Sp.zn. sukls235003/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valproat Chrono Sandoz 300 mg Valproat Chrono Sandoz 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Valproat Chrono Sandoz 300 mg

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje natrii valproas 200 mg a acidum valproicum 87 mg, což společně odpovídá natrii valproas 300 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 28 mg sodíku

Valproat Chrono Sandoz 500 mg

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje natrii valproas 333 mg a acidum valproicum 145 mg, což společně odpovídá natrii valproas 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 47 mg sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tablety s prodlouženým uvolňováním:

Bílá tableta fazolovitého tvaru s prodlouženým uvolňováním s půlicí rýhou.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární forma generalizované epilepsie

-    typické a atypické absence (petit mal)

-    myoklonické záchvaty

-    tonicko-klonické záchvaty (grand mal)

-    smíšené formy tonicko-klonických záchvatů a absencí

-    atonické záchvaty

Přípravek lze dále použít u manifestací epilepsie, které nereagují dostatečně na jiná antiepileptika, například:

Parciální epilepsie

-    jak s jednoduchými (fokálními), tak komplexními (psychomotorickými) symptomy.

-    sekundární formy generalizované epilepsie, zejména akinetické a atonické záchvaty.

Monoterapie přípravkem je možná rovněž u primárních forem generalizované epilepsie. U parciální epilepsie je nutno obvykle nasadit kombinovanou léčbu, stejně jako u sekundárních forem generalizované epilepsie a u smíšených forem primární generalizované a parciální epilepsie.

Léčba manických epizod u bipolární poruchy, pokud je lithium kontraindikováno nebo není snášeno. Pokračování léčby po manické epizodě může být zváženo u pacientů, kteří reagovali na léčbu přípravkem Valproat Chrono Sandoz 300 mg nebo 500 mg při akutní mánii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dívky, dospívající dívky, ženy ve fertilním věku a těhotné ženy

Podávání přípravku Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním má být zahájeno a sledováno specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy. Léčba má být zaháj ena pouze tehdy, pokud je j iná léčba neúčinná nebo není tolerována (viz bod 4.4 a 4.6), a při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika. Přípravek Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním má být přednostně předepisován jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce a pokud možno ve formě s prodlouženým uvolňováním, aby se zabránilo vysokým plazmatickým koncentracím. Denní dávka má být rozdělena minimálně do dvou jednotlivých dávek.

Epilepsie

Účinnou dávku a délku dlouhodobé léčby je třeba určit individuálně s cílem dosáhnout toho, aby pacient byl bez záchvatů při nejnižší možné dávce, což je důležité zejména v době těhotenství. Během období nastavování vhodné dávky se doporučuje pacienty monitorovat. Ačkoli přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud nalezena, obecně je snaha dosáhnout plazmatické hladiny mezi 40 a 100 mikrogramy v ml (300 až 700 mikromolů/l) valproátu sodného. Nelze však vyloučit dosažení dostatečné odpovědi vyššími nebo nižšími dávkami, zejména u dětí.

U dávek 35 mg valproátu sodného na kg tělesné hmotnosti denně nebo vyšších se doporučuje monitorovat plazmatickou hladinu.

V některých případech se úplné léčebné odpovědi dosáhne po 4 až 6 týdnech léčby. Proto nelze zvyšovat denní dávky přípravku nad běžné hodnoty příliš brzy.

Nejvyšší denní dávku 60 mg valproátu sodného na kg tělesné hmotnosti a den nelze překročit.

Při změně léčby z předcházející terapie lékovými formami s okamžitým uvolňováním na Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním je třeba zajistit, aby byly zachovány odpovídající sérové hladiny.

Obvykle se používají tyto dávkové režimy:

Monoterapie

Úvodní dávka:

Dospělí a děti

Počáteční dávka 10 -15 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den se podává rozdělená do dvou nebo více dílčích dávek během jídla; poté se dávka zvyšuje v týdenních intervalech o 5-10 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den až do dosažení požadovaného léčebného účinku.

Udržovací dávka:

Průměrně se podává 20-30 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den v tomto rozmezí: Dospělí: 9-35 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den

Pediatrická populace:

15-60 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den

Optimální denní udržovací dávka se obvykle podává rozdělená do 1 až 2 dílčích dávek během jídla.

