Sp. zn. sukls169790/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valganciclovir Mylan 450 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje valganciclovirum 450 mg (jako valgancicloviri hydrochloridum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Růžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami a vyraženým "M" na jedné straně tablety a "V45" na druhé straně, o rozměrech 18,4 mm x 8,4 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Valganciclovir Mylan je určen pro indukční a udržovací léčbu cytomegalovirové (CMV) retinitidy u dospělých pacientů se syndromem získaného imunodeficitu (AIDS).

Valganciclovir Mylan je indikován k prevenci CMV onemocnění u CMV negativních dospělých a dětí (od narození do 18 let) po transplantaci orgánu od CMV pozitivního dárce.

4.2    Dávkování a způsob podání

Pozor - je nezbytně nutné přísně dodržovat doporučené dávkování, aby se předešlo předávkování (viz body 4.4 a 4.9).

Valganciklovir Mylan se po perorálním podání rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir. Perorální valganciklovir v dávce 900 mg podávaný dvakrát denně je léčebně stejně účinný jako intravenózně podávaný ganciklovir v dávce 5mg/kg dvakrát denně.

Dávkování

Léčba cytomegalovirové (CMV) retinitidy

Dospělí pacienti

Indukční léčba u CMV retinitidy:

U pacientů s aktivní CMV retinitidou je doporučena dávka 900 mg valgancikloviru (dvě tablety Valganciclovir Mylan 450 mg) dvakrát denně po dobu 21 dní, podávaných dle možností společně s jídlem. Prodloužení indukční léčby může zvyšovat riziko poškození kostní dřeně (viz bod 4.4).

Udržovací léčba u CMV retinitidy:

Po předcházející indukční léčbě nebo u pacientů se stabilizovanou CMV retinitidou je doporučena perorální udržovací dávka 900 mg valgancikloviru (dvě tablety Valganciclovir Mylan 450 mg) jednou denně, podávaných, pokud je to možné, společně s jídlem. U pacientů se zhoršující se retinitidou je možno indukční léčbu zopakovat, je třeba ale vzít v úvahu možnou lékovou rezistenci viru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost valgancikloviru v léčbě CMV retinitidy nebyla dosud stanovena v odpovídajících a dobře kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u příjemců transplantovaných orgánů:

Dospělí pacienti

U pacientů po transplantaci ledviny se doporučuje dávka 900 mg (2 tablety Valganciclovir Mylan 450 mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci a podávaná do 100 dnů po transplantaci. Profylaktická léčba může pokračovat do 200 dnů po transplantaci (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

U pacientů-příjemců transplantovaných solidních orgánů (kromě ledviny) se doporučuje dávka

900 mg (dvě tablety Valganciclovir Mylan 450 mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci a

podávaná do 100 dnů po transplantaci.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů po orgánové transplantaci (ve věku od narození), u kterých je riziko rozvoje CMV onemocnění, je doporučená dávka valgancikloviru podávaná jednou denně založena na ploše tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (CrCl) odvozené ze Schwartzova vzorce (CrCLS) a vypočítává se podle níže uvedené rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CrCLS (viz Mostellerův vzorec pro výpočet BSA a Schwartzův vzorec pro výpočet kreatininu níže).

Pokud clearance kreatininu vypočtená podle Schwartzova vzorce překročí 150 ml/min/1,73 m2, pak se v rovnici použije maximální hodnota 150 ml/min/1,73 m2:

Výška (cm) x tělesná hmotnost (kg) 3600

Schwartz Clearance kreatininu (ml / min /l,73m2 )    =    -k x Výška (cm)-

Sérový kreatinin (mg / dl)

kde k = 0,45* u pacientů ve věku < 2 let, 0,55 pro chlapce ve věku od 2 do < 13 let a dívky ve věku od 2 do 16 let a 0,7 pro chlapce ve věku 13 až 16 let. U pacientů starších 16 let se používá stejné dávkování jako u dospělých.

Uvedené hodnoty k jsou založeny na Jaffého metodě měření kreatininu v séru a mohou vyžadovat určitou korekci při použití enzymatických metod.

*U příslušných subpopulací může být rovněž nutné snížení hodnoty k (např. u pediatrických pacientů s nízkou porodní hmotností).

U pediatrických pacientů po transplantaci ledviny je třeba léčbu doporučenou dávkou v mg (7 x BSA x CrCLS) podávanou jednou denně zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci a v léčbě pokračovat až do 200. dne po transplantaci.

U pediatrických pacientů po orgánové transplantaci (s výjimkou ledviny) je třeba léčbu doporučenou dávkou v mg (7 x BSA x CrCLS) podávanou jednou denně zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci a v léčbě pokračovat do 100. dne po transplantaci.

Pro podání aktuální dávky je třeba všechny vypočtené dávky zaokrouhlit na nejbližší vyšší násobek 25 mg. Pokud vypočtená dávka přesáhne 900 mg, podává se maximální dávka 900 mg. Preferovanou lékovou formou je perorální roztok, protože poskytuje možnost podávat vypočtenou dávku podle výše uvedeného vzorce, nicméně lze použít i potahované tablety přípravku Valganciclovir Mylan, pokud se vypočtená dávka pohybuje v rozmezí 10 % od dávky dostupných tablet, a pokud je pacient schopen polykat tablety. Například, pokud se vypočtená dávka pohybuje v rozmezí 405 a 495 mg, lze podat jednu 450 mg tabletu.

Doporučuje se pravidelné monitorování sérového kreatininu. V období profylaxe je třeba brát v úvahu změny tělesné výšky a tělesné hmotnosti a podle nich dávku odpovídajícím způsobem upravovat.

