvávat (23 měsíce nebo déle). Proto se při ukončování léčby doporučuje postupné snižování dávky venlafaxinu po dobu několika týdnů nebo měsíců, podle potřeb pacienta (viz bod 4.2).

Akatizie/psychomotorický neklid

Užívání venlafaxinu bylo spojeno s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou pohybu, která je často doprovázena neschopností sedět či stát v klidu. Tyto příznaky se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, kteří mají tyto symptomy, může být zvýšení dávky škodlivé.

Sucho v ústech

U 10 % pacientů léčených venlafaxinem bylo hlášeno sucho v ústech. To může zvýšit riziko zubního kazu a pacienti mají být upozorněni na důležitost dentální hygieny.

Diabetes

U pacientů s diabetem může léčba SSRI nebo venlafaxinem ovlivnit kontrolu glykémie. Je možné, že bude potřeba upravit dávky inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik.

Ovlivnění výsledků laboratorních testů

U pacientů užívajících venlafaxin byly hlášeny falešně-pozitivní výsledky imunologických močových testů na přítomnost fencyklidinu (PCP) a amfetaminu. Důvodem je nedostatečná přesnost těchto testů. Falešně-pozitivní výsledky testů je možné očekávat po dobu několika dnů po ukončení léčby venlafaxinem. Pro rozlišení venlafaxinu od fencyklidinu a amfetaminu je třeba použít konfirmačních testů, jako je plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie.

Intolerance laktosy

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)

Ireverzibilní neselektivní IMAO

Venlafaxin nesmí být podáván v kombinaci s ireverzibilními neselektivními IMAO. Podávání venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní po ukončení léčby ireverzibilním neselektivním IMAO. Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli ireverzibilním neselektivním IMAO (viz body 4.3 a 4.4).

Reverzibilní selektivníMAO-A inhibitor (moklobemid)

Kombinace venlafaxinu s reverzibilním a selektivním IMAO, jako je moklobemid, se nedoporučuje pro možné riziko rozvoje serotoninového syndromu. Mezi ukončením léčby reverzibilním IMAO a zahájením léčby venlafaxinem může následovat ukončovací perioda kratší než 14 dnů. Doporučuje se, aby podávání venlafaxinu bylo ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli reverzibilním IMAO (viz bod 4.4).

Reverzibilní, neselektivní IMAO (linezolid)

Antibiotikum linezolid je slabým reverzibilním a neselektivním IMAO a nemá být podáván pacientům léčeným venlafaxinem (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří ukončili užívání IMAO a ihned zahájili užívání venlafaxinu, nebo u těch, kteří ukončili užívání venlafaxinu krátce před zahájením užívání IMAO, byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Tyto účinky zahrnovaly tremor, myoklonii, pocení, nauzeu, zvracení, náhlé zrudnutí/návaly horka, závratě a hypertermii s příznaky podobnými neuroleptickému malignímu syndromu, křeče a smrt.

Serotoninový syndrom

Podobně jako u jiných serotonergních látek se může v průběhu léčby venlafaxinem vyskytnout serotoninový syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zvláště při souběžném podávání jiných látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém (např. triptany, SSRI, další SNRI, lithium, sibutramin, rostlina třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]), tramadol, fentanyl a jeho analogy, dextromethorfan, tapentadol, pethidin, methadon a pentazocin), s léčivými přípravky zhoršujícími metabolismus serotoninu (jako jsou IMAO, např. methylenová modř), s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky či jinými antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.4).

V případě že souběžná léčba venlafaxinem a SSRI, SNRI, nebo agonisty serotoninových receptorů (triptany) je klinicky oprávněná, doporučuje se pečlivě sledovat pacienta zvláště v úvodu terapie a při zvyšování dávek. Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Látky ovlivňující CNS

Riziko podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými látkami ovlivňujícími CNS nebylo systematicky hodnoceno. Proto se při podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými léky ovlivňujícími CNS doporučuje opatrnost.