Děti o tělesné hmotnosti nižší než 20 kg:

U této skupiny pacientů je třeba použít jiný přípravek s obsahem valproátu, protože je třeba titrovat dávku.

Lze doporučit následující průměrné dávky valproátu (tabulka je pouze orientační):

Věk	Tělesná hmotnost (kg)	Průměrná dávka (mg/den)
3 - 6 měsíce	* 5,5 - 7,5	150
6 - 12 měsíců	* 7,5 - 10	150 - 300
1 - 3 roky	* 10 - 15	300 - 450
3 - 6 let	* 15 - 20	450 - 600
7 - 11 let	* 20 - 40	600 - 1200
12 - 17 let	* 40 - 60	1000 - 1500
Dospělí a starší pacienti	> 60	1200 - 2100

Kombinovaná léčba

Pokud je přípravek Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním podáván v kombinaci nebo jako substituční léčba za dříve podávané léčivé přípravky, je nutno dávku předchozích antiepileptik snížit, zvláště fenobarbitalu, aby se zabránilo vzniku nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Je-li předchozí antiepileptikum vysazováno, je nutno jej vysazovat postupně.

Protože enzymová indukce vyvolaná jinými antiepileptiky, jako je fenobarbital, fenytoin, primidon a karbamazepin je reverzibilní, je nutné 4 - 6 týdnů po jejich vysazení kontrolovat plazmatickou hladinu kyseliny valproové a případně přiměřeně snížit dávku.

Manické epizody u bipolární poruchy:

Dospělí: Denní dávka by měla být stanovena a kontrolována individuálně ošetřujícím lékařem. Doporučená počáteční denní dávka je 750 mg. Navíc, během klinického zkoušení, prokázala počáteční dávka 20 mg valproátu/kg tělesné hmotnosti rovněž přijatelný bezpečnostní profil. Přípravek s prodlouženým uvolňováním může být podáván jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nej rychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický efekt. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi, aby bylo možno stanovit nejnižší účinnou dávku pro konkrétního pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje mezi 1000 mg a 2000 mg valproátu. Pacienti užívající denní dávku vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti/den by měli být pečlivě sledováni. Pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy by mělo být uzpůsobeno individuálně s použitím nejnižší účinné dávky.

Děti a dospívající:_Bezpečnost a účinnost přípravku Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním k léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla u pacientů mladších 18 let prokázána.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetika valproátu se ve starším věku může měnit. Dávky je třeba určit podle kompenzace záchvatů (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být nutné snížit dávku z důvodu možného zvýšení hladiny volné kyseliny valproové v séru (viz body 4.4 a 5.2).

Přesný výpočet dávky v mg/kg tělesné hmotnosti není nezbytně nutný. U některých pacientů, kteří užívají nižší dávky, lze denní dávku podat najednou, pokud je dobře snášena.

Způsob podání

Tablety - pokud je třeba, i rozpůlené - je třeba zapít sklenicí čisté vody (bez bublinek) a polknout nerozkousané. Pokud se na počátku léčby nebo v jejím průběhu vyskytnou gastrointestinální potíže, je třeba užívat tablety během jídla nebo po jídle.

4.3 Kontraindikace

-    hypersenzitivita na valproát sodný, kyselinu valproovou nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodě 6.1

-    porucha funkce j ater/pankreatu

-    závažná hepatopatie, zvláště poléková v osobní nebo rodinné anamnéze

-    porfyrie

-    hemoragická diatéza

Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými mutacemi nukleárního genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu y (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt poruchy související s POLG (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologické

Před zahájením léčby a před chirurgickým nebo stomatologickým výkonem, stejně jako v případě spontánních hematomů a krvácení, se doporučuje vyšetřit krevní obraz, včetně vyšetření počtu trombocytů a testů doby krvácení a srážení krve (viz bod 4.8).

Poruchy kostní dřeně

Pacienti s předchozí poruchou kostní dřeně musí být pečlivě monitorováni.

Dysfunkce jater

Po podání valproátu sodného byly hlášeny vzácné případy poškození jater, někdy i smrtelné.

Novorozenci a děti do 3 let s těžkou epilepsií, zejména s epilepsií v kombinaci s mozkovými abnormalitami, mentální retardací, geneticky podmíněnými degenerativními stavy a/nebo známými metabolickými poruchami, jako je deficience karnitinu, deficience enzymů močovinového cyklu a/nebo s anamnézou jaterní dysfunkce mají nejvyšší riziko hepatotoxicity, zejména v prvních 6 měsících léčby. Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s rostoucím věkem klesá. Riziko hepatotoxicity je větší u kombinované léčby s jinými antiepileptiky, zejména u velmi malých dětí.