Pokyny ke zvláštnímu dávkování

Porucha funkce ledvin:

Je třeba pečlivě sledovat hodnoty kreatininu v séru a clearance kreatininu. Úprava dávek je doporučena na základě clearance kreatininu dle následující tabulky (viz body 4.4 a 5.2).

Odhadovaná clearance kreatininu (ml/min) může být vypočtena ze sérového kreatininu podle následujícího vzorce:

U mužů =    (140 - věk Irokvl) x (tělesná hmotnost lkgl)

(72) x (0,011 x kreatinin v séru [pmol/l])

U žen =    0,85 x hodnota pro muže

CrCl (ml/min)	Indukční dávka valgancikloviru	Udržovací/preventivní dávka valgancikloviru
> 60	900 mg (2 tablety) dvakrát denně	900 mg (2 tablety) jednou denně
40 - 59	450 mg (1 tableta) dvakrát denně	450 mg (1 tableta) jednou denně
25 - 39	450 mg (1 tableta) jednou denně	450 mg (1 tableta) jednou za dva dny
10 - 24	450 mg (1 tableta) jednou za dva dny	450 mg (1 tableta) dvakrát týdně
< 10	Nedoporučuje se	Nedoporučuje se

Pacienti podstupující hemodialýzu:

U hemodialyzovaných pacientů (CrCl < 10 ml/min) nelze vydat doporučení pro dávkování. U těchto pacientů se valganciklovir nemá používat (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost valgancikloviru u pacientů s poruchou funkce jater dosud nebyla studována (viz bod 5.2).

Pediatrická populace :

Dávkování u pediatrických pacientů po orgánové transplantaci je andividuální a je založeno na renálních funkcích pacienta, na jeho tělesné výšce a tělesné hmotnosti.

Starší pacienti:

Bezpečnost a účinnost valgancikloviru u této populace dosud nebyla stanovena.

Pacienti s těžkou leukopenií, neutropenií, anémií, trombocytopenií a pancytopenií:

Před zahájením léčby si přečtěte bod 4.4.

Pokud se během léčby valganciklovirem objeví významné odchylky v počtu krevních buněk, je třeba zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz bod 4.4).

Způsob podání

Potahované tablety Valganciclovir Mylan jsou podávány perorálně a pokud možno současně s jídlem (viz bod 5.2).

Pediatrickým pacientům, kteří nejsou schopni polykat potahované tablety přípravku Valganciclovir Mylan, lze podat přípravek v jiné dostupné lékové formě.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Tablety se nemají půlit ani drtit. Vzhledem k tomu, že valganciklovir je považován u lidí za potenciální teratogen a karcinogen, je třeba věnovat velkou pozornost manipulaci s poškozenými tabletami (viz bod

4.4). Zabraňte přímému dotyku poškozených či rozdrcených tablet s kůží či sliznicemi. V případě takového kontaktu se pečlivě umyjte mýdlem a vodou, opláchněte oči sterilní vodou nebo alespoň vodou čistou, není-li sterilní voda k dispozici.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na valganciklovir, ganciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Vzhledem k podobné chemické struktuře valgancikloviru, acikloviru a valacikloviru není vyloučena zkřížená hypersenzitivita mezi těmito léčivými přípravky. Proto je valganciklovir kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na aciklovir a valaciklovir.

Valganciklovir je kontraindikován v době kojení (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby valganciklovirem je nutné poučit pacienty o možných rizicích pro plod. Při studiích na zvířatech byla u gancikloviru prokázána mutagenita, teratogenita, aspermatogenita, kancerogenita a potlačení ženské fertility. Valganciklovir proto má být u člověka považován za potenciální teratogen a kancerogen, který může způsobit vrozené defekty a maligní onemocnění (viz bod 5.3). Je též pravděpodobné, že valganciklovir způsobuje přechodnou či trvalou inhibici spermatogeneze. Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používání účinné antikoncepce během léčby. Mužům musí být doporučeno používání bariérové antikoncepce během léčby a ještě nejméně 90 dní po jejím skončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže otěhotnět (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlouhodobého hlediska je používání valgancikloviru spojeno s možným rizikem kancerogenity a reprodukční toxicity.

U pacientů léčených valganciklovirem (a ganciklovirem) byla pozorována těžká leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie, útlum krvetvorby a aplastická anémie. Léčba proto nemá být zahajována u pacientů, kteří mají absolutní počet neutrofilů nižší než 500 buněk/^l anebo počet trombocytů nižší než 25 000/^l, nebo pokud je hladina hemoglobinu nižší než 8 g/dl (viz body 4.2 a 4.8).

Při rozšíření profylaktické léčby na více než 100 dnů je třeba vzít v úvahu možné riziko rozvoje leukopenie a neutropenie (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

U pacientů s již existující hematologickou cytopenií nebo s anamnézou polékové hematologické cytopenie a u pacientů, kteří jsou současně léčeni radioterapií, má být podávání valgancikloviru indikováno uvážlivě.

Během léčby je třeba pravidelně sledovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů. Častější monitorování hematologických parametrů je doporučováno u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pediatrických pacientů (nejméně při každé návštěvě na transplantační klinice). U pacientů, u kterých došlo k rozvoji těžké leukopenie, neutropenie, anémie a/nebo trombocytopenie, je doporučeno zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz bod 4.2).

