Tramadol/Paracetamol Actavis 37,5 Mg/325 Mg
Sp.zn.sukls222933/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tramadol/Paracetamol Actavis 37,5 mg/325 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg.
Pomocná(é) látka(y) se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 3,6 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
6,4 mm x 15,5 mm, žlutá, podlouhlá, bikonvexní, potahovaná tableta s „T“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis je indikován k symptomatické léčbě středně silné až silné bolesti.
Použití přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis je omezeno na pacienty, u nichž středně silná až silná bolest vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu (viz také bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí a dospívající (12 let a starší)
Použití přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis je omezeno na pacienty, u nichž středně silná až silná bolest vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu.
Dávkování musí být upraveno individuálně podle intenzity bolesti a odpovědi pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka.
Doporučená počáteční dávka je 2 tablety přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis. Pokud je to nutné, lze podat další dávky, ale nesmí být překročena maximální dávka 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadolu a 2600 mg paracetamolu) za den. Interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 6 hodin.
Přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis nesmí být za žádných okolností podáván déle, než je bezpodmínečně nutné (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Je-li vzhledem k charakteru nebo závažnosti choroby nutné opakované podávání nebo dlouhodobá léčba přípravkem Tramadol/Paracetamol Actavis, má být pacient pečlivě a pravidelně monitorován (je-li to možné, i s přestávkou v léčbě), aby bylo možné posoudit, zda je pokračování v léčbě nezbytné.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost léčby přípravkem Tramadol/Paracetamol Actavis nebyla u dětí mladších 12 let stanovena. U této skupiny populace není proto léčba doporučena.
Starší pacienti
Mohou být užívány obvyklé dávky, i když je třeba poznamenat, že u dobrovolníků ve věku nad 75 let je eliminační poločas tramadolu prodloužen o 17 % po perorálním podání. U pacientů starších 75 let nemá být doporučený minimální interval mezi dávkami kratší než 6 hodin, vzhledem k přítomnosti tramadolu.
Renální insuficience
Kvůli přítomnosti tramadolu není doporučeno použití přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis u pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <10 ml/min). V případech středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu mezi 10-30 ml/min), má být prodloužen interval mezi dávkami na 12 hodin. Jelikož eliminace tramadolu hemodialýzou nebo hemofiltrací je velmi pomalá, není obvykle nutné k udržení analgetického účinku podávat po dialýze další dávku.
Jaterní insuficience
Přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Ve středně těžkých případech je třeba pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4).
Způsob podání
Perorální podání
Tablety se musí polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Nesmějí se lámat ani kousat.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na tramadol, paracetamol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami.
- Přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis se nesmí podávat pacientům, kteří současně užívají inhibitory MAO nebo během 2 týdnů po jejich vysazení (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
- Závažná porucha funkce j ater.
- Epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Upozornění
- Dospělí a dospívající od 12 let. Maximální dávka 8 tablet přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis nemá být překročena. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, má být pacient poučen, že nemá překročit doporučené dávky, a že nemá současně užívat žádné jiné přípravky obsahující paracetamol (včetně volně prodejného) nebo tramadol bez konzultace s lékařem.
- Při těžké renální insuficienci (clearance kreatininu <10 ml/min) se přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis nedoporučuje.
- U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se přípravek Tramadol/Paracetamol nesmí užívat (viz bod 4.3). Rizika předávkování paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným alkoholem. V případech středně těžkého jatemího postižení je třeba pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.
- Přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis se nedoporučuje při těžké respirační insuficienci.
- Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. Tramadol je sice opioidový agonista, ale nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.
- Křeče byly hlášeny u pacientů léčených tramadolem, kteří j sou náchylní ke křečím, nebo při užívání jiných léků, snižujících práh ke vzniku křečí, zvláště inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo lokálních anestetik. Léčení epileptici nebo pacienti se sklonem ke křečím nemají být přípravkem Tramadol/Paracetamol Actavis léčeni, pokud to není nezbytně nutné. Křeče byly popsány u pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu doporučenou horní hranici dávky.