U dětí mladších než 3 roky se nedoporučuje současné podávání salicylátů z důvodu možné hepatotoxicity.

U dětí mladších než 3 roky se doporučuje podávat Valproat Chrono Sandoz v monoterapii, pokud se uvažuje o léčbě tímto přípravkem. Před zahájením léčby je však u těchto pacientů nutné zvážit možný přínos léčby a riziko poškození jater a rozvoje pankreatitidy.

Valproat Chrono Sandoz se nemá normálně podávat u dětí mladších než 3 roky jako léčba první volby. U malých dětí je třeba podávat Valproat Chrono Sandoz opatrně a pouze v případě, že prospěch z podávání přípravku převáží rizika a pokud je to možné, je třeba dát přednost monoterapii.

Klinické symptomy

Pro časnou diagnózu jsou podstatné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít zejména následující stavy, které mohou předcházet žloutenku:

•    nespecifické příznaky, jako je astenie, anorexie, letargie, somnolence, někdy provázené opakovaným zvracením a bolestmi břicha

•    recidiva nebo exacerbace záchvatů

•    prodloužení doby krvácení.

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt těchto příznaků.

Monitorování jaterních funkcí kvůli hepatotoxicitě

Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie. Zejména je důležitý abnormálně dlouhý tromboplastinový čas, který ukazuje na poruchu syntézy proteinů. V případě závažné poruchy funkčních jaterních testů (transamináz a/nebo bilirubinu, a/nebo fibrinogenu a koagulačních faktorů) je třeba léčbu přerušit. Je třeba rovněž přerušit současné užívání salicylátů (pokud se užívají), protože hepatotoxicita vyvolaná kyselinou valproovou se může podobat Reyovu syndromu.

Jako u většiny antiepileptik, může na počátku léčby dojít k izolovanému přechodnému zvýšení transamináz bez klinických příznaků.

Pokud k němu dojde, doporučuje se provést rozsáhlejší vyšetření (včetně určení PTT); pokud je to nutné, může se upravit dávka a vyšetření se mohou opakovat.

Pankreatitida

Vzácně byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko výskytu je zejména u malých dětí. Riziko se snižuje s rostoucím věkem.

Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty a neurologická poškození v kombinaci s dalšími antiepileptiky. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.

Pacienti, u nichž došlo při léčbě kyselinou valproovou k akutním bolestem břicha, je proto třeba neodkladně vyšetřit a v případě pankreatitidy je třeba léčbu valproátem sodným ukončit.

Okamžité vysazení přípravku je rovněž nutno uvážit, pokud dojde k výskytu kteréhokoli z těchto příznaků:

nevysvětlené zhoršení celkového stavu, klinické známky poruchy jater a/nebo pankreatu, poruchy srážení krve, více než 2- až 3násobné zvýšení AST nebo ALT, a to i bez klinických příznaků (je třeba vzít v úvahu indukci jaterních enzymů současně podávanými léčivými přípravky), středně silné (1- až 1,5násobné) zvýšení AST nebo ALT doprovázené akutní horečnatou infekcí, výrazné zhoršení koagulačních parametrů, výskyt na dávce nezávislých nežádoucích účinků.

Hyperamonémie s neurologickými příznaky

Pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření vzhledem k riziku vzniku hyperamonémie vyvolané kyselinou valproovou.

Pacienti léčení kyselinou valproovou, u nichž se rozvine hyperamonémie, by měli být též vyšetření na poruchy metabolismu kyseliny močové.

Pokud je třeba kyselinu valproovou vysadit náhle v důsledku příznaků toxicity, jako je vzrůstající apatie, somnolence, zvracení, hypotenze a zvýšená frekvence záchvatů, je třeba přípravek vysadit za současného podání vhodné dávky jiného antiepileptika.

Diabetičtí pacienti

Užívání přípravku Valproat Chrono Sandoz může vyvolat falešně pozitivní reakce při použití standardní nitroprusidové metody stanovení ketonových látek v moči.

Hormony štítné žlázy:

V závislosti na plazmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich vazebných míst na plazmatické proteiny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému předpokladu diagnózy hypothyroidismu.

