Sp.zn.sukls146835/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vanatex 80 mg potahované tablety Vanatex 160 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.

Jedna potahovaná tableta Vanatex 80 mg obsahuje 56,5 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta Vanatex 160 mg obsahuje 113 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Vanatex 80 mg potahované tablety: růžové, kulaté, bikonvexní s půlicí rýhou.

Vanatex 160 mg potahované tablety: světle hnědé, podlouhlé, bikonvexní s půlicí rýhou. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hypertenze

Léčba esenciální hypertenze u dospělých a hypertenze u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 18 let. Recentní infarkt myokardu

Léčba klinicky stabilních dospělých pacientů se symptomatickým srdečním selháním nebo asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory po recentním (12 hodin-10 dní) infarktu myokardu (viz body 4.4 a 5.1).

Srdeční selhání

Léčba dospělých pacientů se symptomatickým srdečním selháním, pokud inhibitory ACE nejsou tolerovány, nebo u pacientů s intolerancí k beta-blokátorům, jako přídatná terapie k inhibitorům ACE, když nelze podat antagonisty mineralokortikoidních receptorů (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze

Doporučená počáteční dávka Vanatexu je 80 mg jednou denně. Zřetelný antihypertenzní účinek je dosažen během 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během 4 týdnů. U některých pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven, může být dávka zvýšena na 160 mg a maximálně na 320 mg.

Vanatex může být také podáván s jinými přípravky proti hypertenzi. Užívání společně s diuretikem, jako je hydrochlorothiazid, povede u těchto pacientů k ještě většímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Recentní infarkt myokardu

U klinicky stabilních pacientů může být léčba zahájena již 12 hodin po infarktu myokardu. Po počáteční dávce dvakrát denně 20 mg by měl být valsartan titrován na 40 mg, 80 mg a 160 mg dvakrát denně v průběhu několika následujících týdnů. Počáteční dávka je poskytována pomocí 40 mg dělitelné tablety. Pharmaceutical Works POLPHARMA není držitelem licence pro valsartan 40 mg dělitelné tablety. Pro valsartan 40 mg dělitelné tablety se doporučuje alternativní zdroj.

Cílová maximální dávka je 160 mg dvakrát denně. Obecně je doporučováno, aby pacienti dosáhli dávky hladiny 80 mg dvakrát denně během dvou týdnů od zahájení léčby a aby cílové maximální dávky, 160 mg dvakrát denně, bylo dosaženo za tři měsíce, podle pacientovy snášenlivosti. Pokud nastane u pacienta symptomatická hypotenze nebo dysfunkce ledvin, mělo by být rozhodnuto o snížení dávky.

Valsartan může být použit u pacientů léčených jinými terapiemi stavu po infarktu myokardu, například trombolytiky, kyselinou acetylsalicylovou, beta blokátory, statiny a diuretiky. Kombinace s inhibitory ACE není doporučována (viz body 4.4 a 5.1).

Zhodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu by mělo vždy obsahovat vyhodnocení funkce ledvin. Srdeční selhání

Doporučená počáteční dávka Vanatexu je 40 mg dvakrát denně. Doporučená úvodní dávka je jedna 80 mg dělitelná tableta.

Vytitrování na 80 mg a 160 mg dvakrát denně by mělo být provedeno v intervalech nejméně dvou týdnů na nejvyšší dávku tolerovanou pacientem. Mělo by být rozhodnuto o snížení dávky souběžně užívaných diuretik. Maximální denní dávka podaná v klinických studiích byla 320 mg v rozdělených dávkách.

Valsartan může být podáván s další léčbou srdečního selhání. Nicméně trojkombinace inhibitoru ACE, valsartanu a beta blokátoru nebo kalium šetřícího diuretika se nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním musí vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin.

Další informace pro zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávkování u starších pacientů není požadována.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky u dospělých pacientů s clearence kreatininu >10 ml/min není požadována (viz body 4.4 a 5.2.). Současné užívání valsartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace <60 ml/min/1,73 m²) (viz bod 4.3).

Diabetes mellitus

Současné užívání valsartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

Valsartan je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou a u pacientů s cholestázou (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu překročit 80 mg.

