Tridepos

Sp.zn.sukls22420/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tridepos

70 mg tablety + 500 mg/800 IU potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tridepos je kombinací dvou typů tablet: acidum alendronicum 70 mg a calcium/cholecalciferolum 500 mg/800 IU .

Tableta alendronátu: Jedna tableta obsahuje natrii alendronas trihydricum ekvivalentní acidum alendronicum 70 mg.

Tableta vápník/cholecalciferolu: Jedna tableta obsahuje calcii carbonas ekvivalentní calcium 500 mg a colecalciferolum (vitamin D₃) 800 IU (20 mikrogramů).

Pomocná látka (y) se známým účinkem:

Tableta alendronátu: Jedna tableta obsahuje 122 mg laktózy (jako monohydrát).

Tablety vápníku/cholekalciferolu: Jedna tableta obsahuje 1,75 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Alendronát

Tableta.

Bílá, podlouhlá, bikonvexní, 5,5 x 11,5 mm.

V ápník/cholekalciferol Potahovaná tableta

Bílá až téměř bílá, oválná potahovaná tableta, na které se mohou objevit tečky s vyrytým R150 (8,5 x 19 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Tridepos je indikován k léčbě postmenopauzální osteoporózy ke snížení rizika fraktur obratlů a proximálního femuru. Tridepos je určen k použití u pacientek, které jsou vystaveny riziku deficitu vápníku a vitaminu D.

4.2. Dávkování a způsob podání

Každé jednotlivé pouzdro v balení obsahuje tablety pro sedmidenní léčbu přípravkemTridepos, což zahrnuje 1 tabletu obsahující 70 mg alendronátu a 6 tablet obsahujících 500 mg vápníku/800 IU cholekalciferolu. Pokyny k dávkování a denní označení pro postupné podávání jsou vytištěny na obalu vedle jednotlivých tablet.

Dávkování

Jednu tabletu alendronátu a 6 tablet vápníku/cholekalciferolu je třeba úžít během 7 po sobě jdoucích dnů v týdnu.

Léčba má být zahájena užitím tablety alendronátu v 1. den léčby (den, který si zvolí sama pacientka jako začátek léčby), následované užíváním jedné tablety vápníku/cholekalciferolu v 6 po sobě jdoucích dnech (den 2 do dne7).

Den poté, co byla užita šestá tableta vápníku/cholekalciferolu (= den 8.), se opakuje 7denní léčebná sekvence začínající tabletou alendronátu.

V případě, že pacientka zapomněla užít tabletu alendronátu, má být poučena, že vynechanou tabletu alendronátu musí užít druhý den v dopoledních hodinách v souladu s návodem k použití. Tabletu vápníku/cholecalciferolu je třeba užít alespoň 30 minut po tabletě alendronátu, protože vápník narušuje vstřebávání alendronátu.

Pokud dojde k vynechání dávky tablet vápníku/cholecalciferolu, pacientka má být poučena, aby pokračovala v denním užívání jedné tablety vápníku/cholekalciferolu a zapamatovala si den, kdy zapomněla tabletu užít. Pacientka má být poučena, že nesmí užít dvě tablety vápníku/cholekalciferolu ve stejný den. Veškeré zbývající tablety vápníku/cholekalciferolu musí na konci týdenního cyklu zlikvidovat.

Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování léčby je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika u jednotlivých pacientek, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

Množství vápníku v tabletách vápníku/cholekalciferolu je nižší než obvyklý doporučený denní příjem. Přísun vápníku ve stravě u dané pacientky má odhadnout předepisující lékař. Tridepos má být tedy primárně používán u pacientek s denním příjmem vápníku ve stravě 500 mg - 1000 mg za den.

Tridepos je kombinovaný přípravek s dávkováním jednou denně, což usnadňuje postupné podávání alendronátu, vápníku a cholekalciferolu.

Starší pacientky

V klinických studiích nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti ani profilu bezpečnosti alendronátu v závislosti na věku. Nicméně, je třeba vzít v úvahu funkci ledvin u starších pacientek (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Tridepos se má používat s opatrností u pacientek s poruchou funkce ledvin a je třeba u nich sledovat hladiny fosfátů a vápníku.Tridepos je kontraindikován v případě těžké poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3)

Pediatrická populace

Tridepos není doporučen k podávání dětem.

Způsob podání Alendronát

K zajištění dostatečného vstřebávání alendronátu, je nutno alendronát užívat nejméně 30 minut před prvním jídlem, nápojem nebo léčivým přípravkem, během dne pouze s čistou vodou. Jiné nápoje (včetně minerální vody), potraviny a některé léčivé přípravky mohou absorpci alendronátu snížit (viz bod 4.5).