Ethanol

Klinické studie prokázaly, že venlafaxin nezhoršuje změnu psychických ani motorických schopností, způsobenou ethanolem. Avšak podobně jako u všech látek ovlivňujících CNS by měli být pacienti poučeni, aby po dobu užívání venlafaxinu nepili alkohol.

Léky prodlužující QT interval

Riziko prodloužení QTc a/nebo ventrikulárních arytmií (např. TdP) se zvyšuje při souběžné léčbě s jinými léčivými přípravky prodlužujícími QTc interval. Je nutné se vyvarovat souběžného podání s těmito léky (viz bod 4.4).

Relevantní lékové skupiny zahrnují:

•    antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)

•    některá antipsychotika (např. thioridazin)

•    některé makrolidy (např. erythromycin)

•    některá antihistaminika

•    některá chinolonová antibiotika (např. moxifloxacin)

Výše uvedený seznam není kompletní a je proto nutné se vyhnout i dalším individuálním léčivým přípravkům, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.

Účinek jiných léčivých přípravků na venlafaxin

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Farmakokinetická studie s ketokonazolem u rychlých (EM) a pomalých (PM) metabolizátorů CYP2D6 vedla k vyšší AUC venlafaxinu (o 70 %, resp. 21 %) a O-desmethylvenlafaxinu (o 33 %, resp. 23 %) po podání ketokonazolu. Souběžné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin) a venlafaxinu může zvýšit hladiny venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Proto je třeba opatrnosti, pokud pacientova léčba obsahuje inhibitor CYP3A4 souběžně s venlafaxinem.

Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky

Léky metabolizované izoenzymy cytochromu P450

In vivo studie ukazují, že venlafaxin je relativně slabý inhibitor CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP3A4 (alprazolam a karbamazepin), CYP1A2 (kofein) a CYP2C9 (tolbutamid) nebo CYP2C19 (diazepam)

in vivo.

Lithium

Při souběžném podávání venlafaxinu a lithia se může objevit serotoninový syndrom (viz Serotoninový syndrom).

Diazepam

Venlafaxin nemá vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku diazepamu ani jeho aktivního metabolitu desmethyldiazepamu. Zdá se, že diazepam neovlivňuje farmakokinetiku venlafaxinu ani O-desmethylvenlafaxinu. Není známo, zda existuje farmakokinetická a/nebo farmakodynamická interakce venlafaxinu s jinými benzodiazepiny.

Imipramin

Venlafaxin neovlivnil farmakokinetiku imipraminu ani 2-hydroxyimipraminu. V závislosti na dávce došlo ke 2,5 až 4,5násobnému zvětšení AUC u 2-hydroxydesipraminu po podávání denních dávek venlafaxinu 75 mg až 150 mg. Imipramin neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu ani O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam těchto interakcí není znám. Při současném podávání venlafaxinu a imipraminu je třeba dbát opatrnosti.

Haloperidol

Farmakokinetická studie s haloperidolem prokázala pro haloperidol snížení celkové perorální clearance o 42 %, zvětšení AUC o 70 % a zvýšení C_max o 88 %, ale žádnou změnu jeho poločasu vylučování. Toto je třeba brát v úvahu u pacientů léčených haloperidolem a současně venlafaxinem. Klinický význam této interakce není znám.

Risperidon

Venlafaxin zvyšoval AUC risperidonu o 50 %, ale neovlivnil signifikantně farmakokinetický profil souhrnné léčivé složky (risperidon plus 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam této interakce není znám.

Metoprolol

Současné podávání venlafaxinu a metoprololu zdravým dobrovolníkům ve studii farmakokinetické interakce obou léčiv vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací metoprololu přibližně o 30-40 % beze změny plazmatické koncentrace jeho účinného metabolitu alfa-hydroxymetoprololu. Klinický význam tohoto zjištění u hypertenzních pacientů není znám. Metoprolol neměnil farmakokinetický profil venlafaxinu ani jeho aktivního metabolitu O-desmethylvenlafaxinu. Při současném podávání venlafaxinu a metoprololu je třeba opatrnosti.

Indinavir

Farmakokinetická studie s indinavirem prokázala snížení AUC indinaviru o 28 % a snížení C_max indinaviru o 36 %. Indinavir neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam této interakce není znám.

