SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU URSOSAN, 250 mg, tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje acidum ursodeoxycholicum 250 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdé bílé želatinové tobolky obsahující bílý granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

-    Rozpouštění cholesterolových žlučových kamenů u nemocných s vysokým operačním rizikem a u nemocných po litotrypsi. Podmínkou úspěšnosti léčby je funkční žlučník a přítomnost čistých radiotransparentních cholesterolových kamenů, jejichž průměr nepřesahuje 1,5 cm.

-    Primární biliární cirhóza I. a II. stadia

-    Primární sklerotizující cholangoitida

-    Hepatitis různé etiologie s cholestatickým syndromem

-    Reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu.

Pediatrická populace

Poruchy jater a žlučových cest při cystické fibróze u dětí od 6 let do <18 let.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

K rozpouštění cholesterolových žlučových kamenů u dospělých je doporučená dávka 2 až 5 tobolek denně v závislosti na tělesné hmotnosti (10 mg/kg/den).

Celá dávka má být podána najednou, večer před spaním. Přípravek musí být užíván pravidelně.

Délka léčby a její účinnost jsou závislé na velikosti kamenů a spolupráci pacienta a pohybuje se od půl roku až do 2 let. Pokud nedojde v průběhu 1 roku ke zmenšení konkrementů, nedoporučuje se v léčbě pokračovat. V průběhu prvních 3 měsíců léčby je nutná kontrola sérových aminotransferáz v pravidelných 4týdenních intervalech. V případě jejich patologických hodnot se doporučuje přechodné snížení dávky přípravku Ursosan. Stav disoluce je nutno ultrasonograficky sledovat

nejméně v 6měsíčních intervalech. Po rozpuštění kamenů je vhodné pokračovat v léčbě po dobu dalších 3 měsíců k zajištění úplného rozpuštění konkrementů.

Primární biliární cirhóza I. a II. stadia a jiné stavy spojené s intrahepatální cholestázou: denní dávka je závislá na tělesné hmotnosti a činí obvykle 10-15 mg/kg/den (2-6 tobolek) rozděleně do 2-3 dávek.

V indikaci reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu je doporučená dávka 1 tobolka (250 mg) denně. Podává se večer před spaním. V této indikaci je doporučená délka léčby přípravkem Ursosan 10-14 dní.

Dávkování u dětí od 2 let je individuální. Obvykle se doporučuje dávka 10-20 mg/kg/den. Poněkud vyšší dávkou se kompenzuje zhoršená intestinální resorpce.

Pediatrická populace

Děti s cystickou fibrózou od 6 let do <18 let: 20 mg/kg/den rozděleno na 2 až 3 dávky, s následným zvýšením dávky na 30 mg/kg/den, pokud je to nezbytné.

Způsob podání

Tobolky se polykají celé, nerozkousané, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.

4.3    Kontraindikace

-    hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

-    děti do 2 let věku,

-    akutní zánět žlučníku a žlučových cest,

-    obstrukce vývodných žlučových cest (choledochu nebo cystiku),

-    rentgenologicky nekontrastní žlučník,

-    kalcifikované žlučové konkrementy,

-    porušená kontraktilita žlučníku,

-    časté biliární koliky,

-    pokročilé stádium primární biliární cirhózy vzhledem k možnosti nedostatečného terapeutického účinku,

-    závažné poruchy ledvinných a jaterních funkcí.

Pediatrická populace

Neúspěšná porto-enterostomie nebo děti s biliární atrézií bez zajištění dobrého průtoku žluči.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Podávání přípravku není vhodné u častých biliárních kolik a tam, kde nelze prokázat zachované funkce žlučníku.

Ursosan je nutno užívat pod lékařskou kontrolou. V průběhu léčby je třeba kontrolovat jaterní enzymy: v prvých 3 měsících ve čtyřtýdenních intervalech, později jedenkrát za čtvrt roku.

Pro zhodnocení léčby a včasné zjištění případné kalcifikace konkrementů by se za 6-10 měsíců (v závislosti na velikosti konkrementů) měla provést orální cholecystografie s přehlednými snímky vstoje a vleže nebo sonografie.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

K závažnějším lékovým interakcím nedochází. Pouze hypolipidemika typu cholestyraminu, kolestipolu a antacida, obsahující aluminiumhydroxid nebo křemičitan hořčíku, mohou snižovat absorpci kyseliny ursodeoxycholové (UDCA) a tím snižovat účinek přípravku. Pokud je současná léčba přípravkem obsahujícím některou ze zmíněných látek nutná, je třeba, aby byl pacientem užit vždy buď 2 hodiny před, nebo 2 hodiny po podání UDCA.