- Současné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Opatření pro použití
Tolerance a fyzická a/nebo psychická závislost se může vyvinout i při terapeutických dávkách. Klinická potřeba analgetické léčby by měla být pravidelně přezkoumávána (viz bod 4.2). U pacientů závislých na opioidech a pacientů s anamnézou abúzu nebo drogové závislosti má být nastavena pouze krátká léčba a pod lékařským dohledem. Opatrnost vyžaduje podání přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis pacientům s kraniálním traumatem, pacientům náchylným ke křečím, s poruchami žlučového traktu, v šokovém stavu, s poruchou vědomí neznámého původu, periferními či centrálními respiračními poruchami nebo se zvýšeným intrakraniálním tlakem.
Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater.
Dokonce i v terapeutických dávkách a při krátkodobé léčbě se mohou objevit abstinenční příznaky podobné těm, které se objevují při vysazení opiátů (viz bod 4.8). Abstinenčním příznakům se lze vyhnout snižováním dávky v době přerušování léčby, zvláště, po dlouhodobé léčbě. Vzácně byly hlášeny případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).
V jedné studii vedlo podání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným ke zvýšenému vybavování si průběhu operace (intra-operative recall). Dokud nebudou dostupné další informace, je nutné se vyvarovat podání tramadolu během povrchní anestézie.
Po dlouhotrvající léčbě (> 3 měsíce) s užíváním analgetik každý druhý den nebo častěji, se může rozvinout nebo zhoršit bolest hlavy. Bolest hlavy způsobená nadměrným užíváním analgetik (MOH - medication-overuse headache/bolest hlavy způsobená nadměrným užíváním léků) by neměla být léčena zvyšováním dávky. V takových případech by mělo být užívání analgetik přerušeno po konzultaci s lékařem.
Tablety přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis obahují laktósu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy by neměli tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné podávání je kontraindikováno s:
• Neselektivními inhibitory MAO
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, poruchy vědomí, dokonce až kóma.
• Selektivními inhibitory MAO-A Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce až kóma.
• Selektivními inhibitory MAO-B
Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce až kóma.
V případě léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.
Nedoporučuje se současné užívání s:
• Alkoholem
Alkohol zvyšuje sedativní efekt opioidních analgetik.
Vliv na pozornost může být nebezpečný při řízení motorových vozidel či obsluze strojů.
Je nutné se vyhnout alkoholickým nápojům a léčivým přípravkům obsahujícím alkohol.
• Karbamazepinem a jinými induktory enzymů
Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené poklesem plazmatických koncentrací tramadolu.
• Opioidními agonisty/antagonisty (buprenorfín, nalbufín, pentazocin)
Redukce analgetického účinku kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků.
Současné užívání, které je nutné zvážit:
• Byly hlášeny izolované případy serotoninového syndromu v časové souvislosti s podáním terapeutických dávek tramadolu v kombinaci s podáním jiných serotoninergních látek, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a triptany. Známkami serotoninového syndromu může např. být zmatenost, agitace, horečka, pocení, ataxie, hyperreflexie, myoklonus a průjem.
• Ostatní opioidní deriváty (včetně antitusik a léků k substituční terapii), benzodiazepiny a barbituráty. Zvyšují riziko respirační deprese, která může být v případě předávkování fatální.
• Ostatní látky působící tlumivě na CNS, jako jsou opioidní deriváty (včetně antitusik a léků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva, thalidomid a baklofen. Tyto léky mohou prohloubit centrální útlum. Ovlivnění bdělosti může být nebezpečné při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů.
• Pokud se přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis podává současně s látkami typu warfarinu, je vzhledem ke zprávám o zvýšení INR z lékařského hlediska nutné provádět periodické hodnocení protrombinového času.
• Jiné léky, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, mohou inhibovat metabolizmus tramadolu (N-demetylaci) a také pravděpodobně metabolizmus aktivního O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl hodnocen.
• Léky snižující práh pohotovosti ke křečím, jako bupropion, antidepresiva na bázi inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva a neuroleptika. Současné podávání těchto léků s tramadolem může zvyšovat riziko vzniku křečí. Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem a absorpci snižuje kolestyramin.
• V omezeném množství studií zvyšovalo pre- a pooperační podání antiemetika 5-HT3 antagonisty ondansteronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Jelikož přípravek Tramadol/Paracetamol je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, nemá být během těhotenství podáván.
Informace vztahující se k paracetamolu:
Epidemiologické studie na těhotných ženách neprokázaly škodlivé účinky způsobené paracetamolem užívaným v doporučených dávkách.