Biologická dostupnost gancikloviru po jedné dávce 900 mg valgancikloviru je přibližně 60 % ve srovnání s přibližně 6% dostupností po podání 1000 mg perorálního gancikloviru (ve formě tobolek). Nadměrná expozice gancikloviru může být spojena s život ohrožujícími nežádoucími účinky. Z tohoto důvodu se doporučuje důsledně dodržovat doporučené dávkování při zahájení léčby, při přechodu z indukční na udržovací léčbu a u pacientů, kteří přecházejí z perorálního podávání gancikloviru na valganciklovir, neboť valganciklovir nelze nahradit ganciklovirem v tobolkách v poměru jedna ku jedné. Pacienty, kteří přecházejí z léčby ganciklovirem v tobolkách, je nutno upozornit na riziko předávkování, pokud budou užívat více tablet přípravku Valganciclovir Mylan, než jim bylo předepsáno (viz body 4.2 a 4.9).

U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutno dávku upravovat podle hodnot clearance kreatininu (viz body 4.2 a 5.2).

Valganciklovir se nemá podávat hemodialyzovaným pacientům (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů léčených současně imipenem/cilastatinem a ganciklovirem byly pozorovány křeče. Valganciklovir by proto neměl být podáván současně s imipenem/cilastatinem, pokud pozitivní efekt léčby nepřevažuje možná rizika (viz bod 4.5).

U pacientů léčených valganciklovirem a (a) didanosinem, (b) léčivými přípravky se známým myelosupresivním účinkem (např. zidovudin) nebo (c) látkami, které ovlivňují ledvinné funkce, je zapotřebí pečlivě sledovat příznaky zvýšené toxicity (viz bod 4.5).

V kontrolovaných klinických studiích, které hodnotily valganciklovir v profylaxi CMV onemocnění při transplantacích, nebyli zařazeni pacienti po transplantaci plic a střev, jak je uvedeno v bodě 5.1. Proto jsou zkušenosti u této skupiny pacientů omezené.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s valganciklovirem

In vivo lékové interakce s valganciklovirem dosud nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že se valganciklovir rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir, předpokládá se, že lékové interakce s ganciklovirem budou stejné i pro valganciklovir.

Interakce s ganciklovirem

Imipenem/cilastatin

U pacientů, kteří byli léčeni současně ganciklovirem a imipenem/cilastatinem, byly hlášeny křeče.

Tyto léčivé přípravky není vhodné používat současně, pokud pozitivní efekt léčby nepřeváží možná

rizika (viz bod

4.4).

Probenecid

Probenecid podávaný současně s perorálním ganciklovirem vede ke statisticky významnému snížení renální clearance gancikloviru (20 %), a tím ke statisticky významnému zvýšení expozice (40 %).

Tyto změny jsou způsobeny mechanismem interakce zahrnujícím kompetici o renální tubulární sekreci. Proto mají být pacienti, kteří užívají současně probenecid a valganciklovir, pečlivě sledováni pro možné toxické účinky gancikloviru.

Trimethoprim

Žádné klinicky signifikantní farmakokinetické interakce při současném podávání perorálního gancikloviru a trimethoprimu nebyly pozorovány. Existuje však určitá možnost zesílení toxicity, neboť je u obou léčivých přípravků znám jejich myelosupresivní účinek; proto je současné podávání obou léčivých přípravků možné, jen pokud možný pozitivní přínos léčby převáží její možná rizika.

Mofetil-mykofenolát

Vzhledem k tomu, že jak mofetil- mykofenolát (MMF), tak ganciklovir mohou vyvolat neutropenii a leukopenii, mají být pacienti pečlivě sledováni z důvodu zvýšené toxicity.

Stavudin

Při současném podávání gancikloviru a stavudinu nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní farmakokinetické změny.

Zidovudin

Pokud byl zidovudin podáván společně s perorálním ganciklovirem, došlo k malému (17 %), ale statisticky významnému zvýšení AUC zidovudinu. Byl pozorován též trend ke snížení koncentrace gancikloviru, pokud byl podáván se zidovudinem, ale tento trend nedosáhl statistické významnosti. Vzhledem k tomu, že jak zidovudin, tak i ganciklovir mohou vyvolat neutropenii a anémii, někteří pacienti nemusejí snášet současnou léčbu oběma přípravky v plné dávce (viz bod 4.4).

Didanosin

Bylo pozorováno, že plazmatické koncentrace didanosinu jsou trvale zvýšené při současném podávání gancikloviru v obou lékových formách (perorální i intravenózní). Při perorální dávce gancikloviru 3 g a 6 g/den bylo pozorováno zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od 84 do 124 %, podobně po intravenózní dávce 5 mg a 10 mg/kg/den bylo pozorováno zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od 38 do 67 %. Nebyl pozorován žádný signifikantní účinek na koncentraci gancikloviru. U pacientů je proto nutno pečlivě sledovat možný výskyt projevů toxicity didanosinu (viz bod 4.4).

Další antiretrovirotika (včetně léčby HIV, HBV/HCV)

V klinicky relevantních plazmatických koncentracích gancikloviru a dalších antivirotik k inhibici viru lidské imunodeficience (HIV) nebo HBV/HCV není pravděpodobný synergický ani antagonistický účinek na aktivitu gancikloviru ani dalších antivirotik. Metabolický interakční potenciál valgancikloviru nebo gancikloviru je nízký z důvodu neúčasti cytochromu P450 v metabolizmu valgancikloviru i gancikloviru. Ganciklovir navíc není substrátem glykoproteinu P ani neovlivňuje UDP-glukuronosyltransferázu (UGT enzym). Proto jsou metabolické interakce a interakce týkající se lékového transportu u valgancikloviru nebo gancikloviru s následujícími třídami antivirotik považovány za nepravděpodobné:

•    Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), např. rilpivirin, etravirin, efavirenz

