sp.zn.sukls190224/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trisequens potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje:

Modrá tableta: Estradiolum 2 mg (jako estradiolum hemihydricum).

Bílá tableta: Estradiolum 2 mg (jako estradiolum hemihydricum) a norethisteroni acetas 1 mg. Červená tableta: Estradiolum 1 mg (jako estradiolum hemihydricum).

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Modré potahované bikonvexní tablety označené NOVO 280 o průměru 6 mm.

Bílé potahované bikonvexní tablety označené NOVO 281 o průměru 6 mm.

Červené potahované bikonvexní tablety označené NOVO 282 o průměru 6 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HST) symptomů deficience estrogenu u žen v postmenopauzálním věku, minimálně 6 měsíců od poslední menstruace.

Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci osteoporózy (viz bod 4.4).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2    Dávkování a způsob podání

Trisequens je přípravek kontinuální sekvenční HST. Estrogen je podáván průběžně. Progestagen se přidává na dobu 10 dnů každého 28denního cyklu, a to sekvenčně.

Tablety se podávají perorálně, nepřetržitě, jedna tableta denně, ideálně ve stejnou denní dobu. Začíná se terapií estrogenem (modré potahované tablety). Tato léčba trvá 12 dní a po ní následuje desetidenní terapie kombinací estrogen/progestagen (bílé potahované tablety) a šestidenní terapie estrogenem (červené potahované tablety). Ve fázi, kdy pacientka užívá červené tablety, dochází k pravidelnému uvolňování endometria.

Po užití poslední červené tablety pokračuje léčba následujícího dne první modrou tabletou z nového balení.

U žen, které neužívají hormonální substituční terapii, nebo u žen převáděných z kontinuálního kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Trisequens kterýkoli den. U žen převáděných z jiné sekvenční hormonální substituční terapie, má léčba začít následující den po ukončení předchozího léčebného režimu.

Pro zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a během ní má být použita nejnižší možná účinná dávka po co možná nejkratší dobu (viz bod 4.4).

Pokud pacientka zapomene užít tabletu, má ji užít, jakmile to bude možné v průběhu následujících 12 hodin. Jestliže uběhlo již více než 12 hodin, má tabletu vyhodit. Opomenutím se může se zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění.

4.3    Kontraindikace

-    Známá, v anamnéze uváděná nebo    suspektní rakovina prsu

-    Známá, v anamnéze uváděná nebo    suspektní,    estrogenně    podmíněná maligní neoplazie (např.

rakovina endometria)

-    Nediagnostikované krvácení z pochvy

-    Neléčená hyperplazie endometria

-    Dřívější nebo aktivní venózní tromboembolie (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

-    Aktivní nebo dříve proběhlá arteriální tromboembolie (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

-    Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu (viz bod 4.4))

-    Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily k normálu

-    Známá hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

-    Porfyrie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií má být zahájena pouze, pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy hormonální substituční terapií jsou omezené. V důsledku nízkého absolutního rizika u mladších žen může být však poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) musí vzít v úvahu zjištěné údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Rakovina prsu). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografíe, mají být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a modifikována na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Trisequens projevit znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

- Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

-    Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)

-    Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných neoplazií, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně

-    Hypertenze

-    Jaterní poruchy (např. adenom jater)

-    Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

-    Cholelitiáza

-    Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

-    Systémový lupus    erythematosus

-    V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)

-    Epilepsie

-    Astma

-    Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů: - Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

-    Výrazné zvýšení krevního tlaku

-    Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

-    Těhotenství Hyperplazie endometria a rakovina

U žen, jimž nebyla odstraněna děloha, se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li jim po delší dobu podávány samostatné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u pacientek užívajících samotné estrogeny je 2 až 12 násobné ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat více než deset let.

Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 10 dní v měsíci/28 denní cyklus nebo kontinuální kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují tomuto nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V průběhu několika prvních měsíců léčby se může objevit intermenstruální krvácení nebo špinění. Jestliže však toto krvácení nebo špinění trvá déle než jen několik prvních měsíců léčby, objeví se později během léčby nebo pokračuje po jejím ukončení, je třeba provést vyšetření, které může zahrnovat endometriální biopsii, za účelem vyloučení možnosti zhoubného bujení endometria.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy naznačují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou estrogen-progestagenovou HST a možná též hormonální substituční léčbu samotným estrogenem.

