sp.zn. sukls90984/2008, sukls90985/2008, sukls90986/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tracrium 25 Tracrium 50 Tracrium 250

injekční roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje atracurii besilas 10 mg.

3.    LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok.

Popis: čirý, lehce nažloutlý roztok, prakticky bez částic.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Tracrium je vysoce selektivní, kompetitivní čili nedepolarizující neuromuskulární blokátor, který se používá jako doplněk celkové anestezie k umožnění tracheální intubace, k relaxaci kosterního svalstva během chirurgického výkonu nebo řízené ventilace a k usnadnění mechanické ventilace u pacientů na jednotce intenzivní péče.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Dávkování nitrožilní injekcí u dospělých

Tracrium se podává nitrožilní injekcí. Obvyklá dávka pro dospělé se pohybuje (v závislosti na požadovaném trvání úplné blokády) v rozmezí od 0,3 do 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti a navozuje potřebnou relaxaci na 15 až 35 minut.

Dávka 0,5 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti navodí dobré podmínky pro endotracheální intubaci obvykle do 90 sekund.

Úplnou blokádu lze podle potřeby prodloužit podáním udržovacích dávek 0,1 až 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto další dávky nevedou ke kumulaci myorelaxačního účinku.

Spontánní navození normálního svalového tonu nastává přibližně po 35 minutách, kdy se obnoví neuromuskulární funkce na 95 % výchozí hodnoty (měřeno obnovením reakce na tetanizaci).

Neuromuskulární blokádu navozenou atrakurium-besylátem lze rychle zrušit podáním standardních dávek inhibitorů cholinesterázy, jako je neostigmin a edrofonium, při současném nebo předchozím podání atropinu. Riziko rekurarizace nehrozí.

Dávkování nitrožilní infuzí u dospělých

Po iniciální bolusové dávce 0,3 až 0,6 mg/kg lze při dlouhých chirurgických výkonech k udržení adekvátní neuromuskulární blokády použít kontinuální nitrožilní infuze atrakurium-besylátu rychlostí 0,3 až 0,6 mg/kg/h.

V průběhu chirurgických výkonů s mimotělním oběhem lze Tracrium podávat nitrožilní infuzí v doporučených rychlostech infuze.

Indukovaná hypotermie na tělesnou teplotu 25 až 26 °C snižuje rychlost inaktivace atrakurium-besylátu, a proto lze při těchto nízkých teplotách udržovat úplnou neuromuskulární blokádu rychlostí infuze přibližně poloviční oproti původní rychlosti.

Dávkování u pediatrické populace

Dávkování vztažené na tělesnou hmotnost je u dětí starších jednoho měsíce stejné jako u dospělých.

Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat Tracrium novorozencům (viz bod 5.1).

Dávkování u starších pacientů

Této skupině pacientů se podává standardní dávka. Doporučuje se však, aby úvodní dávka byla na dolní hranici doporučeného dávkovacího rozmezí a aby byla podána pomaleji.

Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální insuficiencí

U těchto pacientů není třeba dávku upravovat a podává se standardní dávka, a to i v terminálních stadiích onemocnění.

Dávkování u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním

Počáteční dávka u pacientů se zjevným kardiovaskulárním onemocněním by měla být podávána pomalu po dobu 60 sekund.

Dávkování u pacientů na jednotce intenzivní péče

Po případném počátečním bolusu přípravku Tracrium v dávce 0,3 až 0,6 mg/kg se udržuje adekvátní neuromuskulární blokáda pomocí kontinuální infuze o rychlosti 11 až 13 Lig/kg/min (0,65 - 0,78 mg/kg/h).Mezi jednotlivými pacienty však existují významné rozdíly v potřebné dávce. Potřebná dávka se může měnit v čase.

Někteří pacienti vyžadují dávku v rozmezí 4,5 pg/kg/min (0,27 mg/kg/h) až 29,5 pg/kg/min (1,77 mg/kg/h).