Děti

Hypertenze u dětí

Děti a dospívající ve věku 6 až 18 let

U dětí s hmotností do 35 kg je počáteční dávka 40 mg jednou denně, zatímco u dětí vážících 35 kg a více to je 80 mg jednou denně. Dávkování se upravuje podle odezvy krevního tlaku. Maximální dávky sledované v klinických pokusech - viz níže uvedená tabulka. Dávky vyšší než uvedené se neověřovaly a proto se jejich podávání nedoporučuje.

Hmotnost

>18 kg až <35 kg >35 kg až <80 kg >80 kg až <160 kg

Děti ve věku do 6 let

Dostupné informace jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Bezpečnost a účinnost valsartanu u dětí ve věku 1 až 6 let se však nezjišťovala.

Použití u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let s poruchou funkce ledvin Užívání u pediatrických pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min a u pediatrických pacientů léčených dialýzou se neověřovalo. Proto se valsartan u těchto pacientů nedoporučuje. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Je nutné pečlivě sledovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru (viz body 4.4 a 5.2).

Použití u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let s poruchou funkce jater

Stejně jako u dospělých je valsartan kontraindikován u pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce jater, s biliární cirhózou a u pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pediatrických pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater jsou k dispozici jen limitované klinické zkušenosti s užíváním valsartanu. U těchto pacientů by dávka valsartanu neměla překročit 80 mg.

Srdeční selhání a prodělaný infarkt myokardu u pediatrické populace

Kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se valsartan nedoporučuje k léčbě srdečního selhání nebo prodělaného infarktu myokardu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

Způsob _ podání

Valsartan se může užívat bez ohledu na jídlo a měl by se zapíjet vodou.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Závažné poškození jater, biliární cirhóza a cholestáza.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Současné užívání přípravku Vanatex s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace <60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie

Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) není doporučeno. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.

Porucha funkce ledvin

Dosud nejsou k dispozici žádné zkušenosti o bezpečném použití u pacientů s clearance kreatininu <10 ml/min a u pacientů na dialýze, proto by se měl valsartan u těchto pacientů užívat jen s opatrností. U dospělých pacientů s clearance kreatininu >10 ml/min není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Současné užívání ARB - včetně valsartanu - nebo ACEI s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace <60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy by se měl_valsartan užívat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo s deplecí tekutin

U pacientů se závažně sníženými hladinami sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající vysoké dávky diuretik, může výjimečně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby Vanatexem. Deplece sodíku a/nebo tekutin má být upraveny před zahájením léčby Vanatexem, například snížením dávky diuretika.

Stenóza ledvinných artérií

U pacientů s bilaterální stenózou ledvinných artérií nebo stenózou artérie jediné ledviny nebylo prokázáno bezpečné použití valsartanu.

Krátkodobé podávání valsartanu dvanácti pacientům s renovaskulární hypertenzí sekundární k unilaterální stenóze ledvinné artérie nezpůsobilo žádné signifikantní změny v renální hemodynamice, hladině kreatininu v séru nebo hladině močovinného dusíku v krvi (BUN). Přesto mohou jiné látky, které ovlivňují renin-angiotenzinový systém zvýšit hladinu močoviny v krvi a hladinu kreatininu v séru u pacientů s unilaterální stenózou ledvinné artérie, a proto je monitorování funkce ledvin u pacientů léčených valsartanem doporučeno.

Transplantace ledvin

V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním valsartanu u pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni valsartanem, protože jejich renin-angiotenzinový systém není aktivovaný.

Stenóza aortální a dvojcípé chlopně, obstrukční hvpertrofícká kardiomyopatie

Jako u všech ostatních vazodilatátorů je speciální opatrnost indikována u pacientů trpících stenózou aortální nabo dvojcípé chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA) nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Recentní infarkt myokardu

U kombinace kaptoprilu a valsartanu nebyl pozorován přídatný klinický přínos, ale naopak bylo zvýšeno riziko nežádoucích účinků v porovnání s léčbou jednotlivými terapiemi (viz body 4.2 a 5.1). Proto není kombinace valsartanu s inhibitory ACE doporučena.