Perorální antikoncepce

Po uvedení přípravku na trh byly u žen užívajících venlafaxin a perorální antikoncepci hlášeny případy nechtěných těhotenství. Neexistuje žádný jasný důkaz, že tato těhotenství jsou následkem lékové interakce s venlafaxinem. Nebyla provedena žádná studie interakce s hormonální antikoncepcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostatečné údaje o podávání venlafaxinu těhotným ženám.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Venlafaxin může být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávané přínosy převažují nad možným rizikem.

Podobně jako u jiných inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI/SNRI) se mohou u novorozenců vyskytnout příznaky z náhlého vysazení, pokud byl venlafaxin podáván až do porodu nebo vysazen krátce před ním. Někteří novorozenci vystavení účinkům venlafaxinu koncem třetího trimestru měli komplikace vyžadující výživu sondou, podporu dýchání nebo prodlouženou hospitalizaci. Takové komplikace mohou vzniknout ihned při porodu.

Pokud matka užívala SSRI/SNRI v pozdním stadiu těhotenství, byly u novorozenců pozorovány následující symptomy: vzrušivost, tremor, hypotonie, přetrvávající pláč a problémy při sání nebo při spaní. Mohou to být symptomy v důsledku serotonergního účinku nebo symptomy po expozici. Ve většině případů byly tyto komplikace pozorovány ihned nebo do 24 hodin po porodu.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI v těhotenství, zejména v pozdní fázi těhotenství, může zvýšit riziko persistující pulmonální hypertenze u novorozených dětí (PPHN). Přestože žádné studie nezkoumaly spojení mezi PPHN a léčbou SNRI, toto potenciální riziko nelze, s přihlédnutím k podobnému mechanismu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu), u venlafaxinu vyloučit.

Kojení

Venlafaxin a jeho účinný metabolit O-desmethylvenlafaxin se vylučují do mateřského mléka. Po uvedení přípravku na trh byla u kojených dětí zaznamenána hlášení zahrnující: pláč, podrážděnost a abnormální spánkové vzorce. Po ukončení kojení byly rovněž hlášeny symptomy shodné s těmi po vysazení venlafaxinu. Nelze vyloučit riziko nežádoucích účinků u kojených dětí. Proto je třeba rozhodnout, zda pokračovat/ukončit kojení nebo užívání přípravku Velaxin, přičemž se bere v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie přípravkem Velaxin pro matku.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jakýkoli psychoaktivní lék může snížit schopnost úsudku, myšlení a ovlivnit motorické schopnosti. Každý pacient léčený venlafaxinem má být proto poučen ohledně ovlivnění schopnosti řídit nebo obsluhovat nebezpečné stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými (> 1/10) nežádoucími reakcemi při klinických studiích byly nauzea, sucho v ústech, bolest hlavy a pocení (včetně nočního pocení).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou rozděleny podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.

Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů	Velmi časté		Méně časté	Vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému					Trombocytopenie, krevní porucha, včetně agranulocytózy, aplastické anémie, neutropenie a pancytopenie
Poruchy imunitního systému					Anafylaktická reakce
Endokrinní poruchy					Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy		Snížení chuti k jídlu			Hyponatrémie
Psychiatrické poruchy		Zmatenost, depersonalizace, anorgasmie, snížení libida,	Halucinace, derealizace, agitovanost, abnormální	Mánie	Sebevražedné myšlenky a chování*, delirium,