Toto riziko je závislé na délce léčby HST.

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie, the Womens Health Initiative study (WHI), a epidemiologické studie, shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Toto riziko se projevuje po cca 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Nadměrné riziko se objevuje během několika let léčby, vrací se však k normálu v průběhu několika (nejčastěji 5) let po ukončení léčby.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšují denzitu mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolie

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3 krát vyšším rizikem vzniku venózní tromboembolie, tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózní tromboembolie a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózní tromboembolie jsou užívání estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m²), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možné úloze křečových žil při venózní tromboembolii nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku pooperační venózní tromboembolie. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to čtyři až šest týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.

Ženám, které v anamnéze venózní tromboembolii nemají, avšak venózní tromboembolie se vyskytla v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno pečlivě zvážit omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena venózní tromboembolie u členů rodiny, nebo pokud je tento defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolie po zahájení léčby, je třeba léčbu přípravkem Trisequens přerušit. Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku tromboembolie (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dýchavičnost).

Ischemická choroba srdeční

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen s existující ischemickou chorobou srdeční či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu samotnými estrogenovými přípravky. Relativní riziko ischemické choroby srdeční během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno. Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko ischemické choroby srdeční je silně závislé na věku, je počet dodatečných případů ischemické choroby srdeční, které jsou důsledkem estrogen-progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat s přibývajícím věkem.

Ischemická cévní mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5 násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto by pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí měly být pečlivě sledovány.

Estrogeny mohou vyprovokovat nebo zhoršit příznaky angioedému, zvláště u žen s dědičným angioedémem.

Ženy, u nichž byla zaznamenána hypertriglyceridemie, by měly být během estrogenové nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které vedly k pankreatitidě.

U pacientek vyžadujících substituční léčbu hormonem štítné žlázy by měla být během užívání HST pravidelně monitorována funkce štítné žlázy, aby bylo zajištěno, že hladiny hormonu štítné žlázy budou udrženy v přijatelném rozmezí.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně) nebo hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr tyroidních hormonů T3 je snížený a tak odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 jsou nezměněné. V séru může být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který váže kortikoidy (CBG) a globulinu, který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek zvýšení hladiny kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin a ceruloplazmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku předpokládané demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či pouze estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Přípravek Trisequens obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, Lapp laktázovou deficiencí nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměly tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při souběžném podávání látek, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymového komplexu cytochrom P450, jako jsou antikonvulzíva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky zabraňující vzniku infekce (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), může dojít ke zvýšení metabolismu estrogenů.

Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, i když je o nich známo, že působí jako silné inhibitory, naopak vykazují indukující vlastnosti, jsou-li užívány zároveň se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericumperforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám profilu děložního krvácení.

Během současné léčby antibiotiky (např. peniciliny či tetracyklin) byly pozorovány snížené hladiny estradiolu.

Léky, jež inhibují aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol, mohou zvyšovat hladinu léčivých látek přípravku Trisequens v krvi.

Současné podávání lamotriginu s přípravky perorální antikoncepce obsahujícími etinylestradiol vykazovalo významné snížení koncentrace lamotriginu v plazmě. K podobným interakcím může docházet mezi přípravky HST obsahujícími estradiol a lamotriginem. Proto může být nutná úprava dávky lamotriginu s ohledem na kontrolu záchvatů.

Současné podávání cyklosporinu může způsobit zvýšení hladin cyklosporinu, kreatininu a transamináz v krvi v důsledku sníženého metabolizmu cyklosporinu v játrech.

Léčba estrogenem může ovlivnit některá laboratorní vyšetření, například glukózový test tolerance nebo funkci štítné žlázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Trisequens není během těhotenství indikován.

Dojde-li během užívání přípravku Trisequens k otěhotnění, měla by být léčba okamžitě přerušena.

S ohledem na klinická data, údaje o podání omezenému počtu těhotných žen naznačují nežádoucí účinky norethisteronu na plod. Při podávání vyšších dávek přípravků perorální antikoncepce a hormonální substituční terapie, než je běžné, byla zjištěna maskulinizace plodů ženského pohlaví.