Informace vztahující se k tramadolu:
Tramadol se nemá užívat během těhotenství, protože dostupná data jsou nedostatečná k vyhodnocení bezpečnosti užití u těhotných žen. Tramadol podaný před nebo během porodu neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolat změny v dechové frekvenci, jež však obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání během těhotenství může u novorozenců po porodu v důsledku vzniku návyku vést k příznakům z vysazení.
Kojení
Jelikož přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, nemá být užíván během kojení.
Informace vztahující se k paracetamolu:
Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupná publikovaná data nejsou důvodem ke kontraindikaci užívání léků obsahujících jedinou léčivou látku, paracetamol, v době kojení.
Informace vztahující se k tramadolu:
Tramadol a jeho metabolity jsou v malém množství přítomny v mateřském mléce. Během kojení může novorozenec přijmout přibližně 0,1% dávky podané matce. Tramadol nemá být během kojení užíván.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo jiných látek tlumících centrální nervový systém. Pokud tyto účinky vyvolává, pacient nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastější nežádoucí účinky, vyskytující se u více než 10 % pacientů v klinických studiích s kombinací paracetamol/tramadol byly nauzea, závratě a somnolence.
Srdeční a cévní poruchy:
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): hypertenze, palpitace, tachykardie, arytmie
Poruchy centrálního a periferního nervového systému:
• Velmi časté (> 1/10): závratě, somnolence
• Časté (> 1/100 až < 1/10): bolest hlavy, třes
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): mimovolní svalové kontrakce, parestézie, tinitus
• Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000): ataxie, konvulze, synkopa.
Psychiatrické poruchy:
• Časté (> 1/100 až < 1/10): zmatenost, změny nálady (úzkost, nervozita, euforie), poruchy spánku
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): deprese, halucinace, noční můry, amnézie
• Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000): závislosti na lécích.
Postmarketingová sledování
• Velmi vzácné (< 1/10000): abúzus
Poruchy zraku:
• Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000): rozmazané vidění Respirační poruchy:
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): dyspnoe.
Gastrointestinální poruchy:
• Velmi časté (> 1/10): nauzea
• Časté (> 1/100 až < 1/10): zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie, plynatost
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): dysfagie, meléna.
Poruchy jater a žlučových cest:
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): zvýšení jaterních transamináz.
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
• Časté (> 1/100 až < 1/10): pocení, pruritus
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): kožní reakce (např. vyrážka, urtika)
Poruchy ledvin a močových cest:
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči). Celkové poruchy:
• Méně časté (> 1/1000 až < 1/100): třesavka, návaly horka, bolest na hrudi.
Poruchy metabolismu a výživy:
• Není známo: hypoglykémie.
Ačkoli nebyly popsány v průběhu klinických studií, nelze vyloučit výskyt následujících nežádoucích účinků, o kterých je známo, že jsou spojeny s podáváním tramadolu nebo paracetamolu:
Tramadol
• Ortostatická hypotenze, bradykardie, kolaps (tramadol).
• V postmarketingových studiích tramadolu bylo ve vzácných případech zaznamenáno ovlivnění účinku warfarinu, včetně prodloužení protrombinového času.
• Vzácně (> 1/10000 až < 1/1000): alergické reakce s respiračními příznaky (např. dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání, angioneurotický edém) aanafylaxe.
• Vzácně (> 1/10000 až < 1/1000) : změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese.
• Po podávání tramadolu se mohou objevit také nežádoucí účinky na psychiku, jejichž intenzita a povaha mohou být u jednotlivých pacientů rozdílné (závisejí na osobnosti a době trvání léčby). Ty zahrnují změny nálady (obvykle euforie, někdy dysforie), změny v aktivitě (obvykle snížení aktivity, občas zvýšení), změny poznávacích a smyslových funkcí (např. rozhodovací schopnost, poruchy vnímání).
• Byla popsána exacerbace astmatu, ačkoli kauzální vztah nebyl stanoven.
• Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné těm, které jsou popsány po přerušení užívání opiátů, jako jsou: agitace, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, tremor a
gastrointestinální příznaky. Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány po náhlém přerušení podávání tramadol-hydrochloridu, byly: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestézie, tinnitus a neobvyklé CNS příznaky.
Paracetamol
• Nežádoucí účinky vyvolané paracetamolem jsou vzácné, ačkoli se může objevit přecitlivělost včetně kožních vyrážek. Byly popsány případy krevní dyskrázie včetně trombocytopenie a
agranulocytózy, ale kauzální vztah k paracetamolu nebyl ve všech případech prokázán.
• Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí
• Existuje několik hlášení, která naznačila možnost vzniku hypotrombobinémie při současném podávání paracetamolu s látkami typu warfarinu. V jiných studiích protrombinový čas nebyl změněn.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit známky a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.
Příznaky spojené s předávkováním tramadolem:
V zásadě lze očekávat v případě intoxikace tramadolem příznaky podobné těm, které způsobují ostatní centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně patří především mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, konvulze a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dýchání.
Příznaky spojené s předávkováním paracetamolem:
Riziko předávkování hrozí hlavně u malých dětí. V průběhu prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování paracetamolem bledost, nauzea, zvracení, anorexie a bolest břicha. Poškození jater se může projevit za 12-48 hodin po podání. Mohou se objevit abnormality metabolizmu glukosy a metabolická acidóza. V případě masivního předávkování může vést selhání jater k rozvoji encefalopatie, komatu a úmrtí. Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může rozvinout dokonce i v případě nepřítomnosti těžkého jaterního poškození. Byly popsány případy srdečních arytmií a pankreatitidy.
Poškození jater je u dospělých možné po požití 7,5 - 10 g nebo většího množství paracetamolu. Předpokládá se ireverzibilní vazba nadměrného množství toxických metabolitů (normálně odbourávaných glutathionem, je-li paracetamol užíván v normálních dávkách), na jaterní tkáň.
Záchranná léčba:
Ošetřující lékař se má řídit aktuálními národními pokyny pro léčbu předávkování paracetamolem
• Okamžitý převoz na specializované oddělení
• Udržování respiračních a oběhových funkcí
• Před zahájením léčby je nutné co nejdříve po předávkování odebrat krev ke stanovení plazmatické koncentrace paracetamolu a tramadolu a k provedení jatemích testů
• Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat po 24 hodinách. Obvykle dochází ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech
• Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí) nebo výplachem žaludku
• Podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních funkcí; v případě útlumu dýchání se používá naloxon; při křečích lze podat diazepam
• Odstranění tramadolu ze séra hemodialýzou nebo hemofiltrací je minimální. Proto léčba akutní intoxikace přípravkem Tramadol/Paracetamol Actavis pomocí hemodialýzy nebo hemofiltrace není k detoxikaci vhodná.
K zvládnutí předávkování paracetamolem je základním předpokladem okamžitá léčba. I v případě, kdy nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, musí být pacient co nejrychleji dopraven do nemocnice k zajištění okamžité lékařské péče a u každého dospělého či dospívajícího, který požil v průběhu posledních 4 hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu, nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo > 150 mg/kg paracetamolu v posledních 4 hodinách, musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace paracetamolu by měla být změřena za více než 4 hodiny od předávkování, aby bylo možné vyhodnotit riziko rozvoje poškození jater (za použití nomogramu pro předávkování paracetamolem). Perorální podání methioninu nebo i.v. podání N-acetyl cysteinu (NAC), pro svůj příznivý efekt při podání do 48 hodin od předávkování se ukázaly být nezbytné. I.v. podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování, ale N-acetyl cystein se musí podat i v případě, že léčba začne později než za 8 hodin, a podávání musí pokračovat po celou dobu léčby. Léčba N-acetyl cysteinem musí být zahájena okamžitě při podezření na masivní předávkování. Musí být rovněž dostupná podpůrná opatření.
Bez ohledu na množství požitého paracetamolu musí být perorální nebo i.v. léčba antidotem paracetamolu -N-acetyl cysteinem - zahájena co nejdříve, nejlépe v průběhu 8 hodin od předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná opioidní analgetika; Tramadol, kombinace ATC kód: N02AX52 Analgetika
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista p, S a k opioidních receptorů, s vyšší afinitou k receptorům p. Další mechanizmy, které přispívají k jeho analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a posílení uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nemá žádný tlumivý účinek na respiraci v širokém rozpětí terapeutických dávek. Stejně tak nemění gastrointestinální motilitu. Kardiovaskulární účinky jsou obecně slabé. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.
Přesný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu není znám a pravděpodobně zahrnuje účinky centrální a periferní.
Přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis je zařazen podle hodnocení WHO mezi analgetika II. stupně a musí se užívat podle doporučení lékaře.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tramadol je aplikován ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [-] a [+] i jeho metabolitu M1 jsou prokazatelné v krvi. Ačkoli se tramadol po aplikaci rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší (a jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu.
Po jednorázovém perorálním podání kombinace tramadol/paracetamol (37,5 mg + 325 mg) jsou maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 4,2pg/ml (paracetamol) dosaženy za 1,8 hodiny [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední eliminační poločasy t1/2 jsou 5,1/4,7 hodin [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).
Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů jednotlivých léčivých látek ve srovnání s použitím léčivých látek samostatně.
Absorpce:
Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75%. Při opakovaném podání biologická dostupnost stoupá a dosahuje přibližně 90%.
Po podání přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a odehrává se převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu je dosaženo během 1 hodiny a není ovlivněna současným podáním tramadolu.
Perorální podání přípravku Tramadol/Paracetamol Actavis současně s jídlem neovlivňuje signifikantně maximální plazmatickou koncentraci nebo rozsah absorpce ani tramadolu, ani paracetamolu, tudíž přípravek Tramadol/Paracetamol Actavis může být podáván nezávisle na jídle.
Distribuce:
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,P = 203 ± 40 litrů). Na proteiny plazmy se váže asi 20%.
Zdá se, že paracetamol je široce distribuován do tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho distribuční objem je přibližně 0,9 l/kg. Relativně malá část (přibližně 20 %) paracetamolu je vázána na bílkoviny plazmy.
Biotransformace:
Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30 % dávky je v nezměněném stavu vyloučeno močí, zatímco 60 % se vylučuje ve formě metabolitů.
Tramadol je metabolizován O-demetylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolity, a N-demetylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolity. M1 je poté metabolizován N-demetylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 je 7 hodin. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti, které jsou silnější než u původního léku. Plazmatické koncentrace metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku se pravděpodobně opakovaným podáním nemění.
Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických cest: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Posledně jmenovaná může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické. Malá část (méně než 4 %) je metabolizována cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetyl benzochinamid), který je za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkaptopurinovou kyselinou. Avšak v případě masivního předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšeno.
Eliminace:
Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých přibližně 2-3 hodiny. Kratší je u dětí a lehce prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním mechanismem vylučování paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí na výši dávky. Méně než 9% paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci je poločas obou složek prodloužen.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
K vyhodnocení kancerogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu nebyly pro fixní kombinaci (tramadol a paracetamol) provedeny žádné specifické preklinické studie.
U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadol/paracetamol, nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku.
Kombinace tramadol/paracetamol byla u potkanů při dávce toxické pro samici (50/434mg/kg tramadol/paracetamol), tj. 8,3násobku maximální dávky u člověka. toxická pro embryo a plod. Teratogenní účinek při této dávce nebyl pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nebyly provázeny embryonální a fetální toxicitou.
Výsledky klasických testů mutagenity neprokázaly možné riziko genotoxicity u člověka při užívání tramadolu.
Podle výsledků testů karcinogenity nelze usuzovat na možné riziko podávání tramadolu u člověka.
Studie velmi vysokých dávek na zvířatech ukazují, že tramadol v dávkách toxických pro samici měl vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků nebyly ovlivněny. Tramadol prostupuje placentou. Při perorálním podání tramadolu až do dávky 50 mg/kg u potkaních samců a do dávky 75 mg/kg u potkaních samic nebyla ovlivněna jejich fertilita.
Doplňující studie neprokázaly v terapeutických dávkách. (tj. netoxických dávkách) žádný signifikantní genotoxický efekt paracetamolu.
Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádné signifikantní riziko kancerogenity u paracetamolu podávaného v dávkách, které nejsou hepatotoxické.
Studie na zvířatech a zkušenosti získané u člověka neprokázaly do současné doby žádné důkazy o reprodukční toxicitě.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Předbobtnalý kukuřičný škrob Kyselina stearová Krospovidon Povidon K 29-32 Kukuřičný škrob Sodná sůl kroskarmelosy Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát (rostlinný)
Potahová vrstva:
Potahová soustava Opadry II OYL 22903 žlutá (monohydrát laktosy, hypromelosa 2910/15, oxid titaničitý, makrogol 4000, mastek, žlutý oxid železitý)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100.
PVC-PVdC/Al blistry
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjordur Island
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
65/104/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
18.2.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
18.2.2015
11