•    Inhibitory proteázy (PI), např. darunavir, boceprevir a telaprevir

•    Inhibitory vstupu (inhibitory fúze a antagonisté koreceptoru CCR5), např. enfuvirtid a

maravirok

•    Inhibitory integrázy (INSTI), např. raltegravir

Vzhledem k tomu, že ganciklovir je vylučován ledvinami glomerulámí filtrací a aktivní tubulámí sekrecí (viz bod 5.2), může společné podávání valgancikloviru s antivirotiky, která jsou rovněž vylučována tubulární sekrecí, měnit plazmatické koncentrace valgancikloviru a/nebo společně podávaných léků. Některé příklady zahrnují nukleos(t)idová analoga inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) (včetně těch, která se používají k léčbě HBV), např. lamivudin, emtricitabin, tenofovir, adefovir a entekavir. Renální clearance gancikloviru může být rovněž inhibována v důsledku nefrotoxicity způsobené léčivými přípravky, jako jsou cidofovir, foskarnet, NRTI (např. tenofovir, adefovir). Společné používání valgancikloviru s těmito léčivými přípravky je třeba zvažovat pouze v případě, kdy potenciální prospěch převáží možná rizika (viz bod 4.4).

Další možné interakce

Toxicita může být vyšší v případě, že je valganciklovir podáván současně či bezprostředně před či po podání jiných léčivých přípravků, které inhibují replikaci rychle se dělících buněčných populací, jak je tomu v kostní dřeni, varlatech a germinálních vrstvách kůže a sliznice trávicího ústrojí. Příklady těchto druhů léků jsou: dapson, pentamidin, flucytosin, vinkristin, vinblastin, adriamycin, amfotericin B, kombinace    trimethoprim/sulfonamid,    nukleosidová analoga, hydroxyurea a pegylované

interferony/ribavirin (podávané společně s boceprevirem nebo telaprevirem, nebo bez nich).

Současné podávání valgancikloviru s těmito léčivými přípravky je proto zapotřebí pečlivě zvažovat a přistoupit k němu jen pokud možný přínos léčby vyváží její možná rizika (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívat v průběhu léčby účinnou antikoncepci. Mužům musí být doporučeno používání bariérové antikoncepce v průběhu léčby valganciklovirem a ještě nejméně 90 dní po jejím ukončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže otěhotnět (viz bod 5.3).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné informace o podávání valgancikloviru těhotným ženám. Aktivní metabolit valgancikloviru, ganciklovir, přechází volně přes lidskou placentu. Na základě farmakologického mechanismu účinku gancikloviru a reprodukční toxicity pozorované ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3) existuje u člověka teoretické riziko teratogenity.

Valganciklovir nemá být podáván v těhotenství, pokud možný pozitivní efekt léčby matky nepřeváží možná rizika teratogenního postižení dítěte.

Kojení

Není známo, zda je ganciklovir vylučován do mateřského mléka, je však třeba vzít v úvahu, že případný přechod gancikloviru do mateřského mléka by mohl způsobit závažné nežádoucí účinky u kojených dětí. Proto musí být kojení ukončeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádná data na lidských pacientech o účinku valgancikloviru na plodnost. Studie fertility s valganciklovirem nebyly opakovány vzhledem k rychlé a intenzivní konverzi valgancikloviru na ganciklovir v těle. Ganciclovir byl ve studiích na zvířatech spojen s poruchou plodnosti (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

U pacientů léčených valganciklovirem a/nebo ganciklovirem byly pozorovány křeče, sedace, závratě, ataxie a/nebo zmatenost. Pokud se vyskytnou, mohou tyto účinky ovlivnit činnosti vyžadující pozornost, včetně schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

a) Shrnutí bezpečnostního profilu

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, které se po perorálním podání rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir. Nežádoucí účinky, jejichž spojitost s léčbou ganciklovirem je známá, je možno očekávat i po valgancikloviru. Všechny nežádoucí účinky, které byly v klinických studiích pozorovány po valgancikloviru, byly pozorovány již dříve i po gancikloviru.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po podání valgancikloviru u dospělých jsou neutropenie, anémie a průjem.

Valganciklovir je v porovnání s intravenózní formou gancikloviru spojen s vyšším rizikem průjmu. Kromě toho je podání valgancikloviru spojeno s vyšším rizikem neutropenie a leukopenie než při perorálním podání gancikloviru.

Těžká neutropenie (ANC < 500 buněk/mikrolitr) se vyskytuje častěji u pacientů s AIDS s CMV retinitidou léčených valganciklovirem než u příjemců transplantovaného orgánu léčených valganciklovirem (viz bod

4.4).

Četnost výskytu nežádoucích účinků zjištěná v klinických studiích, které hodnotily valganciklovir, perorální ganciklovir nebo intravenózní ganciklovir, je uvedena v následující tabulce.

Četnost výskytu je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100) a vzácné (> 1/10000 až <1/1000 ).

Uváděné nežádoucí účinky se týkají klinických studií u pacientů s AIDS, kteří dostávali indukční nebo udržovací léčbu pro CMV retinitidu, nebo u pacientů po transplantaci jater, ledvin nebo srdce, kteří dostávali profylaxi CMV onemocnění. Označení (závažný) v závorce v této tabulce vyjadřuje skutečnost, že daný nežádoucí účinek byl u pacientů hlášen jak v mírné / střední intenzitě, tak i v závažné / život ohrožující intenzitě v uvedené četnosti výskytu.