Lékové interakce s karbapenemv

Souběžné podávání kyseliny valproové/valproátu sodného a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Zvláštní opatrnost je zapotřebí u pacientů s renální insuficiencí a hypoproteinémií. U pacientů s poruchou funkce ledvin může být nutné snížit dávku z důvodu možného zvýšení hladiny volné kyseliny valproové v séru (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšení tělesné hmotnosti

Pacienty je třeba upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti na počátku léčby a je nutné přijmout nezbytná opatření k omezení tohoto účinku na minimum (viz bod 4.8). Protože zvýšení tělesné hmotnosti představuje rizikový faktor pro vznik syndromu polycystických ovarií, je třeba přírůstek váhy pečlivě monitorovat.

Provokování záchvatů

Valproat Chrono Sandoz nepodporuje rozvoj tonicko-klonických nebo parciálních komplexních záchvatů, což je důležitý faktor u pacientů s absencemi.

Astaticko-myoklonické záchvaty mohou být vyprovokovány, jde však o vzácný jev.

Reakce imunitního systému

Kyselina valproová může vzácně indukovat systémový lupus erythematosus a u již existujícího systémového lupus erythematosus může vyvolat jeho vzplanutí. Proto je třeba u pacientů se systémovým lupus erythematosus zvážit přínosy podávání přípravku Valproat Chrono Sandoz ve srovnání s možnými riziky.

Kombinace lamotriginu a kyseliny valproové zvyšuje riziko (závažných) kožních reakcí, zejména u dětí.

Riziko sebevražedných myšlenek a chování

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ či chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u valproátu.

Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou

Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy stávajících mitochondriálních onemocnění, které jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu y (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.

Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Valproat Chrono Sandoz 300 mg obsahuje 1,227 mmol (28 mg) sodíku. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají dietu se sníženým obsahem sodíku.

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Valproat Chrono Sandoz 500 mg obsahuje 2,045 mmol
(47 mg) sodíku. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají dietu se sníženým
obsahem sodíku.

Poznámka:

Nestrávená část tablety Valproat Chrono Sandoz se může objevit ve stolici.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky valproátu na jiná léčiva

Antipsychotika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny

Kyselina valproová může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv, jako jsou antipsychotika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny. Je tedy vhodné klinické sledování. Pokud je to třeba, měly by být dávky těchto léčiv upraveny.

U zdravých dobrovolníků valproát vytěsnil diazepam z vazby na plazmatický albumin a inhiboval jeho metabolismus. Při kombinované léčbě může vzrůst koncentrace nenavázaného diazepamu a může se snížit plazmatická clearance a distribuční objem volné frakce diazepamu (o 25 %; 20 %). Biologický poločas však zůstává nezměněn.

U zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání valproátu a lorazepamu ke snížení plazmatické clearance lorazepamu až o 40 %.

Sérová hladina fenytoinu u dětí může být zvýšena při současném podávání klonazepamu a kyseliny valproové.

Fenobarbital

Kyselina valproová zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se tedy projevit sedace, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické sledování během prvních 15 dnů kombinované léčby, a pokud se objeví sedace, je třeba ihned snížit dávku fenobarbitalu. Pokud je třeba, je vhodné určit plazmatické hladiny fenobarbitalu.

Primidon

Kyselina valproová zvyšuje plazmatické koncentrace primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích účinků (jako je sedace). Tyto účinky však při déletrvající terapii mizí. Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování. Pokud je třeba, je vhodné upravit dávku.

Fenytoin

Kyselina valproová snižuje celkovou plazmatickou koncentraci fenytoinu. Navíc kyselina valproová zvyšuje i hladinu volného fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit rovněž jeho volnou frakci.

Karbamazepin

Při současném podávání valproátu s karbamazepinem byla zaznamenána klinická toxicita. Kyselina valproová může zvyšovat toxický účinek karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby. Pokud je třeba, je vhodné upravit dávku.

Lamotrigin

Kyselina valproová může snížit metabolismus lamotriginu. Pokud je třeba, je vhodné upravit dávku (snížit dávku lamotriginu).

Kombinace lamotriginu a kyseliny valproové zvyšuje riziko (závažných) kožních reakcí, zejména u dětí.

Felbamát

Kyselina valproová může zvýšit hladinu felbamátu v séru přibližně o 30 až 50 %.