UDCA může zvyšovat absorpci cyklosporinu ve střevě. Proto je nutno u pacientů léčených současně tímto přípravkem monitorovat hladiny cyklosporinu a případně upravit jeho dávkování.

Nevhodná je rovněž aplikace u osob užívajících hypolipidemika typu klofibrát, bezafibrát nebo probukol. Tyto léky zvyšují sekreci cholesterolu do žluče a tím snižují účinnost terapie.

2/6

Perorální kontraceptiva, estrogeny nebo dieta s nízkým obsahem vlákniny a vysokým obsahem cholesterolu zhoršují vyhlídky na úspěch léčení.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Při podávání UDCA ve studiích u experimentálních zvířat byly zjištěny negativní účinky na plod v časných stádiích březosti. Zkušenosti s vlivem přípravku na lidský plod v prvních třech měsících těhotenství nejsou dostatečné. Z těchto důvodů by ženy ve fertilním věku měly být léčeny přípravkem Ursosan jenom při současném použití spolehlivých antikoncepčních prostředků.

Těhotenství

Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství. V zájmu bezpečnosti léčby by UDCA neměla být podávána ženám v prvních třech měsících těhotenství. Při podání ve 2. a 3. trimestru je třeba zvážit poměr přínosu léčby a rizika pro plod. V současné době jsou shromažďovány zatím pozitivní zkušenosti s léčbou těhotenské intrahepatální cholestázy UDCA.

Kojení

Není známo, zda UDCA přechází do mateřského mléka. Plazmatické hladiny u matky jsou minimální. Podávání UDCA během kojení musí zvážit odborný lékař po zhodnocení přínosu léčby a teoretického rizika.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

UDCA nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících údajích o častosti jejich výskytu: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné/ (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Gastrointestinální poruchy

Byla zaznamenána řidší stolice, která mnohdy spontánně ustupuje.

V ojedinělých případech si pacienti s primární biliární cirhózou stěžovali na silné bolesti v pravém nadbřišku.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Může se vyskytnout pruritus (hlavně na počátku léčby).

Poruchy jater a žlučových cest Vzestup transamináz je nevýznamný.

Při léčbě primární biliární cirhózy v pokročilém stádiu byla vzácně pozorována dekompenzace cirhózy jater. Klinický stav se upravil po ukončení léčby.

Může dojít ke kalcifikaci žlučových kamenů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Předávkování UDCA může mít za následek průjem. V tomto případě je třeba snížit dávku přípravku, a pokud průjem přesto přetrvává, terapii ukončit.

Obecně však k předávkování UDCA nedochází, protože se kyselina ursodeoxycholová se zvyšující dávkou hůře vstřebává a ve zvýšené míře se vylučuje stolicí.

Při předávkování nejsou nutná žádná specifická opatření. Při průjmových stolicích se podávají symptomaticky tekutiny a elektrolyty.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění žlučníku, ATC kód: A05AA02

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je endogenní terciární žlučová kyselina, vyskytující se u člověka. Syntetizuje se v játrech ze 7-ketolitocholové kyseliny, která je produktem bakteriální oxidace chenodeoxycholové kyseliny (CDC). UDCA je hydrofilnější než ostatní žlučové kyseliny, ve srovnání s jinými žlučovými kyselinami je téměř netoxická.

Po perorálním podání UDCA inhibuje vstřebávání cholesterolu ze střeva, snižuje jeho syntézu v játrech a vylučování endogenního cholesterolu do žluči. Disperzí cholesterolu a tvorbou tekutých krystalů s UDCA je působeno postupné rozpouštění drobných cholesterolových kamenů.

Změnou podílů koncentrací lipofilních žlučových kyselin a hydrofilní UDCA vyvolanou přívodem exogenní UDCA a tvorbou netoxických smíšených micel je dán i příznivý účinek kyseliny ursodeoxycholové u cholestatických jaterních chorob a refluxní gastritidy. Spolu s apolární žlučovou kyselinou CDC tvoří smíšené micely, v nichž CDC vytváří apolární jádro a UDCA obal. Toxická CDC je tímto způsobem blokována uvnitř micely, takže je snížen toxický a membrány poškozující účinek refluxní tekutiny v žaludeční šťávě.