Celkový bezpečnostní profil valgancikloviru se nemění s rozsahem profylaxe až do 200. dne u dospělých pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění CMV (D+/R-). Leukopenie byla hlášena s lehce vyšší incidencí v rameni s 200 dny léčby, zatímco incidence neutropenie, anémie a trombocytopenie byla podobná v obou ramenech léčby.

b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1000 až <1/100)	Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)
Infekce a infestace		Orální kandidóza, sepse (bakteriemie, viremie), celulitida, infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému	(Závažná) neutropenie, anémie	Závažná anémie, (závažná) trombocytopenie, (závažná) leukopenie, (závažná) pancytopenie	Útlum kostní dřeně	Aplastická anémie
Poruchy imunitního systému			Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy		Pokles chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy		Deprese, úzkost, zmatenost, poruchy myšlení	Agitovanost, psychotická porucha, halucinace

Poruchy nervového		Bolest hlavy, insomnie,	Třes
systému		dysgeuzie (porucha vnímání chuti), hypestézie, parestézie, periferní neuropatie, závrať, křeč
Poruchy oka		Makulární edém, odchlípení sítnice, zákal sklivce, bolest oka	Poruchy zraku, konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu		Bolest ucha	Hluchota
Srdeční poruchy			Arytmie
Cévní poruchy			Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dušnost	Kašel
Gastrointestinální poruchy	Průjem	Nauzea, zvracení, bolesti břicha, bolest horní poloviny břicha, dyspepsie, zácpa, flatulence (nadýmání), dysfagie	Břišní distenze, vřed na sliznici dutiny ústní, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest		(Závažná) abnormální jaterní funkce, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení aspartát-aminotransferázy	Zvýšení alanin-aminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Dermatitida, noční pocení, pruritus	Alopecie, kopřivka, suchá kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolest zad, myalgie, artralgie, svalové spasmy
Poruchy ledvin a močových cest		Snížená clearance kreatininu, porucha funkce ledvin	Hematurie, selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Mužská infertilita
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Únava, horečka, třesavka, bolest, bolest na hrudi, malátnost, astenie
Vyšetření		Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Závažná trombocytopenie může být spojena s potenciálně život ohrožujícím krvácením.

Odchlípení sítnice bylo hlášeno pouze u pacientů s AIDS léčených valganciklovirem pro CMV retinitidu.

c) Pediatrická populace

Valganciklovir byl hodnocen u 179 pacientů po orgánové transplantaci, u kterých bylo riziko rozvoje CMV onemocnění (ve věku 3 týdny až 16 let) a u 133 novorozenců se symptomatickým

kongenitálním CMV onemocněním (ve věku 2 až 31 dnů) s délkou expozice gancikloviru v rozmezí od 2 do 200 dnů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou v pediatrických klinických studiích byly průjem, nauzea, neutropenie, leukopenie a anémie.

U pacientů po orgánové transplantaci byl celkový bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých. Nicméně, výskyt některých nežádoucích účinků (jako např. infekce horních cest dýchacích, pyrexie, bolest břicha a dysurie), které mohou být charakteristické pro pediatrickou populaci, byl hlášen s vyšší incidencí u pediatrických pacientů než u dospělých. Neutropenie byla rovněž hlášena s mírně vyšší incidencí ve dvou studiích vedených u pediatrických pacientů po orgánové transplantaci ve srovnání s dospělými, ale nebyla zde zaznamenána korelace mezi neutropenií a nežádoucími účinky v podobě infekcí u pediatrických pacientů.

U pediatrických pacientů po transplantaci ledviny nebyla prodloužená expozice valgancikloviru (až 200 dní) spojována s celkovým zvýšením incidence nežádoucích účinků. Incidence těžké neutropenie (ANC < 500/mikrolitr) byla vyšší u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny léčených do 200. dne ve srovnání s pediatrickými pacienty léčenými do 100. dne a ve srovnání s dospělými pacienty po transplantaci ledviny léčenými do 100. nebo 200. dne (viz bod 4.4).

U novorozenců a kojenců se symptomatickou kongenitální CMV infekcí léčených valganciklovirem jsou k dispozici pouze omezené údaje, bezpečnost se však zdá konzistentní se známým bezpečnostním profilem valgancikloviru/gancikloviru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Zkušenosti s předávkováním valganciklovirem

U jednoho dospělého pacienta došlo po několika dnech podávání více než desetinásobku dávky, která se doporučuje s ohledem na stupeň poruchy funkce ledvin (snížená clearance kreatininu), k fatálnímu selhání kostní dřeně (aplazie dřeně).

Předpokládá se, že předávkování valganciklovirem může též mít za následek zvýšení renální toxicity (viz body 4.2 a bod 4.4).

Zkušenosti s předávkováním intravenózním ganciklovirem

Hlášení o předávkování intravenózním ganciklovirem byla získána v klinických studiích a během post-marketingového sledování. V některých případech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. U většiny pacientů však došlo k výskytu jedné či více nežádoucích příhod, které jsou uvedeny níže:

-    Hematologická toxicita: pancytopenie, útlum kostní dřeně, aplazie kostní dřeně, leukopenie, neutropenie, granulocytopenie

-    Hepatotoxicita: hepatitida, porucha jaterních funkcí

-    Nefrotoxicita: zhoršení hematurie u pacientů s předchozí poruchou funkce ledvin, akutní selhání ledvin, zvýšení kreatininu

-    Gastrointestinální toxicita: bolesti břicha, průjem, zvracení

-    Neurotoxicita: generalizovaný třes, křeče

Opatření

U pacientů, u kterých došlo k předávkování valganciklovirem, jsou vhodnými metodami snížení plazmatických koncentrací léku hemodialýza a hydratace (viz bod 5.2).

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidy a nukleotidy, kromě inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05A B14

Mechanismus účinku

Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením střevních a jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analog 2’-deoxyguanozinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských herpetických virů jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epstein-Barrové (EBV), varicella zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).

V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován. Metabolizmus trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem 18 hodin (v rozmezí 6-24 hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace z velké části závislá na virové kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA, která probíhá jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do DNA účinkem virové DNA polymerázy a (b) inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA s následnou terminací nebo (velmi omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita

Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí 0,08 pM (0,02 pg/ml) do 14 pM (3,5 pg/ml).