Zidovudin

Kyselina valproová může zvýšit plazmatické koncentrace zidovudinu a zhoršovat tak jeho toxické účinky. Může být nutno snížit dávky zidovudinu.

Kodein

Valproát ovlivňuje metabolismus a vazbu na proteiny krevní plazmy kodeinu.

Účinky jiných léčiv na kyselinu valproovou

Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci kyseliny valproové v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky upravit v závislosti na výši krevních hladin léčiv.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávce koncentrace volné kyseliny valproové v séru lineárně o 18 %. Dávku kyseliny valproové je třeba upravit.

Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má konvulzívní účinek, při kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.

Sérové hladiny kyseliny valproové mohou být také zvýšeny při současném podávání léčiv inhibujících systém jaterních enzymů, jako je cimetidin, erythromycin nebo fluoxetin. Dále se vyskytla hlášení o případech snížení sérových koncentrací kyseliny valproové po souběžném užití fluoxetinu.

Rifampicin může snížit sérovou hladinu kyseliny valproové.

Pokles hladin kyseliny valproové v krvi byl zaznamenán po souběžném podání s kabapenemy (např. meropenem, panipenem a imipenem), kdy došlo k poklesu hladin kyseliny valproové o 60 - 100 % během asi dvou dnů. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto poklesu není souběžné podávání karbapenemů u pacientů stabilizovaných na léčbě kyselinou valproovou považováno za zvládnutelné, a tudíž by k němu nemělo docházet (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, antiagregancia

Při současném podávání antagonistů vitaminu K je třeba pečlivě monitorovat tromboplastinový čas (zvýšený účinek). Kyselina valproová může rovněž potencovat účinek acetylsalicylové kyseliny. Výsledkem těchto interakcí může být zvýšená hemoragická diatéza.

Cholestyramin

Absorpce valproátu může být snížena.

Jiné interakce

Kyselina valproová obvykle neindukuje enzymy. Proto nelze očekávat snížení účinnosti kombinovaných hormonálních kontraceptiv s estrogenní a gestagenní složkou.

Topiramát

Souběžné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo spojováno s hyperamonémií (s encefalopatií nebo bez encefalopatie) u pacientů, kteří tolerovali jednotlivé látky samostatně. Tato nežádoucí reakce není vyvolána farmakodynamickou interakcí. U pacientů, u nichž byl zaznamenán nástup hyperamonémie, se doporučuje vyšetřit krevní hladiny amoniaku. Ve většině případů symptomy a projevy vymizely po vysazení některého z léčivých přípravků.

Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (jako je kyselina acetylsalicylová) může dojít ke zvýšení koncentrace volného valproátu v séru. Je třeba se vyhnout současnému podávání valproátu a kyseliny acetylsalicylové u horečky a bolesti, zejména u novorozenců a batolat.

Při současné léčbě kyselinou valproovou a klonazepamem se u pacientů se záchvaty typu absence v anamnéze vyskytly stavy absence.

Alkohol:

Valproát může potencovat účinky alkoholu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním se používá u dívek, dospívajících dívek, žen ve fertilním věku a těhotných žen pouze tehdy, pokud je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. U žen, které plánují otěhotnět, je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby před početím, pokud je to možné, přešly na vhodnou alternativní léčbu.

Těhotenství

Těhotenství a riziko vzniklé užíváním valnroátii

Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě je spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická polyterapie včetně valproátu je spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu než monoterapie valproátem.

Kongenitální malformace

Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95 % CI: 8,16 - 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje.

Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza, srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie zahrnující různé tělesné systémy.

Vývojové poruchy

Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.

Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.

Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I

když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.

Dostupné údaje ukazují, že děti vystavené valproátu in utero mají zvýšené riziko poruchy autistického spektra (přibližně trojnásobně) a dětského autismu (zhruba pětinásobně) ve srovnání se studovanou běžnou populací.

Omezené údaje naznačují, že děti vystavené valproátu in utero mají větší pravděpodobnost, že se u nich objeví porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).

Dívky, dospívající dívky a ženy ve fertilním věku (viz výše a bod 4.4)

Chce-li žena plánovat těhotenství

•    Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxií během těhotenství přinášejí určité

riziko úmrtí pro matku i nenarozené dítě.

•    U žen, které plánují těhotenství, nebo které jsou těhotné, má být léčba valproátem

přehodnocena.