Výsledky většiny stávajících epidemiologických studií, které jsou významné pro neúmyslnou expozici plodu estrogenům a progestagenům, neukazují na žádné teratogenní či fetotoxické působení.

Kojení:

Přípravek Trisequens není indikován během kojení.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trisequens nemá žádný známý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky Klinické zkušenosti:

		v místě aplikace
Psychiatrické poruchy		Deprese nebo zhoršení deprese	Nervozita
Poruchy nervového systému		Bolesti hlavy, migréna nebo zhoršení migrény
Cévní poruchy			Povrchová tromboflebitida	Plicní embolie Tromboflebitida hlubokých žil
Gastrointestinální poruchy		Nauzea Bolesti břicha, břišní distenze nebo břišní diskomfort	Flatulence nebo otoky
Poruchy kůže a podkožní tkáně			Alopecie, hirsutismus nebo akné Pruritus nebo kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolesti v zádech Křeče v dolních končetinách
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Bolesti prsů nebo citlivost prsů Nepravidelná menstruace nebo menoragie	Otoky prsů nebo zvětšení prsů Zhoršení stavu děložních fibroidů, opakovaný výskyt děložních fibroidů nebo děložní fibroidy	Hyperplazie endometria Dysmenorea - viz též bolesti v zádech v části Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně a bolesti břicha v části Gastro-intestinální poruchy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Periferní edém	Lék není účinný
Vyšetření		Zvyšování tělesné hmotnosti

Postmarketingové sledování:

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků léku byly samovolně hlášeny i dále uvedené nežádoucí účinky, o nichž panuje názor, že mohou s léčbou přípravkem Trisequens souviset. Uváděný výskyt těchto samovolných nežádoucích účinků léku je velmi vzácný (<1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit)). Zkušenosti z postmarketingového sledování jsou ovlivněny nedostatečným hlášením nežádoucích účinků léku, a to především nežádoucích účinků běžných a dobře známých. Uváděná četnost proto musí být posuzována v tomto světle:

Novotvary benigní a maligní (zahrnující cysty a polypy): rakovina endometria

Poruchy imunitního systému: generalizované reakce přecitlivělosti (např. anafylaktické reakce/šok)

•    Psychiatrické poruchy: insomnie, úzkosti, snížení nebo zvýšení libida

•    Poruchy nervového systému: závratě, cévní mozková příhoda

•    Poruchy oka: poruchy vidění

•    Srdeční poruchy: infarkt myokardu

•    Cévní poruchy: zhoršení hypertenze

•    Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, zvracení

•    Poruchy jater a žlučových cest: onemocnění žlučníku, cholelitiáza, zhoršená cholelitiáza, opakovaná cholelitiáza

•    Poruchy kůže a podkožní tkáně: seborea, vyrážka, angioneurotický edém

•    Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, vulvovaginální pruritus

•    Vyšetření: snížená tělesná hmotnost, zvýšený krevní tlak

Další nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti léčbou estrogeny/progestageny:

•    Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární purpura.

•    Předpokládaná demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4)

Riziko rakoviny prsu

U žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST po dobu delší než 5 let je hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnostikování rakoviny prsu.

U pacientek užívajících samotné estrogeny je jakékoliv zvýšení rizika podstatně nižší, než riziko pozorované u kombinované estrogen-progestagenové léčby.

Míra rizika je závislá na době užívání (viz bod 4.4).

Výsledky nejrozsáhlejší randomizované placebem kontrolované studie (WHI) a nejrozsáhlejší epidemiologické studie (MWS) jsou prezentovány níže:

Million Women Study - předpokládané dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové rozmezí (roky)	Výskyt za 5 let na 1 000 žen, které nikdy neužívaly HST*	Poměr rizika**	Případy navíc za 5 let užívání na 1 000 žen užívajících HST (95% CI)
HST samotnými estrogeny
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)

Kombinovaná estrogen-progestagenová terapie
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

* Použito údajů známé výchozí incidence v rozvinutých zemích.