Klinický byl protivirový účinek přípravku Valganciclovir Mylan prokázán v léčbě nově diagnostikované CMV retinitidy u pacientů s AIDS. Vylučování CMV do moče se u pacientů vstupujících do studie snížilo ze 46 % (32/69) na 7 % (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě valganciklovirem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí pacienti

Léčba CMV retinitidy:

Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny s indukční terapií valganciklovirem 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou ganciklovirem v dávce 5 mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí CMV retinitidy po 4 týdnech léčby byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině léčené intravenózním ganciklovirem a 7/71 pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.

Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu valganciklovirem v dávce 900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV retinitidy ve skupině dostávající indukční i udržovací léčbu valganciklovirem činil 226 (160) dní, zatímco ve skupině dostávající indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací léčbu valganciklovirem činil 219 (125) dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:

V dvojitě zaslepené, dvojitě maskované („double-dummy“) klinické studii s klinicky aktivním srovnávacím lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po transplantaci plic a střev nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV nemoci (D+/R-). Pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg 1x denně) nebo perorální ganciklovir (1000 mg 3x denně), a to od 10. dne po transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu CMV nemoci (CMV syndrom a onemocnění s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po transplantaci byla 12,1 % ve skupině léčené valganciklovirem (n = 239) ve srovnání s 15,2 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů se objevila po vysazení profylaxe (více než 100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené valganciklovirem se v průměru onemocnění CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním ganciklovirem. Četnost výskytu akutní rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7 % u pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem oproti 36,0 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem, úplná ztráta transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně často (0,8 %).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené profylaktické léčby onemocnění CMV valganciklovirem v období od 100 do 200 dnů po transplantaci byla vedena u 326 pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění CMV (D+/R-). Pacienti byli do 10 dnů po transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin léčených valganciklovirem ve formě tablet (900 mg 1x denně) buď do dne 200 po transplantaci, nebo do dne 100 po transplantaci s následným podáváním placeba po dobu dalších 100 dnů.

Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po transplantaci, je shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV1, ITT populace ve 12 měsících^A

	Valganciklovir 900 mg jednou denně 100 dnů (N = 163)	Valganciklovir 900 mg jednou denně 200 dnů (N = 155)	Rozdíl mezi léčebnými skupinami
Pacienti s potvrzeným nebo	71 (43,6 %)	36 (23,2 %)	20,3 %
předpokládaným onemocněním CMV2	[35,8 % ; 51,5 %]	[16,8 % ; 30,7 %]	[9,9 % ; 30,8 %]
Pacienti s potvrzeným	60 (36,8 %)	25 (16,1 %)	20,7 %
onemocněním CMV	[29,4 % ; 44,7 %]	[10,7 % ; 22,9 %]	[10,9 % ; 30,4 %]

Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV

syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV

onemocnění.

²Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se předpokládá v případě, kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV dříve potvrzeno.

^A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců: Potvrzené nebo předpokládané onemocnění CMV tvořilo 48,5 % v léčebném rameni se 100 dny léčby oproti 34,2 % v léčebném rameni se 200 dny léčby; rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po transplantaci ledviny po podávání profylaktické léčby valganciklovirem do dne 200 po transplantaci v porovnání s pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu valganciklovirem pouze do dne 100 po transplantaci.

Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2 % (160/163) při režimu se 100 dny léčby a 98,1 % (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po transplantaci byly zaznamenány další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny léčby.

Incidence biopsie prokazující akutní rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2 % (28/163) ve skupině se 100 dny léčby a 11,0 % (17/155) ve skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby byl do 24 měsíců po transplantaci zaznamenán jeden další případ.

Virová rezistence

Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir. Vznikají mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná za monofosforylaci gancikloviru, a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54). U klinických izolátů jsou za rezistenci na ganciklovir nejčastěji odpovědné zpětné mutace M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Viry, které obsahují mutace v genu UL97, jsou rezistentní pouze na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir a mohou mít zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž působí na virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy:

Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od 148 pacientů s CMV retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby valganciklovirem mutace v genu UL97 u 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % a 15,3 % pacientů.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:

Srovnávací studie s aktivním komparátorem

Rezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných i) stý den (konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až do doby 6 měsíců od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem bylo stý den k dispozici 198 vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru. Oproti tomu ve srovnávací skupině léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir rezistentní mutace ve 103 testovaných vzorcích (1,9 %).

Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od 50 pacientů s podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze 127 pacientů randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od pacientů s podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což představuje incidenci rezistence 6,9 %.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaci Genotypická analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od 72 pacientů, kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní virová nálož (> 600 kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo onemocnění CMV potvrzené do 12 měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli tři pacienti, kteří měli známou mutaci rezistence na ganciklovir.

Pediatrická populace

Léčba CMV retinitidy

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s valganciklovirem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě infekce způsobené CMV u imunokopromitovaných pacientů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Prevence CMV onemocnění u transplantovaných pacientů

Farmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou denně po dobu až 100 dnů podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla k podobným expozicím jako u dospělých (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů. Sérologický status CMV D/R v úvodu léčby byl D+/R- ve 40 %, D+/R+ ve 38 %, D-/R+ v 19 % a D-/R- ve 3 % případů. Přítomnost viru CMV byla hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky byly podobného charakteru jako nežádoucí účinky u dospělých (viz bod 4.8).