Pro usnadnění průchodu tablety do žaludku a zabránění možnému lokálnímu podráždění jícnu/nežádoucím účinkům (viz bod 4.4)

• Alendronát se musí užívat až poté, co pacientka vstane, a je nutno jej zapít plnou sklenicí vody (ne méně než 200 ml).

• Pacientky mají polykat tabletu alendronátu pouze celou. Pacientky nesmí tabletu drtit ani žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech z důvodu možné orofaryngeální ulcerace.

• Pacientky si nesmí po požití tablety lehnout až do doby po prvním jídle, které má následovat nejdříve 30 minut po užití tablety.

• Pacientky si nesmí po užití alendronátu lehnout po dobu alespoň 30 minut.

• Tablety alendronátu se nesmí užívat před spaním nebo před tím, než pacientka ráno vstane.

Tableta vápníku/cholekalciferolu

Tablety se polykají celé, nesmí se drtit nebo dělit. Tablety se zapíjejí vodou.

4.3 Kontraindikace

• Abnormality jícnu a další faktory, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je striktura nebo achalázie.

• Neschopnost stát nebo sedět vzpřímeně alespoň 30 minut.

• Těžká porucha funkce ledvin.

• Hypokalcemie.

• Onemocnění a/nebo stavy vedoucí k hyperkalcemii nebo hyperkalciurii.

• Nefrolitiáza.

• Hypervitaminóza D.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Viz. také bod 4.4

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Alendronát může způsobit lokální podráždění sliznice horní části gastrointestinálního traktu. Vzhledem k možnosti zhoršení základního onemocnění je opatrnost nutná v případech, kdy se alendronát podává pacientkám s aktivními poruchami funkce horní části gastrointestinálního traktu, jako je dysfagie, onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida, vředy, případně závažné onemocnění gastrointestinálního traktu v nedávné minulosti (během předešlého roku), jako je peptický vřed nebo aktivní krvácení do gastrointestinálního traktu nebo operace v horní části gastrointestinálního traktu, kromě pyloroplastiky (viz bod 4.3). U pacientek, u kterých byl diagnostikován Barretův jícen, musí předepisující lékaři individuálně zvážit přínosy a možná rizika alendronátu.

U pacientek užívajících alendronát byly popsány reakce jícnu (někdy závažné a vyžadující hospitalizaci) jako například ezofagitida, jícnové vředy a eroze jícnu, po nichž ojediněle následovala striktura jícnu. Lékaři proto musí pozorně sledovat jakékoli případné známky nebo příznaky signalizující možnou reakci jícnu, a pacientky je nutno poučit o tom, aby - pokud by se u nich objevily příznaky podrážení jícnu, jako je dysfagie, bolest při polykání nebo retrosternální bolest nebo pyróza, které by se objevily nově nebo se zhoršily - alendronát vysadily a vyhledaly lékařskou pomoc.

Ukázalo se, že riziko závažných nežádoucích reakcí stoupá u pacientek, které nedodržují správný způsob užívání alendronátu a/nebo které pokračují v užívání alendronátu i po objevení příznaků, které mohou znamenat ezofageální dráždění. Proto je velice důležité, aby pacientky dostaly všechny pokyny k užívání a aby jim porozuměly (viz bod 4.2). Pacientky mají být informovány, že zanedbání těchto pokynů může zvýšit riziko ezofageálních problémů.

Během rozsáhlých klinických studií nebylo pozorováno zvýšené riziko, byly vzácně hlášeny (po uvedení přípravku na trh) žaludeční a jícnové vředy, některé z nich byly závažné a s komplikacemi.

Funkce ledvin

Alendronát se nedoporučuje u pacientek s poruchou funkce ledvin, kde hodnota GFR je menší než 35 ml/min (viz bod 4.2).

Cholekalciferol se musí používat s opatrností u pacientek s poruchou funkce ledvin a je třeba u nich sledovat hladiny fosfátů a vápníku Je potřeba vzít v úvahu riziko kalcifikace měkkých tkání.

U pacientek s těžkou insuficiencí ledvin se vitamin D ve formě cholekalciferolu nemetabolizuje běžným způsobem a je nutno použít jiné formy vitaminu D (viz bod 4.3).

V případě dlouhodobé léčby je zapotřebí kontrola kalcemie a funkce ledvin stanovením hladiny kreatininu v séru. Toto sledování je zvlášť důležité u starších pacientek v případech kombinované léčby se srdečními glykosidy či diuretiky (viz bod 4.5) a u pacientek náchylných k časté tvorbě ledvinových kamenů. Objeví-li se hyperkalciurie (nad 300 mg (7,5 mmol)/24 hod) nebo známky poruchy funkce ledvin, dávka musí být snížena nebo léčba přerušena.