Při zahájení léčby u pacientů po infarktu myokardu by měla být dodržena opatrnost. Zhodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu by mělo vždy obsahovat vyhodnocení funkce ledvin (viz bod 4.2). Užívání valsartanu u pacientů po infarktu myokardu často vyústí v určité snížení krevního tlaku, ale přerušení léčby z důvodu pokračující symptomatické hypotenze není obvykle nutné, pokud jsou dodržovány instrukce o dávkování (viz bod 4.2).

Srdeční selhání

Riziko nežádoucích účinků, zejména hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) se může zvýšit, pokud se Vanatex používá v kombinaci s inhibitory ACE. U pacientů se srdečním selháním nebyl prokázán žádný klinický přínos pro trojkombinaci inhibitoru

ACE, beta-blokátoru a Vanatexu (viz bod 5.1). Tato kombinace zřejmě zvyšuje riziko nežádoucích účinků, a proto se nedoporučuje. Trojkombinace inhibitoru ACE, antagonisty mineralokortikoidních receptorů a valsartanu se také nedoporučuje. Použití těchto kombinací má probíhat pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renálních funkcí, elektrolytů a krevního tlaku.

Opatrnosti je třeba dbát při zahájení léčby u pacientů se srdečním selháním. Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním musí vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.2).

Použití Vanatexu u pacientů se srdečním selháním často vede ke snížení krevního tlaku, ale přerušení léčby z důvodu pokračující symptomatické hypotenze není obvykle nutné, pokud jsou dodržovány instrukce týkající se dávkování (viz bod 4.2).

U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (například pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním), byla léčba inhibitory ACE spojena s oligurií a/nebo progresivní azotémií a ve vzácných případech s akutním renálním selháním a/nebo úmrtím. Protože valsartan je blokátorem receptorů pro angiotenzin II, nelze vyloučit, že použití Vanatexu může být spojeno s poruchou funkce ledvin.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Anamnéza angioedému

Angioedém, včetně otoku hrtanu a glottis, který způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka, byl hlášen u pacientů léčených valsartanem; u některých z těchto pacientů se dříve vyskytl angioedém při léčbě jinými léky, včetně ACE inhibitorů. Valsartan by měl být okamžitě vysazen u pacientů, u kterých se vyvine angioedém a neměl by být znovu podáván.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Pediatrická populace

Porucha funkce ledvin

Použití u pediatrických pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min a u pediatrických pacientů na dialýze se neuvěřovalo, proto se užívání valsartanu u těchto pacientů nedoporučuje. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Při léčbě pomocí valsartanu je nutné pečlivě monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Platí to zvláště v případě, kdy se valsartan podává v jiných indikacích (horečka, dehydratace), u nichž je pravděpodobnost, že budou zhoršovat funkci ledvin. Současné užívání ARB - včetně valsartanu -nebo ACEI s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace <60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce jater

Stejně jako u dospělých je valsartan kontraindikován u pediatrických pacientů se závažnou poruchou funkce jater, biliární cirhózou a u pacientů s cholestázou (viz body 4.3 a 5.2). U pediatrických pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater existuje nedostatek klinických zkušeností. Dávka valsartanu by u těchto pacientů neměla přesáhnout 80 mg.

Pomocné látky:

Tablety obsahují laktosu. Pacientky s vrozenou intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo s glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměly tento přípravek užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné použití není doporučeno Lithium

Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicity byl zaznamenán během souběžného použití s inhibitory ACE. Vzhledem k tomu, že neexistuje dostatek zkušeností se souběžným použitím valsartanu a lithia, není tato kombinace doporučena. Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučeno důsledně monitorovat hladiny lithia v séru.

Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Při souběžném použití je vyžadována opatrnost

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové >3 g/denně a neselektivních NSAIDs

Při souběžném podání antagonistů angiotenzinu II s NSAIDs může dojít k oslabení účinku proti hypertenzi. Navíc může souběžné použití antagonistů angiotenzinu II a NSAIDs vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení hladin draslíku v séru. Proto je na začátku léčby doporučeno monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.