Fáze IV studie snášenlivosti, ve které dostávali pediatričtí pacienti po transplantaci ledviny (ve věku 1 až 16 let, n=57) valganciklovir jednou denně po dobu až 200 dnů podle dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla k nízké incidenci CMV. Sledování po léčbě trvalo 24 týdnů. Serologický status CMV D/R na počátku léčby byl D+/R+ u 45 %, D+/R- u 39 %, D-/R+ u 7 %, D-/R- u 7 % a ND/R+ u 2 % případů. CMV virémie byla hlášena u 3 pacientů a u jednoho pacienta bylo hlášeno podezření na CMV syndrom, ale toto podezření nebylo potvrzeno pomocí CMV PCR v centrální laboratoři. Pozorované nežádoucí účinky léku byly podobné povahy jako u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Tato data podporují extrapolaci údajů účinnosti z dospělých na dětské pacienty a poskytují doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů.

Fáze I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až 125 dnů, n=14), kteří dostali jednu denní dávku valgancikloviru podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2) ve 2 po sobě jdoucích dnech, poskytla podobné expozice jako u dospělých pacientů (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 7 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný jako v ostatních studiích u pediatrických a dospělých pacientů, ačkoli počet pacientů a expozice valgancikloviru v této studii byly omezené.

Kongenitální CMV

Účinnost a bezpečnost gancikloviru a/nebo valgancikloviru byla hodnocena u novorozenců a kojenců s kongenitální symptomatickou CMV infekcí ve dvou studiích.

V první studii byly farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové rozmezí 14-16-20 mg/kg/dávku) hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8 až 34 dnů) se symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až 4 týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny období studie. Ve druhé studii byla účinnost a bezpečnost 6týdenní oproti 6měsíční léčby valganciklovirem hodnocena u 109 dětí ve věku od 2 do 30 dnů se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. Všechny děti dostávaly valganciklovir perorálně v dávkách 16 mg/kg 2x denně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech léčby byly děti randomizovány v poměru 1:1 k pokračování v léčbě valganciklovirem ve stejné dávce, nebo dostávaly placebo do ukončení 6 měsíců léčby.

Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studií a získané výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

Absorpce

Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči valgancikloviru je přechodná a nízká. Biologická dostupnost gancikloviru po perorálním podání valgancikloviru byla přibližně 60 % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice gancikloviru je podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická dostupnost gancikloviru po perorálním podání 1000 mg gancicloviru (kapsle) je 6 - 8%.

Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:

Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:

Parametr	Ganciklovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18	Valganciklovir (900 mg, p.o.) n = 25
		Ganciklovir	Valganciklovir
AUC(0 - 12 h) (ůg.h/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
Cmax (ůg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

Účinnost gancikloviru dle prodloužení intervalu progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou expozicí (AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:

Systémová expozice gancikloviru v rovnovážném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr	Ganciklovir	Valganciklovir (900 mg 1x denně) n
	(1000 mg 3x denně) n = 82	= 161
		Ganciklovir
AUC (0 - 24h) (ůg.h/ml)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
Cmax (ůg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním podání valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu funkce ledvin, obdobná.

Účinek potravy:

Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru po podání valgancikloviru v rozmezí dávky od 450 do 2625 mg byla prokázána pouze při příjmu potravy. Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší hodnoty střední AUC gancikloviru (přibližně 30 %), i střední hodnoty C_max gancikloviru (přibližně 14 %) než nalačno. Pokud je valganciklovir podáván s jídlem, klesají také individuální odchylky v expozici gancikloviru. V klinických studiích byl valganciklovir podáván pouze současně s jídlem. Proto je doporučováno podávat valganciklovir s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce

Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru na bílkoviny. Vazba gancikloviru na plazmatické bílkoviny je 1-2 % při plazmatických koncentracích látky od 0,5 až 51 ůg/ml. Distribuční objem gancikloviru v rovnovážném stavu (V_d) po intravenózním podání je 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Biotransformace

Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné metabolity. Po perorálním podání jedné dávky (1000 mg) radioaktivně značeného gancikloviru netvořilo množství metabolitu více než 1-2 % z celkové radioaktivity naměřené ve stolici a v moči.

Eliminace

Po podání valgancikloviru je stejně jako u gancikloviru hlavní cestou eliminace valgancikloviru renální exkrece glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Renální clearance tvoří 81,5 % ± 22 % (n=70) systémové clearance gancikloviru.

Dle post-hoc Bayesovských odhadů je průměrná zdánlivá clearance gancikloviru v populaci pacientů s ClCr > 60 ml/min rovna 14,05 ± 4,13 l/h. U pacientů s poruchou funkce ledvin je průměrná zdánlivá clearance gancikloviru 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl mezi 40 až 60 ml/min) a 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl mezi 25 až 40 ml/min). Poločas gancikloviru z valgancikloviru je u HIV a CMV seropozitivních pacientů 4,1 ± 0,9 hodin.

Farmakokinetika. ve zvláštních klinických situacích

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Snižující se funkce ledvin vede ke snížení clearance gancikloviru z valgancikloviru s odpovídajícím prodloužením terminačního poločasu. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a bod 4.4).

Pacienti na hemodialýze

Pro pacienty léčené hemodialýzou nelze doporučit žádné dávkovací schéma pro Valganciclovir Mylan 450 mg potahované tablety. Důvodem je skutečnost, že pro tyto pacienty je zapotřebí individuální dávky nižší, než je 450 mg tableta. Proto se valganciklovir nemá těmto pacientům podávat (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Bezpečnost a účinnost valgancikloviru nebyla u pacientů s poruchou funkce jater studována. Vzhledem k tomu, že je ganciklovir eliminován ledvinami, neměla by porucha funkce jater farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není doporučováno žádné zvláštní dávkování.