Hladina vápníku

Hypokalcemie musí být upravena před začátkem terapie alendronátem (viz bod 4.3). Jiné poruchy minerálního metabolizmu (jako je deficit vitaminu D a hypoparatyreóza) mají být také účinně léčeny. U pacientek s uvedenými typy postižení je nutno během léčby přípravkem Tridepos sledovat sérové koncentrace vápníku a příznaky hypokalcemie.

Vzhledem k pozitivním účinkům alendronátu na zvyšování kostní mineralizace může dojít k poklesu sérových koncentrací vápníku a fosfátu, zvláště u pacientek, které užívají glukokortikoidy, u nichž může být vstřebávání vápníku zhoršeno. Tento pokles je obvykle malý a asymptomatický. Byly však zaznamenány ojedinělé zprávy o symptomatické hypokalcemii, která byla občas závažná a často se vyskytla u pacientek s predisponujícími onemocněními (např. hypoparatyreózou, deficitem vitaminu D a malabsorpcí vápníku).

Zajištění dostatečného příjmu vápníku a vitaminu D je obzvláště důležité u pacientek užívajících glukokortikoidy.

Tablety vápníku/cholekalciferolu se musí používat s opatrností u pacientek se sarkoidózou, neboť je zde možnost zvýšení metabolismu vitaminu D na jeho aktivní formu. U těchto pacientek je třeba sledovat obsah vápníku v séru a moči.

Tablety vápníku/cholekalciferolu musí být předepisovány s opatrností pacientkám, které jsou nepohyblivé a současně trpí osteoporózou, neboť je zde zvýšené riziko hyperkalcemie.

Před předepsáním jiných léčivých přípravků obsahujících vitamin D je třeba vzít v úvahu obsah cholekalciferolu (800 IU) v tabletách vápníku/cholekalciferolu. Další podávání vápníku či vitaminu D má být pod lékařským dohledem. V takových případech je nutné často sledovat sérové hladiny vápníku a kalciurii.

Osteonekróza čelisti a zevního zvukovodu

Osteonekróza čelisti, obecně v souvislosti s extrakcí zubu a/nebo místní infekcí (včetně osteomyelitidy), byla hlášena u pacientek s maligním nádorovým onemocněním, které dostávaly léčebné režimy zahrnující bisfosfonáty podávané zejména intravenózně. Mnoho z těchto pacientek také dostávalo chemoterapii nebo kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientek s osteoporózou, které dostávaly perorální bisfosfonáty.

Při posuzování individuálního rizika vzniku osteonekrózy čelisti se musí vzít v úvahu následující rizikové faktory:

• síla bisfosfonátu, cesta podání (viz výše) a kumulativní dávka

• maligní nádorové onemocnění, chemoterapie, radioterapie, terapie kortikosteroidy, kouření

• onemocnění zubů v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění, invazivní zubní výkony a nepadnoucí zubní protézy.

U pacientek se špatným stavem chrupu je třeba před zahájením léčby perorálními bisfosfonáty zvážit stomatologické vyšetření s přiměřeným preventivním ošetřením chrupu.

Pokud je to možné, mají se tyto pacientky při léčbě vyhnout invazivním stomatologickým výkonům. U pacientek, u kterých se při léčbě bisfosfonáty objevila osteonekróza čelisti, může stomatologický chirurgický výkon zhoršit stav. Pro pacientky, které potřebují stomatologické výkony, nejsou dostupné žádné údaje, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení ošetřujícího lékaře musí být založeno na individuálním posouzení prospěchu a rizika pro každou jednotlivou pacientku.

Všechny pacientky je nutno vyzvat k tomu, aby během léčby bisfosfonáty řádně dodržovaly zásady ústní hygieny, nechávaly se pravidelně vyšetřit u zubního lékaře, a aby hlásily všechny orální příznaky, jako jsou uvolněné zuby, bolest zubů nebo otok.

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientek léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní příznaky včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientek dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem

až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientek se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny, týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientek léčených bisfosfonáty, které utrpěly zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin.

U pacientek, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivé pacientky.

Pacientky je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásily jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacientky, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Obecná upozornění

Pacientky užívající bisfosfonáty uváděly bolest kostí, kloubů a/nebo svalů. Podle zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh byly tyto příznaky vzácně závažné a/nebo invalidizující (viz bod 4.8). Doba do nástupu příznaků se pohybovala od jednoho dne do několika měsíců od zahájení léčby. Po vysazení léčby došlo u většiny pacientek ke zmírnění příznaků. U části pacientek došlo při opětovné expozici stejnému léku nebo jinému bisfosfonátu k rekurenci příznaků.

Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s podáním alendronátu vzácně hlášeny závažné kožní reakce včetně Stevens- Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Je třeba vzít v úvahu jiné příčiny osteoporózy než deficit estrogenu a stárnutí.

Současné podávání s tetracykliny nebo chinolony se obecně nedoporučuje, nebo je nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Tablety alendronátu obsahují 122,21 mg laktózy. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměly tento přípravek užívat. Tablety vápníku/cholekalciferolu obsahují 4 mg sacharózy. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměly užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alendronát

Je pravděpodobné, že absorpce alendronátu je zhoršena podáním společně s jídlem a nápoji (včetně minerální vody), doplňky vápníku, antacidy a některými perorálně užívanými léčivými přípravky. Proto musí pacientky po užití alendronátu počkat alespoň 30 minut před tím, než perorálně užijí nějaký další léčivý přípravek (viz body 4.2 a 5.2).

Žádné další klinicky významné interakce s léčivými přípravky se nepředpokládají. V klinických studiích dostávala řada pacientek současně s alendronátem estrogen (intravaginálně, transdermálně nebo perorálně). Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, které by bylo možno připisovat jejich současnému užívání.

Jelikož užívání NSAID je spojeno s drážděním gastrointestinálního traktu, je při jejich současném podávání s alendronátem nutná opatrnost.

I když konkrétní studie interakcí nebyly provedeny, byl v klinických studiích alendronát užíván současně s celou řadou běžně předepisovaných léčivých přípravků bez důkazů klinických nežádoucích interakcí.

V ápník/cholekalciferol

Thiazidová diuretika snižují vylučování vápníku do moči. Vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie se doporučuje pravidelně sledovat sérovou hladinu vápníku v případech, kdy se souběžně podávají thiazidová diuretika.

Fenytoin nebo barbituráty mohou při souběžném podávání snižovat účinek cholekalciferolu, neboť urychlují jeho metabolismus.

Systémové kortikosteroidy snižují absorpci vápníku. V případě současného podávání může být nutné zvýšit dávku vápníku/cholekalciferolu.

Hyperkalcemie může zvyšovat toxicitu srdečních glykosidů v případě současného podávání s vápníkem a cholekalciferolem. Pacientky je třeba pravidelně sledovat s ohledem na elektrokardiogram (EKG) a sérové hladiny vápníku.

Účinnost levothyroxinu může být při souběžném podávání vápníku snížena vzhledem ke sníženému vstřebávání levothyroxinu. Mezi podáním vápníku a levothyroxinu má být dodržen odstup nejméně čtyř hodin.

Vápník může snížit vstřebávání alendronátu. Pacientky mají být poučeny, že si nemohou vzít tabletu vápník/cholekalciferolu ve stejný den jako tabletu alendronátu (viz body 4.2 a 4.4).

Vápník může snížit vstřebávání železa, zinku a stroncium-ranelátu. V důsledku toho přípravky obsahující železo, zinek nebo stroncium-ranelát mají být užívány nejméně dvě hodiny před nebo po užití tablet vápník/cholekalciferolu.

Kombinovaná léčba s orlistatem, sekvestranty žlučových kyselin, jako např. kolestyramin, či laxativy, jako je parafínový olej, může snižovat vstřebávání vitaminu D v gastrointestinálním traktu.

Léčba orlistatem může vést k poruše vstřebávání vitaminů rozpustných v tucích (například vitamin D3.

Vápník může měnit vstřebávání tetracyklinu, pokud se podává současně. Doporučuje se načasovat užívání tetracyklinu tak, aby k němu docházelo nejméně dvě hodiny před perorálním užitím vápníku nebo čtyři až šest hodin po něm.

Vstřebávání chinolonových antibiotik může být při souběžném podávání vápníku narušeno. Chinolonová antibiotika mají být užívána nejméně dvě hodiny před nebo šest hodin po užití vápníku.

Kyselina šťavelová (která se nachází ve špenátu a v reveni) a kyselina fytová (nachází se v celozrnných cereáliích) může inhibovat vstřebávání vápníku tím, že tvoří nerozpustné sloučeniny s ionty vápníku. Pacientky nesmějí dvě hodiny po požití potravin s vysokým obsahem kyseliny šťavelové a kyseliny fytové užívat přípravky obsahující vápník.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Tridepos je určen pouze k používání u žen po menopauze a nesmí se užívat během těhotenství nebo kojení.