** Celkový poměr rizika. Poměr rizika není konstantní, ale bude růst s rostoucí délkou užívání.

Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také počet případů rakoviny prsu navíc proporcionálně měnit.

US WHI studie - dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové rozmezí (roky)	Výskyt za dobu 5 let na 1 000 žen ve větvi užívající placebo	Poměr rizika a 95% CI	Případy navíc za 5 let užívání na 1 000 žen užívajících HST (95% CI)
CEE samotný estrogen
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*
CEE+MPA estrogen-progestagen**
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	4 (0-9)
* WHI studie u žen, jimž byla odňata c rakoviny prsu. ** Pokud byla analýza omezena na žer HST, nebylo během prvních 5 let léčby riziko vyšší než u žen neužívajících HS		ěloha a které nevykazovaly zvýšené riziko iy, které před započetím studie neužívaly zjevné zvýšené riziko. Po 5 letech bylo >T.

Riziko rakoviny endometria

U žen s intaktní dělohou neužívajících HST je riziko rakoviny endometria cca 5 případů na každých 1 000 žen.

U žen s intaktní dělohou není užívání HST na bázi samotných estrogenů doporučeno, neboť to zvyšuje riziko rakoviny endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotných estrogenů a na dávce estrogenů roste riziko rakoviny endometria v epidemiologických studiích v rozsahu 5 až 55 diagnostikovaných případů navíc na každých 1 000 žen ve věku 50 až 65 let.

Přidání progestagenu k terapii samotnými estrogeny po dobu minimálně 12 dní v cyklu může zabránit tomuto zvýšenému riziku. V MWS nezvýšilo užívání kombinované (sekvenční nebo kontinuální) HST po dobu 5 let riziko rakoviny endometria (RR =1,0 (0,8-1,2)).

Riziko rakoviny vaiečníkň

Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy rakoviny vaječníků (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST, zvýšené riziko rakoviny vaječníků oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31— 1,56). U žen ve věku 50-54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50-54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období diagnostikována rakovina vaječníků přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko venózní tromboembolie

HST je spojena s 1,3 až 3 násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózní tromboembolie, tj. trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou prezentovány níže:

WHI Studie - dodatečné riziko venózní tromboembolie po pěti letech užívání

Věkové rozmezí (roky)	Výskyt za dobu 5 let na 1 000 žen ve větvi užívající placebo	Poměr rizika a 95% CI	Případy navíc za 5 let užívání na 1 000 žen užívajících HST (95% CI)
Samotný estrogen podávaný perorálně*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Kombinace estrogen-progestagen podávaná perorálně
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)
* Studie u žen, jimž byla odňata děloha.

Riziko ischemické choroby srdeční

Riziko ischemické choroby srdeční je u žen nad 60 let užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST lehce zvýšeno (viz bod 4.4)

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem či estrogen/progestagenem je spojena s až 1,5 násobným zvýšením relativního rizika ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se užíváním HST nezvyšuje.

Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na věku. Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.4).

WHI Studies kombinované - dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech užívání

Věkové	Výskyt za dobu 5 let na	Poměr rizika a	Případy navíc za
rozmezí	1 000 žen ve větvi	95% CI	5 let užívání na
(roky)	užívající placebo		1 000 žen užívajících

			HST (95% CI)
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

* Nebyl činěn rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

Předávkování se může projevit nevolností a zvracením. Léčba je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Progestiny a estrogeny, sekvenční přípravky, ATC kód: GO3FB05

Estradiol: léčivá látka, syntetický 17B-estradiol je chemicky a biologicky identický s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje úbytek produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje symptomy menopauzy.

Estrogeny brání úbytku kostní tkáně v důsledku menopauzy nebo ovariektomie.

Norethisteron-acetát: Syntetický progestagen s podobným účinkem jako progesteron, přirozený ženský pohlavní hormon. Protože estrogeny podporují růst endometria, zvyšují samostatné estrogeny riziko hyperplazie a rakoviny endometria. Přidání progestagenu snižuje riziko hyperplazie endometria vyvolané estrogeny u žen, jimž nebyla odňata děloha.

Úlevy od menopauzálních symptomů je dosaženo během několika prvních týdnů léčby.