Transportéry

Z in vitro údajů vyplývá, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Současné podávání inhibitorů absorpčního transportního systému (např. rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Věnujte náležitou péči zahájení nebo ukončení současné léčby těmito léky.

Další

Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce valtrasanu a následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid.

Pediatrická _ populace

Při hypertenzi u dětí a dospívajících, kdy jsou časté výchozí ledvinové abnormality, se doporučuje opatrnost při souběžném užívání valsartanu a jiných látek inhibujících renin-angiotenzin-aldosteronový systém, které mohou zvyšovat sérové hladiny draslíku. V takovém případě je pak nutné pečlivě monitorovat ledvinové funkce a sérové hladiny draslíku.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA) se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru

angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie); viz také bod 5.3.

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení

Protože nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení, není užívání valsartanu doporučeno a jsou upřednostňovány alternativní léčby s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem během kojení, především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

Fertilita

Valsartan v perorálních dávkách do 200 mg/kg/den nemá žádné nežádoucí účinky na reprodukční schopnosti samců ani samic potkanů. Tato dávka je šestinásobkem maximální doporučené dávky pro člověka v mg/m² (výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den pro 60-kg pacienta).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů by mělo být vzato v úvahu, že může výjimečně dojít k závrati nebo malátnosti.

4.8    Nežádoucí účinky

V kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s hypertenzí byla celková incidence nežádoucích účinků srovnatelná s placebem a je konzistentní s farmakologií valsartanu. Incidence nežádoucích účinků se nejevila být vázána na dávku nebo délku léčby a nebyl prokázán také žádný vztah k pohlaví, věku nebo rase.

Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích, po uvedení přípravku na trh a laboratorní nálezy jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější první, a podle následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

U všech nežádoucích účinků zaznamenaných po uvedení přípravku na trh a u laboratorních nálezů není možné použít žádnou četnost nežádoucích účinků, a proto jsou v tabulce uvedeny s četností „není známo”.

• Hypertenze

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo	Snížený hemoglobin, snížený hematokrit, neutropenie,
	trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo	Hypersenzitivita včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo	Vzrůst hladiny draslíku v séru, hyponatremie
Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté	Závratě
Cévní poruchy
Není známo	Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	Kašel
Gastrointestinální poruchy
Méně časté	Abdominální bolest
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo	Zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšené hladiny bilirubinu v séru
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo	Angioedém, svědění, vyrážka, bulózní dermatitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo	Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo	Selhání a poškození ledvin, zvýšená hladina kreatininu v séru
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté	Únava

Pediatrická populace Hypertenze

Antihypertenzní účinek valsartanu se hodnotil ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích u 561 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let. S výjimkou ojedinělých gastrointestinálních poruch (jako bolesti břicha, nevolnost, zvracení) a závratí nebyly mezi bezpečnostním profilem u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let a tím, který byl dříve hlášen u dospělých pacientů, zjištěny žádné relevantní rozdíly z hlediska typu, frekvence a závažnosti nežádoucích reakcí.

Při neurokognitivním a vývojovém posouzení pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let nebyl zjištěn žádný celkový klinicky relevantní nežádoucí dopad léčby pomocí valsartanu až do jednoho roku.

V dvojitě zaslepené randomizované studii u 90 dětí ve věku od 1 do 6 let, po níž následovalo jednoleté prodloužení bez zaslepení, byla zaznamenána dvě úmrtí a ojedinělé případy výrazně zvýšených hodnot jaterních transamináz.

Výše uvedené případy byly evidovány u populace s významným výskytem souběžně probíhajících onemocnění. Příčinná souvislost s podáváním valsartanu zjištěna nebyla. Ve druhé studii, v níž bylo randomizováno 75 dětí ve věku od 1 do 6 let, nebyly při léčbě pomocí valsartanu zjištěny žádné významně zvýšené hodnoty jaterních transamináz ani úmrtí.

Hyperkalémie se vyskytovala častěji u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 18 let trpících výchozím chronickým onemocněním ledvin.

Bezpečnostní profil zaznamenaný v kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se stavem po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání se liší od celkového bezpečnostního profilu zaznamenaného u pacientů s hypertenzí. Tato odlišnost může souviset se základním onemocněním pacienta. Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dospělých pacientů po infarktu myokardu a/nebo u pacientů se srdečním selháním jsou uvedeny níže.