Těhotenství

Přípravek Tridepos se nesmí během těhotenství užívat. Údaje o podávání Trideposu, alendronátu nebo vápníku a vitaminu D těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Alendronát podávaný březím potkaním samicím vyvolával dystokii související s hypokalcemií (viz bod 5.3).

Denní dávka v těhotenství nemá přesáhnout 1500 mg vápníku a 600 IU vitaminu D. Studie na zvířatech prokázaly toxické účinky na reprodukci při vysokých dávkách vitaminu D (viz bod 5.3). U těhotných žen je nutné vyhnout se jakémukoliv předávkování vápníkem nebo vitaminem D, neboť déle trvající hyperkalcemie v těhotenství může vyvolat nežádoucí účinky u vyvíjejícího se plodu.

Kojení

Vápník a vitamin D3 přecházejí do mateřského mléka. Toto je třeba brát v úvahu, pokud se vitamin D podává souběžně dítěti. Není známo, zda se alendronát/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Tridepos se během kojení nemá podávat.

Fertilita

Alendronát

Bisfosfonáty jsou inkorporovány do kostní matrix, z níž se postupně uvolňují po řadu let. Množství bisfosfonátu inkorporované do dospělé kosti, a tedy množství, které je k dispozici přístupné ke zpětnému uvolňování do systémové cirkulace, je přímo závislé na dávce a době, po kterou je bisfosfát užíván (viz bod 5.2). Ohledně rizika pro lidský plod nejsou k dispozici žádné údaje. Existuje však teoretické riziko poškození plodu, zejména skeletu, pokud žena po dokončení léčby bisfosfonáty otěhotní. Vliv proměnných, jako je doba mezi ukončením léčby bisfosfonáty a otěhotněním, konkrétní užívaný bisfosfonát a cesta podání (intravenózní versus perorální), na míru rizika nebyl hodnocen.

Vápník/cholekalciferol

Nepředpokládá se, že by normální endogenní hladiny vápníku a vitaminu D měly jakékoli nežádoucí účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné údaje vztahující se k účinkům přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Určité nežádoucí účinky, které byly v souvislosti s alendronátem hlášeny, však mohou u některých pacientek schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit. Individuální reakce na přípravek Tridepos se mohou lišit (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Tableta alendronátu

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích s alendronátem a/nebo po jeho uvedení na trh:

Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy imunitního systému:	Vzácné: hypersenzitivní reakce včetně kopřivky a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy:	Vzácné: symptomatická hypokalcemie, často v souvislosti s predisponujícími stavy.§
Poruchy nervového systému:	Časté: bolest hlavy, závrať^fMéně časté: dysgeuzie^f
Poruchy oka:	Méně časté: zánět oka (uveitida, skleritida, episkleritida)
Poruchy ucha a labyrintu:	Časté: vertigo^f Velmi vzácné: Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)
Gastrointestinální poruchy:	Časté: bolest břicha, dyspepsie, zácpa, průjem, plynatost, jícnový vřed , dysfagie , nadýmání, regurgitace kyselého obsahu žaludku Méně časté: nauzea, zvracení, gastritida, ezofagitida , jícnové eroze , melena f Vzácné: striktura jícnu , orofaryngeální ulcerace , PUB (perforation, ulcers, bleeding = perforace, vředy, krvácení) horní části gastrointestinálního traktu §
Poruchy kůže a podkožní tkáně:	Časté: alopecie^f, pruritus^fMéně časté: vyrážka, erytém Vzácné: fotosenzitivní vyrážka, těžké kožní reakce včetně Stevens-Johnsonův syndromu a toxické epidermální nekrolýzy }
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně:	Velmi časté: muskuloskeletální (kosti, svaly nebo klouby) bolesti, což je někdy závažné f § Časté: otok kloubů f Vzácné: Osteonekróza čelisti { §; atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)^
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:	Časté: astenie f, periferní edém f Méně časté: transientní symptomy, podobné symptomům akutní fáze (myalgie, malátnost a vzácně horečka), obvykle v souvislosti se zahájením léčby f.
§ Viz bod 4.4 f Četnost v klinických studiích byla ve skupině, jíž bylo podáváno léčivo, a ve skupině léčené placebem, podobná * Viz body 4.2 a 4.4 / Tento nežádoucí účinek byl zjištěn v rámci sledování po uvedení na trh. Frekvence „vzácná " byla odhadnuta na základě relevantních klinických studií. ¹Zjištěno po uvedení na trh.

Tablety vápníku/cholekalciferolu Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže.