Díky polárnímu charakteru UDCA se navíc vytvářejí dvojice molekul, které se mohou inkorporovat do buněčných membrán bohatých na fosfolipidy. To znamená, že buněčná membrána je stabilizována a není již přístupná agresivním účinkům cytotoxických micel.

Na tomto účinku se podílí rovněž cytoprotektivní a imunologické působení UDCA.

Účinek UDCA na primární biliární cirhózu je dán třemi mechanismy účinku:

-    Vytěsněním apolárních žlučových kyselin (tvorbou netoxických smíšených micel)

-    Stabilizací buněčné membrány.

-    Imunologickým působením.

Pediatrická populace Cystická fibróza

Zkušenosti s léčbou UDCA jsou v případě pediatrických pacientů s hepatobiliárními poruchami spojenými s cystickou fibrózou (CFADH) dostupné z klinických studií trvajících až 10 let i déle.

Je doloženo, že léčba pomocí UDCA je schopna omezit proliferaci žlučovodů, zastavuje progresi histologicky patrného poškození, a dokonce dokáže zvrátit hepatobiliární změny, podává-li se v časných stádiích CFADH. Aby byla léčba co nejúčinnější, je třeba začít s léčbou pomocí UDCA, jakmile je stanovena diagnóza CFADH.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina ursodeoxycholová je po perorálním podání rychle absorbována především v jejunu a v proximální části ilea podléhá intenzivní jaterní extrakci, je vázána na glycin a na taurin a vylučována z jater žlučí. Vrcholu plazmatické koncentrace se dosahuje 30-60 minut po podání. Zatímco po podání kyseliny chenodeoxycholové tvoří tato 70-90 % celkových žlučových kyselin, při léčbě UDCA tato žlučová kyselina tvoří pouze okolo 50 % celkových žlučových kyselin. Ve střevě je UDCA dekonjugována a dehydroxylována na kyselinu lithocholovou. Enterohepatálním oběhem je tato kyselina přiváděna do jater a retransformována v játrech opět na kyselinu chenodeoxycholovou a UDCA. Vzhledem k uvedené transformaci se zdá, že v průběhu léčby UDCA je důležité množství kyseliny lithocholové. Kyselina lithocholová je zčásti absorbována a vázána na sulfátový aniont a dále konjugována s glycinem a taurinem a vylučována do žluče. Tyto deriváty jsou málo vstřebávány ve střevě a jsou vylučovány stolicí, což představuje účinný mechanismus eliminace této toxické žlučové kyseliny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita:

Průměrné hodnoty LD₅₀ jsou u potkanů >5 g/kg, myší >10 g/kg, psů >10 g/kg.

Subakutní toxicita:

V    první části dostávali potkani per os dávku od 0,5 g/kg do 4 g/kg po dobu 5 týdnů.

Nebyly zaznamenány hrubě patologické, ani histopatologické změny v závislosti na dávce.

V    druhé části byly podávány parenterální dávky 62,5 mg/kg, 125 mg/kg, 250 mg/kg a 500 mg/kg. Histopatologický nález (nekróza jater, cholangitis, buněčná proliferace, proliferace pojivových vláken a drobných žlučovodů, absces ledvin) byl zaznamenán u dávek 125 mg/kg a vyšších.

Mutagenita:

Mutagenní vlastnosti se testují ve zkouškách: reverzibilní mutace, mikronukleární test, chromozomální aberace, mutace u myšího lymfomu.

Vliv kyseliny ursodeoxycholové na mutagenitu se neprokázal.

Kancerogenita:

Ve dvou dvouletých studiích na myších se prováděly v dávkách 25, 150 a 1000 mg/kg/den pokusy.

Do dávky 150 mg/kg/den nebyly změny v incidenci tumoru prokázány.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

-    Kukuřičný škrob

-    Předbobtnalý kukuřičný škrob

-    Koloidní bezvodý oxid křemičitý

-    Magnesium-stearát

-    Oxid titaničitý

-    Želatina

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/PVC blistr, krabička.

Velikost balení: 50 nebo 100 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/178/92-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.3.1992

Datum posledního prodloužení registrace: 31.1.2007

10.    DATUM REVIZE TEXTU

3.3.2014

6/6