• Stav po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání (sledovaný pouze u dospělých pacientů)

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo	T rombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo	Hypersenzitivita včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté	Hyperkalemie
Není známo	Vzrůst hladiny draslíku v séru, hyponatremie
Poruchy nervového systému
Časté	Závratě, posturální závratě
Méně časté	Mdloby, Bolest hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Závratě
Srdeční poruchy
Méně časté	Srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté	Hypotenze, ortostatická hypotenze
Není známo	Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	Kašel
Gastrointestinální poruchy
Méně časté	Nevolnost, průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo	Zvýšení hodnot jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	Angioedém
Není známo	Svědění, vyrážka, bulózní dermatitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo	Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté	Selhání a poškození ledvin
Méně časté	Akutní selhání ledvin, zvýšená hladina kreatininu v séru
Není známo	Zvýšená hladina močovinového dusíku v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté	Astenie, únava

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku.

Léčba

Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního oběhu je prioritou.

Pokud dojde k hypotenzi, měl by pacient být uložen do pozice lehu na zádech a měla by být provedena korekce krevního objemu.

Odstranění valsartanu pomocí hemodialýzy je nepravděpodobné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, jednodušší, ATC kód: C09CA03

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí selektivně na poddruh receptoru AT₁, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT₁ valsartanem může stimulovat nezablokovaný receptor AT₂, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT₁. Valsartan neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT₁ a má mnohem (asi 20 000krát) vyšší afinitu pro receptor AT₁ než pro receptor AT₂. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli asociováni s kašláním. V klinických studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně (P<0.05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE 19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P<0.05).

Hypertenze

Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence pulzu.

U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během 4 týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími klinickými účinky. U pacientů s hypertenzí, diabetes 2 typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí Valsartanu) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2 typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 pg/min; amlodipine: 55,4 pg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 pmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42 % (-24,2 pg/min; 95 % interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (-1,7 pg/min; 95 % interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku.

Studie redukce proteinurie pomocí valsartanu dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetem 2 typu, albuminurií (průměr=102 pg/min; 20-700 pg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 pmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95 % interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95 % interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu.

Recentní infarkt myokardu

Studie VALsartanu přI Akutním iNfarkTu myokardu (VALIANT) byla randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní, dvojitě zaslepou studií 14 703 pacientů s akutním infarktem myokardu a známkami, symptomy nebo radiologickým průkazem kongestivního srdečního selhání a/nebo průkazem dysfunkce systoly levé komory (manifestované jako ejekční frakce <40 % pomocí radionuklidové ventrikulografie nebo <35 % pomocí echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní angiografie). Pacienti byli randomizováni během 12 hodin až 10 dní po vzniku symptomů infarktu myokardu k léčbě valsartanem, kaptoprilem nebo kombinací obou. Průměrná doba léčby byla dva roky. Primárním parametrem účinnosti byla doba do mortality z jakékoliv příčiny.

Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snížení mortality z jakékoliv příčiny po infarktu myokardu. Mortalita z jakékoliv příčiny byla podobná u skupiny užívající valsartan (19,9 %), kaptopril (19,5 %) a kombinaci valsartanu s kaptoprilem (19,3 %). Kombinace valsartanu s kaptoprilem nepřinesla další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem u mortality z jakékoliv příčiny na základě věku, pohlaví, rasy, základní léčbě nebo základním onemocnění. Valsartan byl účinný také při prodloužení doby dožití a při poklesu kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání, recidivujícího infarktu myokardu, resuscitované zástavy srdce a nefatální mrtvice (sekundární složený parametr účinnosti).

Bezpečnostní profil valsartanu byl konzistentní s klinickým průběhem u pacientů léčených pro stav po infarktu myokardu. Při zjišťování funkce ledvin bylo zaznamenáno zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených kombinací valsartanu s kaptoprilem a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů dysfunkce ledvin došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených kombinací valsartanu s kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření funkce ledvin by mělo být součástí hodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu.