		nervozita, nespavost, abnormální sny	orgasmus (u žen), apatie, hypománie, bruxismus		agrese **
Poruchy nervového systému	Závrať, bolest hlavy ***	Ospalost, třes, parestézie, hypertonie	Akatizie/ psychomotorický neklid, synkopa, myoklonus, porucha koordinace a rovnováhy, dysgeuzie	Křeče	Neuroleptický maligní syndrom (NMS), serotoninový syndrom, extrapyramidové poruchy včetně dystonie a dyskineze, tardivní dyskineze
		Poruchy vidění, včetně rozmazaného vidění, mydriáza, porucha akomodace
Poruchy ucha a labyrintu		Tinnitus			Vertigo
Srdeční poruchy		Palpitace	Tachykardie		Ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie (včetně torsade de pointes)
Cévní poruchy		Hypertenze, vazodilatace (obvykle návaly horka, zrudnutí)	Ortostatická hypotenze		Hypotenze, krvácení (slizniční krvácení)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Zívání	Dyspnoe		Plicní eozinofilie
Gastrointestinální poruchy	Nevolnost, sucho v ústech	Zvracení, průjem, zácpa	Gastrointestinální krvácení		Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest					Hepatitida, změny funkčních jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Hyperhidróza (včetně nočního pocení)		Angioedém, fotosenzitivní reakce, ekchymóza, vyrážka, alopecie		Stevens- Johnsonův syndrom, erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, pruritus, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně					Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest		Dysurie (většinou opožděný začátek močení), polakisurie	Retence moči	Inkontinence moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu		Menstruační poruchy spojené se zvýšeným krvácením nebo zvýšeným nepravidelným krvácením (např. menoragie, metroragie), poruchy ejakulace, erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Astenie, únava, zimnice
Vyšetření		Zvýšená hladina cholesterolu	Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti		Prodloužení QT intervalu na EKG, prodloužení času krvácení, zvýšená hladina prolaktinu

* Během užívání venlafaxinu nebo krátce po ukončení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování (viz bod 4.4).

** Viz bod 4.4

*** Vezmou-li se v úvahu všechny klinické studie dohromady, byla incidence bolesti hlavy obdobná při podávání venlafaxinu jako při podávání placeba.

Ukončení podávání venlafaxinu (zvláště bylo-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji hlášenými příznaky z vysazení jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestézií), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, vertigo, bolest hlavy a příznaky chřipky. Obecně jsou tyto symptomy mírné až středně závažné intenzity a odezní spontánně, u některých pacientů však mohou být závažné a/nebo mohou trvat déle. Proto se doporučuje, pokud již není léčba venlafaxinem potřebná, provést vysazení postupným snižováním dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

Všeobecně byl profil nežádoucích účinků venlafaxinu (v placebem kontrolovaných klinických studiích) u dětí a dospívajících (ve věku 6 až 17 let) podobný tomu, který byl pozorován u dospělých. Podobně jako u dospělých byla pozorována snížená chuť k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšený krevní tlak a zvýšená hladina cholesterolu v séru (viz bod 4.4).

V pediatrických klinických studiích byl pozorován zvýšený počet nežádoucích účinků - sebevražedných myšlenek. Byl také zvýšený počet hlášení hostility a, zvláště u depresivní poruchy, sebepoškození.

Navíc byly u dětí pozorovány následující nežádoucí účinky: bolest břicha, agitovanost, dyspepsie, ekchymóza, epistaxe a myalgie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno předávkování venlafaxinem převážně v kombinaci s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při předávkování byly: tachykardie, poruchy vědomí (v rozmezí od somnolence až po kóma), mydriáza, křeče a zvracení. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly: změny EKG (např. prodloužení intervalu QT, raménková blokáda, prodloužení komplexu QRS), ventrikulární tachykardie, bradykardie, hypotenze, vertigo a smrt. Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojeno s vyšším rizikem úmrtí v porovnání s antidepresivy SSRI, ale s nižším rizikem než je u tricyklických antidepresiv. Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti léčení venlafaxinem mají vyšší riziko sebevraždy než pacienti léčení SSRI. Není jasné, do jaké míry může být toto zjištění vyššího rizika úmrtí přisuzováno toxicitě venlafaxinu při předávkování a do jaké míry toto naopak souvisí s některými charakteristikami pacientů užívajících venlafaxin. Venlafaxin má být předepisován v co nejmenších množstvích v souladu se správným léčebným postupem, aby se snížilo riziko předávkování.