Četnost nežádoucích účinků je definována následovně: méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému:	Není známo: (z dostupných údajů nelze určit): hypersenzitivní reakce jako angioedém či laryngeální edém.
Poruchy metabolismu a výživy:	Méně časté: hyperkalcemie a hyperkalciurie.
Gastrointestinální poruchy:	Vzácné: zácpa, nadýmání, nauzea, bolest břicha a průjem.
Poruchy kůže a podkožní tkáně:	Vzácné: pruritus, vyrážka a kopřivka.

Zvláštní skupiny pacientek

Pacientky s poruchou funkce ledvin jsou vystaveny potenciálnímu riziku hyperfosfatemie, nefrolitiázy a nefrokalcinózy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Alendronát

Výsledkem předávkování při perorálním podání může být hypokalcemie, hypofosfatemie a nežádoucí účinky na horní část gastrointestinálního traktu, jako je nauzea, pyróza, ezofagitida, gastritida nebo tvorba vředů.

Ohledně léčby předávkování alendronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. Má být podáno mléko nebo antacida, které vážou alendronát. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nesmí vyvolávat zvracení a pacientka musí zůstat ve vzpřímené poloze.

Vápník/cholekalciferol

Předávkování může mít za následek hypervitaminózu a hyperkalcemii. Symptomy hyperkalcemie mohou zahrnovat anorexii, žízeň, nauzeu, zvracení, zácpu, bolesi břicha, svalovou slabost, únavu, duševní poruchy, polydipsii, polyurii, bolest kostí, nefrokalcinózu, ledvinové kameny a v závažných případech srdeční arytmii. Extrémní hyperkalcemie může vést ke kómatu a úmrtí. Trvale vysoké hladiny vápníku mohou mít za následek nevratné poškození ledvin a kalcifikaci měkkých tkání.

Léčba hyperkalcemie: Je nutno vysadit veškerou léčbu vápníkem a cholekalciferolem. Dále je třeba vysadit léčbu thiazidovými diuretiky, lithiem, vitaminem A, vitaminem D a srdečními glykosidy. Je třeba zvážit doplnění tekutin a - podle závažnosti - izolovanou či kombinovanou léčbu kličkovými diuretiky, bisfosfonáty, kalcitoninem a kortikosteroidy. Je nutné sledovat elektrolyty v séru, funkci ledvin a diurézu. V závažných případech by mělo být sledováno EKG a CVP.

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kyselina alendronová, vápník a cholekalciferol, sekvenční přípravky.

ATC kód: M05BB05

Alendronát

Alendronát je bisfosfonát, který inhibuje osteoklastickou resorpci kosti bez přímého účinku na tvorbu kostí. Kost vytvořená během léčby alendronátem vykazuje normální kvalitu.

Léčba postmenopauzální osteoporózy

Účinky alendronátu na kostní hmotu a incidence fraktur u postmenopauzálních žen byly hodnoceny ve dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n=994) a ve studii FIT (Fracture Intervention Trial, n = 6 459).

V počátečních studiích účinnosti se střední hodnota BMD zvýšila při podávání alendronátu v dávce 10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o 5,9 % v krčku femuru a o 7,8 %

v trochanteru. Významně se zvýšila i celková hodnota BMD. U pacientek léčených alendronátem došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, ke 48% snížení (alendronát 3,2 % versus placebo

6.2 %) podílu pacientek se zlomeninou jednoho nebo více obratlů. Ve dvouletém prodloužení těchto studií se hodnota BMD v páteři a v trochanteru dále zvyšovala, přičemž hodnoty BMD v krčku femuru a celé kostry zůstaly zachovány.

Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním alendronátu (5 mg denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden nebo dva další roky):

• FIT 1: tříletá studie zahrnující 2 027 pacientek, které měly před výchozím vyšetřením minimálně jednu (kompresní) zlomeninu obratle. V této studii snížil denně podávaný alendronát incidenci > 1 nové zlomeniny obratle o 47 % (alendronát 7,9 % versus placebo 15,0 %). Navíc bylo zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin celkového proximálního femuru (1,1 % versus

2,2 %, snížení o 51 %).

• FIT 2: čtyřletá studie zahrnující 4 432 pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale bez zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze podskupin žen s osteoporózou

(37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené definici osteoporózy) pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin celkového proximálního femuru (alendronát 1,0 % versus placebo 2,2 %, snížení o 56 %) a v incidenci > 1 zlomeniny obratle (2,9 % versus 5,8 %, snížení o 50 %).

Bylo prokázáno, že bisfosfonáty podáváné v kombinaci s vápníkem a vitaminem D snižují riziko zlomenin.