Nebyl zjištěn rozdíl v mortalitě z jakékoliv příčiny, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě při podání beta blokátorů společně s kombinací valsartanu s kaptoprilem, samotného valsartanu nebo samotného kaptoprilu. Bez ohledu na léčbu byla nižší mortalita ve skupině pacientů léčených beta blokátorem, což naznačuje, že byl v této studii dosažen známý přínos beta blokátoru v této populaci.

Srdeční selhání

Val-HeFT byl randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní klinickou studií valsartanu v porovnání s placebem na morbiditu a mortalitu u 5 010 pacientů se srdečním selháním klasifikovaným podle NYHA na třídu II (62 %), III (36 %) a IV (2 %), kteří užívali obvyklou terapii s LVEF <40 % a měli vnitřní diastolický průměr levé komory (LVIDD) >2,9 cm/m². Základní terapie zahrnovala inhibitory ACE

(93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a beta blokátory (36 %). Průměrná doba sledování byla téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve studii Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva primární parametry účinnosti: mortalitu z jakékoliv příčiny (doba do úmrtí) a kombinovanou morbiditu mortality a srdečního selhání (doba k první morbidní události) definovanou jako smrt, náhlou smrt s resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo podání intravenózních inotropních nebo vazodilatačních látek po dobu čtyř a více hodin bez hospitalizace.

Mortalita z jakékoliv příčiny byla obdobná (p=NS) u skupiny užívající valsartan (19,7 %) a u skupiny užívající placebo (19,4 %). Hlavním přínosem bylo 27,5 % (95 % interval spolehlivosti: 17 až 37 %) snížení rizika pro dobu k první hospitalizaci pro srdeční selhání (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky, které naznačují upřednostnění placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9 % u placeba oproti 25,4 % skupiny užívající valsartan) byly pozorovány u pacientů, kteří užívali trojitou kombinaci inhibitoru ACE, beta blokátoru a valsartanu.

Přínosy u morbidity byly největší u podskupiny pacientů, kteří neužívali inhibitor ACE (n=366). V této podskupině byla mortalita z jakékoliv příčiny signifikantně snížena u valsartanu v porovnání s placebem o 33 % (95 % interval spolehlivosti: -6 % až 58 %) (17,3 % u valsartanu oproti 27,1 % u placeba) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 44 % (24,9 % u valsartanu oproti 42,5 % u placeba).

U pacientů užívajících inhibitor ACE bez beta-blokátoru byla mortalita z jakékoliv příčiny obdobná (p=nestanoveno) u skupiny užívající valsartan (21,8 %) a u placeba (22,5 %). Kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 18,3 % (95 % interval spolehlivosti: 8 % až 28 %) u valsartanu v porovnání s placebem (31,0 % oproti 36,3 %).

V    celé populaci studie Val-HeFT bylo prokázáno signifikantní zlepšení v třídách NYHA a známek a symptomů srdečního selhání včetně dušnosti, únavy, edému a chropů u pacientů léčených valsartanem v porovnání s placebem. Pacienti léčení valsartanem měli v porovnání s placebem lepší kvalitu života, což bylo prokázáno změnou ve Stupnici kvality života osob se srdečním selháním státu Minnesota v průběhu studie. Ejekční frakce byla u pacientů léčených valsartanem v porovnání s placebem signifikantně zvýšena a LVIDD signifikantně snížen při porovnání hodnot ze začátku a konce studie.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V    těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická _ populace

Hypertenze

Antihypertenzní účinek valsartanu se posuzoval ve čtyřech randomizovaných dvojitě zaslepených klinických sledováních u 561 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let a u 165 pediatrických pacientů ve věku od 1 do 6 let. Nejčastějšími výchozími zdravotními potížemi, které potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do uvedených sledování, byly poruchy ledvin a močových cest a obezita.

Klinické zkušenosti u dětí ve věku od 6 let

V    klinické studii, která zahrnovala 261 pediatrického pacienta s hypertenzí ve věku 6 až 16 let, se pacientům vážícím <35 kg podávaly 10, 40 nebo 80 mg tablety valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky), zatímco pacienti vážící >35 kg dostávali denně tablety 20, 80 a 160 mg valsartanu (nízké, střední a vysoké dávky). Na konci 2 týdnů vykazoval valsartan snížení jak systolického, tak diastolického krevního tlaku, a to v závislosti na velikosti dávky.