Doporučená léčba

Doporučují se obecná podpůrná a symptomatická opatření; monitorování srdeční akce a vitálních funkcí. Hrozí-li riziko aspirace, nedoporučuje se vyvolávat zvracení. Výplach žaludku může být indikován, pokud je proveden brzy po užití nebo u symptomatických pacientů. Podání aktivního uhlí může také omezit absorpci léčivé látky. Forsírovaná diuréza, dialýza, hemoperfuze ani výměnná transfuze nebudou pravděpodobně prospěšné. Žádná specifická antidota venlafaxinu nejsou známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, antidepresiva, jiná antidepresiva ATC kód: N06AX16.

Mechanismus účinku

Mechanismus antidepresivního účinku venlafaxinu u lidí je spojen s potenciací aktivity neurotransmiterů v centrální nervové soustavě. Předklinické studie ukázaly, že venlafaxin a jeho nejvýznamnější metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV) jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Venlafaxin také slabě inhibuje vychytávání dopaminu. Venlafaxin a jeho aktivní metabolit po akutním podání (jednotlivá dávka) i po chronickém podávání redukují B-adrenergní odpověď. Venlafaxin a ODV jsou si velmi podobné v celkovém účinku na zpětné vychytávání neurotransmiterů a ve vazbě na receptory.

Venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k muskarinovým, cholinergním, Hi-histaminergním ani k ai-adrenergním receptorům mozku potkanů in vitro. Farmakologické účinky na tyto receptory se mohou vztahovat k různým nežádoucím účinkům, pozorovaným u léčivých přípravků s obsahem jiných antidepresiv, např. jako anticholinergní, sedativní a kardiovaskulární nežádoucí účinky.

Venlafaxin nemá žádný inhibiční účinek na monoaminooxidázu (MAO).

V in vitro studiích bylo zjištěno, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k opiátovým ani benzodiazepinovým receptorům.

Velké depresivní epizody

Účinnost venlafaxinu s okamžitým uvolňováním při léčbě depresivních epizod byla prokázána v pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících od 4 do 6 týdnů s dávkami až 375 mg/den. Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě depresivních epizod byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících 8 a 12 týdnů, s dávkami v rozmezí od 75 do 225 mg/den.

V jedné dlouhodobé studii byli dospělí ambulantní pacienti, kteří reagovali v průběhu 8týdenní otevřené studie na podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním (75,150 nebo 225 mg), randomizováni, aby pokračovali se stejným dávkováním venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním nebo placeba po dobu až 26 týdnů a byl u nich sledován relaps.

Účinnost venlafaxinu v prevenci rekurentních depresivních epizod byla hodnocena po dobu 12 měsíců ve druhé dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých ambulantních pacientů s rekurentními depresivními epizodami, kteří v poslední epizodě deprese odpovídali na léčbu venlafaxinem (100 až 200 mg/den podle schématu 2x denně).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Venlafaxin je rozsáhle metabolizován, převážně na aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV). Střední zdánlivý poločas vylučování ±SD z plazmy je pro venlafaxin 5 ±2 hodiny a pro ODV 11 ±2 hodiny. Při perorálním podávání denní dávky rozdělené do několika jednotlivých dávek se dosáhne rovnovážného stavu hladiny venlafaxinu a ODV do 3 dnů. V rozmezí dávek od 75 do 450 mg/den mají venlafaxin a ODV lineární kinetiku.

Absorpce

Po jednotlivé perorální dávce je nejméně 92 % venlafaxinu s okamžitým uvolňováním absorbováno. Vzhledem k metabolismu venlafaxinu v předsystémové oblasti je absolutní biologická dostupnost venlafaxinu 40 % až 45 %. Po podání venlafaxinu s okamžitým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do 2 hodin a ODV do 3 hodin. Po podání tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do 5,5 hodin a ODV do 9 hodin. Pokud se podají stejné denní dávky venlafaxinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním nebo jako tobolky s prodlouženým uvolňováním, tobolky s prodlouženým uvolňováním mají pomalejší absorpci, ale stejný rozsah absorpce jako tablety s okamžitým uvolňováním. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost venlafaxinu ani ODV.

Distribuce

V terapeutických koncentracích jsou venlafaxin a ODV minimálně vázány na plazmatické bílkoviny (27 % a 30 %). Po intravenózním podání je distribuční objem venlafaxinu v ustáleném stavu 4,4 ±1,6 l/kg.