Nálezy laboratorních testů

V klinických studiích byl pozorován asymptomatický přechodný a mírný pokles sérového vápníku

a fosfátu přibližně u 18 % a 10 % pacientek užívajících alendronát na rozdíl od přibližně 12 % a 3 % pacientek užívajících placebo. Incidence poklesu hladiny sérového vápníku na

< 8,0 mg/100 ml (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na < 2,0 mg/100 ml (0,65 mmol/l) však byly u obou léčených skupin podobné.

Pediatrická populace

Natrium-alendronát byl hodnocen u malého počtu pacientek s osteogenesis imperfecta mladších 18 let. Výsledky nejsou k podpoře používání natrium-alendronátu u pediatrických pacientek s osteogenesis imperfekta dostačující.

V ápník/cholekalciferol

Vitamin D zvyšuje intestinální absorpci vápníku.

Podávání vápníku a cholekalciferolu působí proti zvýšení parathyroidálního hormonu (PTH), které je vyvoláno deficitem vápníku a které způsobuje zvýšenou resorpci kostí.

V klinické studii hospitalizovaných pacientů, léčených pro nedostatek vitaminu D, se zjistilo,

že denní příjem 1000 mg vápníku a 800 IU vitaminu D po dobu šesti měsíců normalizuje hodnotu 25-hydroxylovaného metabolitu vitaminu D3 a snižuje sekundární hyperparatyreózu a alkalické fosfatázy.

V 18 měsíců trvající, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, které se zúčastnilo 3 270 hospitalizovaných žen ve věku 84 let (± 6 let) se zjistilo, že podávání vitaminu D (800 IU/den) a kalcium-fosfátu (odpovídající 1200 mg/den vápníku) bylo spojeno s významným snížením sekrece PTH. Po 18 měsíční léčbě se uskutečnila „intent-to treat” analýza, při které bylo zjištěno 80 zlomenin stehenního krčku u skupiny léčené vápníkem a vitaminem D a 110 zlomenin ve skupině placebo

(p = 0,004).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Alendronát

Absorpce

Ve srovnání s referenční intravenózní dávkou (IV) činila střední hodnota biologické dostupnosti alendronátu u žen, podaného perorálně v dávce 5 mg - 40 mg na lačno 2 hodiny před standardní snídaní, 0,7 %. Biologická dostupnost po perorální dávce byla u mužů (0,6 %) byla podobná jako u žen. Biologická dostupnost se podobně snížila odhadem na 0,46 %, pokud se alendronát podal hodinu před standardní snídaní, a na 0,39 % při jeho podání půl hodiny před standardní snídaní.

Ve studiích osteoporózy byl alendronát účinný, pokud se podal alespoň 30 minut před prvním jídlem nebo nápojem, požitým v daný den.

Biologická dostupnost alendronátu byla zanedbatelná v případě, kdy byl podán společně nebo do dvou hodin po standardní snídani. Podání alendronátu společně s kávou či pomerančovým džusem snížilo jeho biologickou dostupnost přibližně o 60 %.

U zdravých subjektů nevedlo perorální podávání prednisonu (20 mg třikrát denně po dobu pěti dní) ke klinicky významné změně v perorální biologické dostupnosti alendronátu (střední hodnota zvýšení se pohybovala v rozmezí od 20 % do 44 %).

Distribuce

Studie na potkanech ukázaly, že alendronát je po podání intravenózní dávky 1 mg/kg přechodně distribuován do měkkých tkání, poté však dochází k jeho rychlé redistribuci do kostní tkáně nebo k vyloučení močí. Střední hodnota distribučního objemu u lidí činí v rovnovážném stavu, mimo kostní tkáň, nejméně 28 litrů. Plazmatické koncentrace jsou po perorálním podání terapeutické dávky pro analytické hodnocení příliš nízké (méně než 5 ng/ml). Na plasmatické proteiny se váže přibližně 78 % léčiva.

Biotransformace

Ani u lidí, ani u zvířat nebylo prokázáno, že by se alendronát metabolizoval.

Eliminace

Po podání jednotlivé intravenózní dávky alendronátu značeného ¹⁴C bylo přibližně 50 % radioaktivity vyloučeno močí během 72 hodin, přičemž radioaktivita ve stolici byla minimální nebo nebyla vůbec detekována. Po intravenózním podání 10 mg alendronátu činila renální clearance 71 ml/min

a systémová clearance nepřekročila hodnotu 200 ml/min. Plazmatické koncentrace poklesly po intravenózním podání během šesti hodin o více než 95 %. Poločas alendronátu je podle jeho uvolňování ze skeletu odhadován na více než deset let. Alendronát není u potkanů vylučován prostřednictvím ani acidického, ani bazického transportního systému ledvin, proto se nepředpokládá, že by vylučování tohoto léčiva u lidí interferovalo s vylučováním jiných léčiv těmito systémy.