Celkově uvedené tři dávkovací hladiny valsartanu (nízká, střední a vysoká) signifikantně snížily systolický krevní tlak o 8, 10 a 12 mm Hg oproti výchozím hodnotám. Pacienti byli dále náhodně zařazeni do pokračování studie, v níž dostávali stejnou dávku valsartanu, nebo byli přeřazeni na placebo. Pacienti v prodloužené studii dostávali i nadále střední a vysoké dávky valsartanu; jejich systolický krevní tlak na spodní úrovni byl o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů léčených pomocí placebo. U pacientů dostávajících nízkou dávku valsartanu byl systolický krevní tlak na spodní úrovni, podobný tlaku pacientů léčených pomocí placebo. Obecně byl antihypertenzní účinek valsartanu závislý na velikosti dávky u všech demografických podskupin podobný.

V    jiné klinické studii u 300 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 18 let byli vhodní pacienti randomizováni tak, že dostávali valsartan nebo enalapril v tabletách po dobu 12 týdnů. Děti vážící mezi >18 kg a <35 kg dostávaly valsartan 80 mg nebo enalapril 10 mg; děti mezi >35 kg a <80 kg dostávaly valsartan 160 mg nebo enalapril 20 mg; ty o hmotnosti >80 kg dostávaly valsartan 320 mg nebo enalapril 40 mg. Snížení systolického krevního tlaku u pacientů dostávajících valsartan (15 mmHg) a enalapril (14 mmHg) bylo srovnatelné (hodnota vyjadřující rovnocennost byla p<0,0001). Srovnatelné výsledky byly zjištěny také u diastolického krevního tlaku, přičemž hodnoty snížení činily u valsartanu 9,1 mmHg a u enalaprilu 8,5 mmHg.

Klinické zkušenosti u dětí ve věku do 6 let

U pacientů ve věku od 1 do 6 let byly provedeny dvě klinické studie - jedna s 90 pacienty, druhá se 75 pacienty. Tyto studie nezahrnovaly žádné děti ve věku do 1 roku. V první studii byla účinnost valsartanu ve srovnání s placebem potvrzena, avšak prokázat závislost na dávce nebylo možné.

V    druhé studii vedly vyšší dávky valsartanu k většímu snížení krevního tlaku. Nicméně trend odezvy na dávku neprokazoval statistickou významnost a rozdíl mezi léčbou pomocí ověřované látky a placebem nebyl průkazný.

Vzhledem k těmto rozporuplným výsledkům se podávání u této věkové kategorie pediatrických pacientů nedoporučuje (viz bod 4.8).

V    případě srdečního selhání a srdečního selhání po prodělaném infarktu myokardu upustila Evropská léková agentura od svého záměru předložit výsledky studií s valsartanem u všech podskupin pediatrické populace.

Viz bod 4.2 informace o pediatrickém použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v plazmě za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23%. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40% a vrcholovou koncentraci v plazmě (C_max) přibližně o 50%, přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu najedených osob i skupinu osob, která byla nalačno. Toto snížení AUC přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického účinku a valsartan proto může být užíván s jídlem i bez něho.

Distribuce:

Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což značí, že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97%), především na sérový albumin.

Biotransformace:

Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20% dávky je nalezeno jako metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10% AUC valsartanu), Tento metabolit není farmakologicky aktivní.

Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t/_2a<1 h a t/₂p přibližně 9 h). Valsartan je primárně vylučován žlučí do stolice (přibližně 83% dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13% dávky), převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h (přibližně 30% celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

U pacientů se srdečním selháním:

Průměrný čas dosažení vrcholové koncentrace a poločas vylučování valsartanu u pacientů se srdečním selháním jsou obdobné hodnotám pozorovaným u zdravých dobrovolníků. Hodnoty AUC a C_max valsartanu jsou téměř úměrné rostoucí dávce v rozsahu klinického dávkování (40 až 160 mg dvakrát denně). Průměrný faktor kumulace je přibližně 1,7. Zdánlivá clearance valsartanu po perorálním podání je přibližně 4,5 l/h. Věk neovlivňuje zřejmou clearenci u pacientů se srdečním selháním.