Biotransformace

Venlafaxin prochází rozsáhlou metabolickou přeměnu v játrech. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je biotransformován na svůj hlavní metabolit ODV prostřednictvím CYP2D6. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je metabolizován na svůj vedlejší, méně účinný metabolit N-desmethylvenlafaxin prostřednictvím CYP3A4. Studie in vitro ukazují, že venlafaxin je slabým inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.

Eliminace

Venlafaxin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Do 48 hodin se přibližně 87 % dávky venlafaxinu vyloučí močí, a to jako nezměněný venlafaxin (5 %), nekonjugovaný ODV (29 %), konjugovaný ODV (26 %) nebo jako další vedlejší neúčinné metabolity (27 %). Střední plazmatická clearance ±SD venlafaxinu je 1,3 ±0,6 l/hod/kg a ODV je 0,4 ±0,2 l/hod/kg.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví

Věk ani pohlaví pacienta nemají podstatný vliv na farmakokinetiku venlafaxinu ani ODV.

Rychlí/pomalí metabolizátoři CYP2D6

Pomalí metabolizátoři CYP2D6 mají vyšší plazmatické koncentrace venlafaxinu než rychlí metabolizátoři. Protože však celková expozice (AUC) venlafaxinu a ODV je u pomalých a rychlých metabolizátorů podobná, není pro tyto dvě skupiny třeba dvou rozdílných dávkovacích režimů.

Pacienti s poruchou funkce jater

Pacienti s klasifikací Child-Pugh A (lehká porucha funkce jater) a Child-Pugh B (středně těžká porucha funkce jater) měli prodloužený poločas vylučování venlafaxinu a ODV v porovnání se zdravými osobami. Po perorálním podání byla clearance venlafaxinu a ODV snížena. Byl pozorován vysoký stupeň individuální variability. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U dialyzovaných pacientů měl venlafaxin v porovnání se zdravými osobami asi o 180 % prodloužený poločas vylučování a asi o 57 % sníženou clearance, zatímco poločas vylučování ODV byl prodloužený asi o 142 % a clearance byla snížena asi o 56 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů vyžadujících hemodialýzu je nutné dávku upravit (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie s venlafaxinem na myších a potkanech neprokázaly jeho karcinogenitu. Venlafaxin nebyl mutagenní v rozsáhlé řadě in vitro a in vivo testů.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech zjistily u potkanů snížení hmotnosti mláďat, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat a zvýšení počtu úmrtí mláďat v průběhu prvních 5 dnů kojení. Příčina těchto úmrtí není známa. Tyto účinky byly pozorovány pouze po dávkách 30 mg/kg/den, které 4x převyšují (v mg/kg) denní dávku pro člověka 375 mg. Dávka, při které se tento účinek neprojevil, odpovídala 1,3násobku dávky pro člověka. Potenciální riziko pro člověka není známo.

Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni ODV, byla pozorována snížená fertilita. Tato expozice odpovídala přibližně 1 -2násobku expozice, které je dosaženo při podávání humánní denní dávky venlafaxinu 375 mg/den. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

koloidní bezvodý oxid křemičitý

magnesium-stearát

sodná sůl karboxymethylškrobu

mikrokrystalická celulosa

monohydrát laktosy

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Velaxin 37,5 mg

2x14 nebo 4x14 tablet v bezbarvém, průhledném blistru z PVC/PVDC//Al, krabička

Velaxin 50 mg

3x10 nebo 6x10 tablet v bezbarvém, průhledném blistru z PVC/PVDC//Al, krabička

Velaxin 75 mg

2x14 nebo 4x14 tablet v bezbarvém, průhledném blistru z PVC/PVDC//Al, krabička

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38.

1106 Budapešť MAĎARSKO

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Velaxin 37,5 mg: 30/549/05-C Velaxin 50 mg: 30/550/05-C Velaxin 75 mg: 30/551/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14.12.2005

Datum posledního prodloužení registrace: 23.2.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.6.2015

Strana 16 (celkem 16)