Zvláštní skupiny pacientek

Předklinické studie prokázaly, že léčivo, které není deponováno v kostní tkáni, je velmi rychle vyloučeno do moči. Nebyl podán žádný důkaz o saturaci vychytávání přípravku kostí u zvířat při dlouhodobém intravenózním podávání kumulativních dávek až do dávky 35 mg/kg. Ačkoliv nejsou k dispozici žádné klinické údaje, lze očekávat, že stejně jako u zvířat, tak i u pacientek s poruchou funkce ledvin bude vylučování alendronátu ledvinami sníženo. Proto lze očekávat poněkud zvýšenou akumulaci alendronátu u pacientek s poruchou funkce ledvin. (viz bod 4.2).

Vápník

Absorpce: Množství vápníku absorbovaného v gastrointestinámlním traktu představuje řádově 30 % požité dávky.

Distribuce a metabolismus: 99 % vápníku v těle se ukládá do tvrdé kostní a zubní hmoty. Zbývající 1% se nachází v nitrobuněčných a mezibuněčných tekutinách. Přibližně 50 % celkového vápníku v krvi se nachází ve fyziologicky aktivní ionizované podobě, z čehož přibližně 10 % je v komplexech s citrátovými a fosfátovými a dalšími aniony a zbývajících 40 % zůstává navázáno na proteiny, především na albumin. Biologická dostupnost vápníku může být mírně zvýšena při souběžném požití potravy.

Eliminace: Vápník se vylučuje stolicí, močí a potem. Exkrece ledvinami závisí na glomerulární filtraci a na reabsorpci vápníku v tubulech.

Cholekalciferol

Absorpce: Vitamin D se snadno vstřebává v tenkém střevě.

Distribuce a metabolismus: Cholekalciferol a jeho metabolity cirkulují v krvi navázané na specifický globulin. Cholekalciferol se metabolizuje v játrech hydroxylací na svoji aktivní formu, 25-hydroxycholekalciferol. Poté se metabolizuje v ledvinách na 1,25-dihydroxycholekalciferol. 1,25-dihydroxycholekalciferol je metabolit, který zodpovídá za zvýšenou absorpci vápníku.

Vitamin D, který se nemetabolizuje, se uchovává v tukové a svalové tkáni.

Eliminace: Vitamin D se vylučuje stolicí a močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Alendronát

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko u lidí. Studie na potkanech ukázaly, že podávání alendronátu v březosti vedlo u samic během porodu k dystokii, která souvisela s hypokalcemií. Vysoké dávky podávané potkanům ve studiích vedly ke zvýšené incidenci neúplné osifikace plodu. Význam tohoto zjištění pro lidi není jasný.

V ápník/cholekalciferol

Teratogenní účinek byl pozorován ve studiích na zvířatech při mnohem vyšších dávkách, než jsou terapeutické dávky u člověka. Neexistují další údaje vztahující se k bezpečnosti, které by doplňovaly informace obsažené v jiných bodech tohoto SPC.

6.1. Seznam pomocných látek

Tableta alendronátu Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tableta vápníku/cholekalciferolu Jádro:

Maltodextrin

Sodná sůl kroskarmelózy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Práškovaný cholekalciferol:

Tokoferol-alfa

Sacharóza

Střední nasycené triacylglyceroly Sodná sůl oktenylsukcinylškrobu (E1450)

Silikagel

Natrium-askorbát Potahová vrstva:

Hypromelosa Makrogol 6000 Tvrdý parafín

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Tablety alendronátu jsou baleny v neprůhledných PVC/Al blistrech, obsahujících 1 tabletu.

Tablety vápníku/cholekalciferolu jsou baleny v Al/Al blistrech nebo neprůhledných PVC/Al blistrech obsahujících 6 tablet.

Tyto dva blistry jsou vloženy do papírového pouzdra určeného k týdenní léčbě, obsahujícího 1 tabletu alendronátu a 6 tablet vápníku/vitaminu D₃, spolu s pokyny pro dávkování, které jsou vytištěny vedle příslušných tablet spolu s označením dne (den 1, den 2, ... den 7) pro postupné podávání.

Velikost balení: 4 týdenní pouzdra (4 tablety alendronátu a 24 tablet vápníku/cholekalciferolu) v krabičce a 12 týdenních pouzder (12 tablet alendronátu a 72 tablet vápníku/cholekalciferolu)

v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku (a pro zacházení s ním)

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDA Pharma s.r.o.

Kodaňská 1441/46 100 00 Praha 10 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/388/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31.8.2016 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

31.8.2016