Speciální _ populace Starší pacienti

O trochu vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších pacientů v porovnání s mladšími osobami; přesto tento fakt nemá žádnou klinickou signifikanci.

Porucha funkce ledvin

Jak bylo očekáváno pro látku, jejíž renální clearance je pouze 30% celkové plazmatické clearance nebyla pozorována korelace mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí valsartanu. Úprava dávky proto není u pacientů s poškozením ledvin vyžadována (kreatininová clearence >10 ml/min). V současnosti neexistují zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s kreatininovou clearencí <10 ml/min a u pacientů podstupujících dialýzu, proto by u těchto pacientů měl být valsartan používán s opatrností (viz body 4.2 a 4.4). Valsartan je silně vázán na proteiny plazmy a jeho odstranění pomocí dialýzy je nepravděpodobné.

Porucha funkce jater

Přibližně 70% absorbované dávky je eliminováno žlučí, převážně v nezměněné formě. Valsartan nepodléhá významnější biotransformaci. Zdvojnásobení expozice (AUC) v porovnání se zdravými osobami byla pozorována u pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater. Přesto nebyla pozorována korelace mezi koncentracemi valsartanu v plazmě a rozsahem dysfunkce jater. Zjištěná hodnota AUC byla prakticky dvojnásobná u pacientů s biliární cirhózou nebo u pacientů s obstrukcí žlučovodu. Valsartan nebyl studován u pacientů se závažnou dysfunkcí jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Ve studii u 26 pediatrických pacientů s hypertenzí (ve věku od 1 do 16 let), kterým se podávala jednorázová dávka suspenze valsartanu (průměr: 0,9 až 2 mg/kg s maximální dávkou 80 mg), byla clearance (litry/h/kg) valsartanu srovnatelná v celém věkovém rozpětí od 1 do 16 let a podobala se hodnotám zjištěným u dospělých pacientů léčených stejnou formulací.

Porucha funkce ledvin

Použití u pediatrických pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min a u pediatrických pacientů na dialýze se neověřovalo. Proto se valsartan u těchto pacientů nedoporučuje. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min není nutná žádná úprava dávkování. Je třeba pečlivě monitorovat ledvinové funkce a sérové hladiny draslíku (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily speciální riziko pro lidi Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m² (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m² (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících obdobné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

Pediatrická populace

Každodenní perorální podávání valsartanu nově narozeným a mladým potkanům (od 7. do 70. dne po narození) v tak nízkých dávkách jako 1 mg/kg/den (asi 10-35% maximální doporučované pediatrické dávky 4 mg/kg/den při systémové expozici) vedlo k přetrvávajícímu nevratnému poškození ledvin. Tyto výše uváděné účinky odpovídají předpokládanému vysokému farmakologickému účinku inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu a blokátorů angiotenzinu typu II; dané účinky se vyskytují u potkanů léčených během prvních 13 dní života.

Toto období koinciduje s 36 týdny těhotenství u člověka, což by se u člověka mohlo prodloužit až na 44 týdnů po početí. Mladí potkani ve studii s valsartanem dostávali dávky až do 70. dne a jejich vliv na zrání ledvin (4-6 týdnů po narození) nelze vyloučit. Funkční zrání ledvin je proces probíhající do jednoho roku života člověka. V důsledku toho nelze klinickou relevanci u dětí ve věku <1 roku vyloučit, zatímco pro děti ve věku nad 1 rok předklinické údaje nesvědčí o nutnosti obav z hlediska bezpečnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium stearát

Potahová vrstva Vanatex 80 mg Hypromelosa 6cP Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Vanatex 160 mg Hypromelosa 6cP Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Vanatex 80 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Vanatex 160 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

28 potahovaných tablet v Al/PVC/PVDC 90 blistru, v krabičce.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA Pelplinska 19, 83-200 Starogard Gdanski, Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Vanatex 80 mg potahované tablety: 58/582/10-C Vanatex 160 mg potahované tablety: 58/583/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.8.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 30.6.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.11.2015

16