•    U žen, které plánují otěhotnět, je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby, pokud je to možné, přešly

před početím na vhodnou alternativní léčbu.

Léčba valproátem nemá být přerušena bez nového posouzení přínosů a rizik léčby pro pacientku lékařem se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo bipolární poruchy. Pokud je léčba valproátem založena na pečlivém zhodnocení rizik a přínosů během těhotenství, doporučuje se:

•    Použijte nejnižší účinnou dávku a rozdělte denní dávku valproátu do několika malých dávek, které se užívají v průběhu celého dne. Aby nedošlo k vysokým plazmatickým koncentracím, může být výhodnější použít lékové formy s prodlouženým uvolňováním, než jiné lékové formy.

•    Suplementace folátu před těhotenstvím může snížit riziko defektů neurální trubice, které jsou společné všem těhotenstvím. Nicméně dostupné důkazy nenaznačují, že brání výskytu vrozených vad nebo malformací způsobených podáváním valproátu v těhotenství.

•    Zaveďte specializované prenatální monitorování za účelem zjištění možného výskytu defektů neurální trubice nebo jiných malformací.

Riziko u novorozenců

-    Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií, hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy.

-    Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího trimestru těhotenství.

-    Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství.

-    Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita, hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení

Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod 4.8).

S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním.

Fertilita

Amenorea, polycystická ovária a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát (viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují, že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Valproat Chrono Sandoz má značný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

S ohledem na profil nežádoucích účinků (vertigo, únava a somnolence) lze očekávat negativní účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu při řízení a obsluze strojů. Epilepsie sama o sobě je rovněž důvodem pro opatrnost při provádění těchto činností, zejména v případě, že pacient nemá dlouhé období bez záchvatů.

Kombinovaná léčba včetně užívání benzodiazepinů může tento účinek potencovat (viz bod 4.5).

4.8    Nežádoucí účinky

Na začátku léčby se často objevují gastrointestinální poruchy (nauzea, gastralgie, průjem), obvykle však vymizí po několika dnech bez nutnosti vysadit léčbu. Těmto problémům je obvykle možno předejít užíváním přípravku Valproat Chrono Sandoz s jídlem nebo po jídle.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence jejich výskytu. Ta je definována takto:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Méně časté (> 1/1,000 až < 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000)

Velmi vzácné (< 1/10 000), včetně jednotlivých hlášení Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krevního a lymfatického systému

Časté

Slabá, plně reverzibilní myelosuprese, trombocytopenie.

Méně časté Hemoragie.

Vzácné

Snížená hladina fibrinogenu; většinou bez klinických příznaků a zejména při vysokých dávkách (valproát sodný má inhibiční účinek na druhou fázi agregace trombocytů).

Velmi vzácné

Myelosuprese se příležitostně vyvine v těžkou formu, progredující až do agranulocytózy, anemie a pancytopenie (lymfopenie, trombocytopenie, leukopenie). Lymfocytóza.

Prodloužení doby krvácení následkem poruchy agregace trombocytů a/nebo trombocytopatie v důsledku deficience faktoru VIII/Von Willebrandova faktoru (viz bod 4.4).

Hyponatrémie.

Poruchy imunitního systému Vzácné

Systémový lupus erythematosus.

Velmi vzácné Hypersenzitivita.

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté

Izolovaná hyperamonémie, tj. bez příznaků jatemí dysfunkce. Není nutno přerušovat léčbu.

U neizolované hyperamonémie viz bod 4.4.

Vzácné

Fanconiho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný), zvýšené hladiny testosteronu.

Obezita.

Poruchy nervového systému

Časté

Třes rukou, parestézie, bolest hlavy.

Při léčbě kombinací s jinými antiepileptiky byly pozorovány únava, somnolence, apatie a ataxie.

Méně časté

Hyperaktivita, podrážděnost. Při léčbě valproátem sodným byla popsána zmatenost a případy strnulosti nebo letargie, které se rozvinuly do dočasného kómatu (encefalopatie). Jednalo se o jednotlivé izolované případy nebo o případy souvisejícími s výskytem křečí během léčby. Příznaky ustoupily po vysazení léčby nebo po snížení dávky. Většina těchto případů byla hlášena u kombinované léčby (zejména s fenobarbitalem) nebo po náhlém zvýšení dávky.