K pravidelnému krvácení způsobenému absencí hormonu docházelo u 93 % žen a střední délka jeho trvání představovala 3 - 4 dny.

Nedostatek estrogenu v menopauze souvisí se zvýšeným kostním metabolismem a úbytkem kostní hmoty. Účinek estrogenů na denzitu kostního minerálu je závislý na výši dávky. Ochrana je účinná, dokud léčba pokračuje. Po ukončení HST je rychlost úbytku kostní hmoty podobná jako u žen, které HST neužívaly.

Důkazy ze studie WHI a meta-analýz klinických studií dokládají, že HST podávaná převážně zdravým ženám, ať již samotného estrogenu nebo kombinovaného s progestagenem, redukuje riziko zlomenin kyčle, páteře a jiných osteoporotických zlomenin. HST také může zabránit zlomeninám u žen s nízkou hustotou kostní hmoty a/nebo zjištěnou osteoporózou, avšak údaje o tom jsou omezené.

Studie vycházející z měření obsahu kostního minerálu prokázaly, že přípravek Trisequens je účinný v prevenci osteoporózy u žen po menopauze. Po dvouleté léčbě se denzita kostního minerálu v páteři zvýšila o 5,14 % a v kyčli o 3,21 %.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podávání 17B-estradiolu v mikronizované formě dochází k rychlému vstřebávání z gastrointestinálního traktu. Při prvotním průchodu játry a dalšími vnitřními orgány dochází k rozsáhlé metabolizaci (first-pass efekt). Maximální plazmatické koncentrace přibližně 44 pg/ml (rozpětí 30 - 53 pg/ml) je dosaženo během 6 hodin po podání 2 mg. Poločas 17B-estradiolu je přibližně 18 hodin. V krevním oběhu je vázaný na SHBG (37 %) a albumin (61 %), zatímco pouze 1 -2 % zůstávají nevázána. Metabolismus 17B-estradiolu probíhá hlavně v játrech a ve střevě, ale také v cílových orgánech a zahrnuje tvorbu méně aktivních či neaktivních metabolitů, včetně estronu, katecholestrogenů a řady estrogen-sulfátů a glukuronidů. Estrogeny jsou vylučovány se žlučí, hydrolyzovány a reabsorbovány (enterohepatický oběh) a jsou eliminovány hlavně močí v biologicky neaktivní formě.

Po perorálním podání se norethisteron-acetát rychle vstřebává a je transformován na norethisteron (NET). Prvotní metabolizace (first-pass efekt) probíhá v játrech a dalších vnitřních orgánech. Maximální plazmatické koncentrace 9 ng/ml (rozpětí 6 - 11 ng/ml) je dosaženo během jedné hodiny po podání 1 mg. Konečný poločas NET je asi 10 hodin. NET se váže na SBHG (36 %) a na albumin (61 %). Nejdůležitějšími metabolity jsou izomery 5a-dihydro-NET a tetrahydro-NET, které se vylučují hlavně močí jako sulfátové a glukuronidové konjugáty.

Farmakokinetika estradiolu není ovlivněna norethisteron-acetátem.

Farmakokinetické vlastnosti u starších osob nebyly studovány.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Profil toxicity estradiolu a norethisteron-acetátu je dobře znám. Neexistují žádné další předklinické údaje než ty, které jsou obsaženy v jiných částech tohoto Souhrnu údajů o přípravku, které by byly pro předepisujícího lékaře relevantní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro modrých, bílých a červených tablet:

Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Hyprolosa Mastek

Magnesium-stearát Potahová vrstva:

Modré tablety: Hypromelosa, mastek, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132) a makrogol 400. Bílé tablety: Hypromelosa, triacetin a mastek.

Červené tablety: Hypromelosa, mastek, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) a propylenglykol.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

1 x 28 tablet nebo 3 x 28 tablet v kalendářovém otočném balení.

Kalendářové otočné balení s 28 tabletami se skládá ze 3 částí:

•    podklad vyrobený z barevného neprůhledného polypropylenu

•    prstencové víčko z průhledného polystyrenu

•    centrální číselník z barevného neprůhledného polystyrenu

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/307/91-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.9. 1991/30.7.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

27.4.2016

14/14