Pacienti s cystickou fibrózou

Ve fázi I farmakokinetické studie u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo bez ní po transplantaci plic dostávalo 31 pacientů (16 CF/15 bez CF) post-transplantační profylaxi valganciklovirem v dávce 900 mg/den. Studie ukázala, že cystická fibróza nemá statisticky významný vliv na celkovou průměrnou systémovou expozici gancikloviru u pacientů po transplantaci plic. Expozice gancikloviru u pacientů po transplantaci plic byla srovnatelná s expozicí prokazatelně účinnou v prevenci CMV onemocnění u dalších pacientů po orgánové transplantaci.

Pediatrická populace

Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu až 100 dnů. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věková rozmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným povrchem, tak renálními funkcemi.

Ve fázi I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až 125 dnů, n=14) byl valganciklovir podáván jednou denně po dobu dvou studijních dnů. Z farmakokinetiky populace byla odhadnuta průměrná biologická dostupnost 64 %.

Srovnání výsledků z těchto dvou studií a výsledků farmakokinetiky od populace dospělých pacientů ukázala, že rozmezí AUC_0-24h bylo velmi podobné napříč všemi věkovými skupinami, včetně dospělých. Průměrné hodnoty AUC0-24h a Cmax byly rovněž podobné napříč skupinou pediatrických pacientů ve věku < 12 let, ačkoli zde byl trend ke snižování průměrných hodnot AUC_0-24h a C_max napříč všemi věkovými rozmezími pediatrické populace, což pravděpodobně odpovídá zvyšujícímu se věku. Tento trend byl více zřejmý u průměrných hodnot clearance a poločasu (t_1/2), nicméně toto se očekává, protože clearance je ovlivněna změnami tělesné hmotnosti, tělesné výšky a renálními funkcemi, které souvisí s růstem pacientů, jak ukazuje modelování populační farmakokinetiky.

Následující tabulka shrnuje modelový odhad rozmezí AUC₀_24h pro ganciklovir z těchto dvou studií a rovněž průměrnou a standardní odchylku hodnot AUC_0-24h a C_max, Cl a ti/₂ v odpovídajících věkových skupinách ve srovnání s dospělými pacienty:

PK Parametr	Dospělí*	Pediatričtí pacienti
	> 18 let	< 4 měsíce	4 měsíce - < 2 roky > 2 - < 12 let		> 12 let - 16 let
	(n=160)	(n = 14)	(n=17)	(n=21)	(n=25)
AUCo_24h (ug.h/ml)	46,3 ± 15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Rozmezí AUC0-24h	15,4 - 116,1	34 - 124	34 - 152	36 - 108	22 - 93
Cmax (pg/ml)	5,3 ± 1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Clearance (l/h)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Výňatek z hlášení ze studie PV 16000

Jednodenní dávkování valgancikloviru v obou výše popsaných studiích bylo založeno na velikosti tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (CrCl) odvozené z modifikovaného Schwartzova vzorce a bylo vypočítáno s použitím algoritmu uvedeného v bodě 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podání valgancikloviru byla rovněž hodnocena ve dvou studiích u novorozenců a kojenců se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. V první studii dostávalo 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dnů ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro přípravu perorálního roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně, celková délka léčby byla 6 týdnů. Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce 16 mg/kg dvakrát denně poskytuje u novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce 6 mg/kg podaný intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako je účinná intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg.

Ve druhé studii dostávalo 109 novorozenců ve věku 2 až 30 dnů valganciklovir prášek pro perorální roztok v dávce 16 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů a následně 96 ze 109 zařazených pacientů bylo randomizováno k pokračování v léčbě valganciklovirem nebo placebem po dobu 6 měsíců. Průměrná AUC0-24_h v_šak byla nižší ve srovnání s hodnotami AUC_0-24h z první studie. Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, C_max a t/₂ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:

PK Parametr	Dospělí	Pediatričtí pacienti (novorozenci		a kojenci)
	5 mg/kg GAN Jednotlivá dávka (n=8)	6 mg/kg GAN Dvakrát denně (n=19)	16 mg/kg VAL Dvakrát denně (n=19)	16 mg/kg VAL Dvakrát denně (n = 100)
AUC0-» (pg.h/ml)	25,4 ± 4,32	-	-	-
AUC0-12h (pg.h/ml)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmax (Pg/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-

GAN = ganciklovir, i.v. VAL = valganciklovir, perorálně

Tyto údaje jsou příliš omezené, aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, a proto je možno účinky pozorované u gancikloviru vztáhnout i na používání valgancikloviru. Toxicita valgancikloviru v předklinických studiích bezpečnosti byla stejná jako u gancikloviru a byla způsobena expozicí gancikloviru v hladinách obdobných či nižších než jaké jsou dosahovány při indukčních dávkách u lidí.

Mezi ireverzibilní toxické účinky patří toxicita vůči gonádám (ztráta testikulárních buněk) a nefrotoxicita (uremie, buněčná degenerace), mezi reverzibilní patří myelotoxicita (anémie, neutropenie, lymfocytopenie) a gastrointestinální toxicita (nekróza slizničních buněk).

V dalších studiích s ganciklovirem byla prokázána mutagenita, kancerogenita, teratogenita, embryotoxicita, aspermatogenita (tj. porucha mužské fertility) a snížení fertility u žen.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Krospovidon Kyselina stearová (E570)

Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

Červený oxid železitý (E172)

Polysorbát 80 (E433)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Spotřebujte do 3 měsíců po prvním otevření.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu (PP) a s indukční těsnící fólií, obsahující 60 potahovaných tablet.

HDPE lahvička může být na základě požadavku trhu buď umístěna v krabičce, nebo dodávána bez krabičky.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Limited

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/080/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 22.04.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU 11.1.2016