Zejména při vyšším dávkování nebo u kombinované léčby s jinými antiepileptiky byly zaznamenány též případy chronické encefalopatie s neurologickými symptomy, jejichž patogeneze dosud nebyla dostatečně objasněna.

Vzácné

Nystagmus a vertigo.

Rovněž byla hlášena hyperamonémie spojená s neurologickými příznaky. V takových případech je třeba zvážit další vyšetření.

Velmi vzácné

Noční pomočování, halucinace.

Byla hlášena reverzibilní demence spojená s reverzibilní cerebrální atrofií. Byly hlášeny izolované případy reverzibilního parkinsonismu.

Agresivita.

Není známo

Sedace, extrapyramidová porucha.

Poruchy ucha a labyrintu

Vzácné

Ztráta sluchu (reverzibilní a ireverzibilní, příčinná souvislost nebyla zjištěna).

Velmi vzácné Tinitus.

Gastrointestinální poruchy

Méně časté

Nauzea, zvracení, hypersalivace a gastrointestinální poruchy, obvykle přechodného rázu na počátku léčby.

Vzácné

Pankreatitida (někdy s fatálním průběhem).

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

Dysfunkce jater, někdy doprovázená hyperamonémií a somnolencí. Zejména u dětí, kde může být velmi těžká a případně smrtelná. Tyto případy se mohou objevit během prvních šesti měsíců léčby.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Přechodná ztráta vlasů, řídnutí vlasů.

Poruchy nehtu a nehtového lůžka.

Vzácné

Kožní reakce, jako je exantémová vyrážka; kožní vaskulitida, erythema multiforme.

Velmi vzácné

Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom.

Změna struktury vlasů.

Není známo

Angioedém, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté

Nepravidelná menstruace.

Vzácné

Amenorea, polycystická ovaria.

Velmi vzácné Gynekomastie.

Kongenitální, familiární a genetické vady.

Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu.

Méně časté

Případy lehkého periferního edému.

Vzácné

Stomatitida, porfyrie.

Velmi vzácné

Hypotermie, která je reverzibilní po ukončení léčby.

U pacientů dlouhodobě léčených valproátem sodným byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým valproát sodný ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci -ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Klinické příznaky akutního, masivního předávkování (kdy je plazmatická koncentrace 10 až 20násobně vyšší než maximální terapeutické hladiny) se obvykle projevují jako kóma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou, zmateností, sedací, kardiovaskulární a dechovou dysfunkcí, metabolickou acidózou, hypernatrémií a otokem mozku.

Příznaky se však mohou lišit a v případech velmi vysokých plazmatických hladin bylo zaznamenáno podráždění. V některých případech bylo masivní předávkování fatální.

Jak u dospělých, tak u dětí vyvolávaly vysoké hladiny léčiva v séru neurologické poruchy, jako je zvýšená tendence k záchvatům a změny chování.

Léčba

Léčba intoxikace se provádí celkovými podpůrnými prostředky; je třeba zajistit odpovídající diurézu. Protože absorpce po předávkování je většinou pomalejší, může být vhodné zabránit absorpci výplachem žaludku i za dlouhou dobu po požití léku (za 6 až 12 hodin). Je třeba věnovat pozornost zabránění aspirace; v některých případech je nutné provést intubaci a vyčistit dýchací cesty odsáváním.

V    těžkých případech lze provést hemodialýzu nebo hemoperfuzi.

V    některých případech byl s úspěchem podán naloxon.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika - deriváty mastných kyselin ATC kód: N03A G01

Kyselina valproová, stejně jako její sůl valproát sodný, je antiepileptikum.

Mechanismus účinku není dosud plně znám.

Na základě výsledků studií, provedených na zvířatech, se má obecně za to, že část jeho účinku může souviset se zvýšenou hladinou neurotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné (GABA) v cerebrum a cerebellum v důsledku inhibice jejího metabolismu. Je možné, že tím jsou ovlivněny receptory pro GABA.

Léčebný účinek se projeví za několik dnů až za více než týden po zahájení léčby.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Kyselina valproová se dobře absorbuje ze střevního obsahu. Biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100 %. Maximální hladiny v krvi se dosahuje za 12 hodin (rozmezí 3 až 24 h) po perorálním podání. Rovnovážného stavu plazmatických hladin se dosahuje za 3 až 4 dny po perorálním podání. Plazmatický poločas u dospělých je 10 až 15 hodin. U dětí je významně kratší: 6 až 10 hodin.

U novorozenců, kojenců a batolat do 18 měsíců byl zaznamenán plazmatický poločas mezi 10 a 67 hodinami. Nejdelší plazmatický poločas byl pozorován těsně po narození. Ve stáří nad 2 měsíce je plazmatický poločas přibližně stejný jako u dospělých.

Při předávkování byl zaznamenán biologický poločas až 30 hodin.

Během těhotenství dochází ve třetím trimestru k nárůstu distribučního objemu a odpovídajícímu zvýšení jaterní a renální clearance s možným poklesem sérové koncentrace při konstantní dávce.

Je rovněž třeba vzít v úvahu, že během těhotenství může dojít ke změně vazby na plazmatické proteiny a že může dojít ke zvýšení volné frakce kyseliny valproové (která je terapeuticky aktivní).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je 80 až 95 %. U plazmatických koncentrací vyšších než 100 mg/l vzrůstá podíl volné frakce. Existuje značná inter-individuální variabilita v plazmatických hladinách dosažených po určité dávce. Rovněž intra-individuální změny během 24 hodin jsou velké.

Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu.

Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě.

Kyselina valproová prochází placentární bariérou. Velmi malé množství se vylučuje do mateřského mléka (1 až 10 % celkové plazmatické koncentrace).

Biotransformace

Kyselina valproová se extenzivně metabolizuje v játrech p-oxidací (přes 40 % podané dávky) a glukuronidací (až 50 % podané dávky).

Kyselina valproová má inhibiční účinek na UDP-glukuronyltransferázy a na enzymový systém cytochromu P450, zejména na CYP2C9.

Nebyl nalezen žádný důkaz, že by kyselina valproová indukovala jaterní enzymy.

Eliminace

Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci se produkty biotransformace vylučují hlavně močí.

Speciální skupiny pacientů

Starší pacienti: Farmakokinetika kyseliny valproové se ve starším věku může měnit v důsledku zvýšeného distribučního objemu a snížení vazby na proteiny, což může způsobit zvýšení koncentrace volné frakce léčiva.

Pacienti s renální insuficiencí: Farmakokinetika kyseliny valproové se u pacientů s renální insuficiencí může měnit v důsledku snížení vazby na proteiny, což může způsobit zvýšení koncentrace volné frakce léčiva.

Pacienti s hepatální dysfunkcí: Eliminační poločas u pacientů s cirhózou a u pacientů po akutní hepatitidě byl významně prodloužen ve srovnání s kontrolními skupinami, což ukazuje na zhoršenou clearance u pacientů s dysfunkcí jater.

Specifické vlastnosti přípravku Valproat Chrono Sandoz

Ve srovnání s přípravky s valproátem sodným ve formě rezistentní vůči žaludeční kyselině má forma s prodlouženým uvolňováním léčivé látky Valproat Chrono Sandoz při podávání stejných dávek tyto vlastnosti:

-    mizí období latence po podání,

-    prodlužuje se absorpce,

-    je srovnatelná biologická dostupnost,

-    maximální plazmatické koncentrace celkové i ve volné formě jsou nižší (Cmax je přibližně o 25 % nižší, ale relativně stabilní plateau se objeví do 4 - 14 hodin po perorálním podání).

Vzhledem k těmto “useknutým” vrcholům jsou koncentrace kyseliny valproové vyrovnanější během celých 24 hodin.

-    korelace mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi (celkovými i volné formy) se více blíží

linearitě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích prováděných na zvířatech se prokázalo, že kyselina valproová je teratogenní.

Neexistují žádné další významné předklinické údaje, které by doplnily údaje uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Koloidní hydratovaný oxid křemičitý Ethylcelulóza

Vysokoviskózní hypromelóza Sodná sůl sacharinu (E 954)

Potahová vrstva tablety:

Nízkoviskózní hypromelóza Makrogol 6000

Disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%

Mastek

Oxid titaničitý (E 171)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Tablety jsou baleny v blistru aluminium / aluminium, vloženém do krabičky.

Velikost balení:

20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 tablet s prodlouženým uvolňováním Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH, Kundl, Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Valproat Chrono Sandoz 300 mg: 21/195/06-C Valproat Chrono Sandoz 500 mg: 21/196/06-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7.6.2006

Datum posledního prodloužení registrace: 12.11.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

8.12.2015

18/ 18