Spontánní navození normálního svalového tonu u pacientů na jednotce intenzivní péče nezávisí na trvání aplikace přípravku.

Spontánní zotavení k dosažení TOF “train-of-four” poměru > 0,75 (poměr mezi výškou čtvrtého a prvého záškubu při TOF testu) lze očekávat do 60 minut. V klinických studiích byl pozorován rozptyl od 32 do 108 minut.

Monitorování

Jako u všech neuromuskulárních blokátorů je i při podávání přípravku Tracrium nezbytné pravidelné sledování neuromuskulárního přenosu a je třeba přizpůsobit mu dávkování.

4.3.    Kontraindikace

Známá přecitlivělost na atrakurium, cisatrakurium nebo roztok kyseliny besylové.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tracrium, stejně jako všechny ostatní neuromuskulární blokátory, paralyzuje spolu s jinými kosterními svaly také svaly dýchací, neovlivňuje však vědomí. Tracrium má být podáváno na pracovišti s příslušným vybavením pro endotracheální intubaci a řízenou ventilaci, jen při adekvátní celkové anestezii a pouze zkušeným anesteziologem nebo pod jeho přímým dozorem.

Při podání přípravku Tracrium může dojít u vnímavých pacientů k uvolnění histaminu. U pacientů s anamnézou svědčící o zvýšené citlivosti vůči účinkům histaminu je při podání přípravku Tracrium nutná zvláštní opatrnost. Bronchospasmus se zejména může vyskytnout u pacientů s alergií nebo astmatem v anamnéze.

Podává-li se Tracrium pacientům, u kterých se v minulosti vyskytla reakce přecitlivělosti na jiné blokátory nervosvalového přenosu, je nutné zachovávat zvláštní opatrnost, protože mezi blokátory nervosvalového přenosu byla popsána zkřížená reaktivita ve zvýšené míře (více než 50%) (viz bod 4.3).

Tracrium v doporučeném dávkovacím rozmezí nemá významné vagolytické ani ganglioplegické účinky. Proto Tracrium v doporučeném dávkovacím rozmezí nemá klinicky významný vliv na srdeční frekvenci a nepůsobí proti bradykardii vyvolávané mnohými anestetiky či vagovou stimulací během chirurgického výkonu.

Jako u ostatních nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů lze zvýšenou vnímavost vůči atrakurium-besylátu očekávat u pacientů s myasthenia gravis nebo s jinými neuromuskulárními poruchami a při těžkých elektrolytových dysbalancích.

U pacientů, kteří mohou být neobvykle citliví na pokles arteriálního krevního tlaku, tj. například u pacientů s hypovolémií, má podání přípravku Tracrium trvat 60 sekund.

Tracrium je inaktivováno v prostředí s vysokou hodnotou pH, a proto se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce s roztoky tiopentalu nebo jinými alkalicky reagujícími roztoky.

Je-li za místo aplikace vybrána malá žíla, je třeba ji po injekci přípravku Tracrium propláchnout fyziologickým roztokem. Podávají-li se kromě přípravku Tracrium stejnou zavedenou jehlou nebo kanylou i jiná léčiva, je zapotřebí po aplikaci každého léčiva propláchnutí dostatečným objemem fyziologického roztoku.

Tracrium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako krevní transfuze.

Studie maligní hypertermie u vnímavých zvířat (prase) a klinické studie u pacientů se sklonem k maligní hypertermii prokázaly, že atrakurium tento syndrom nevyvolává.

U pacientů s popáleninami se, stejně jako u jiných nedepolarizujících blokátorů, může vyvinout rezistence vůči myorelaxačnímu působení Tracria. Tito pacienti mohou vyžadovat vyšší dávkování, a to v závislosti na době, která uplynula od popálení, a na rozsahu popáleniny.

Pacienti na jednotce intenzivní péče: Podávání laudanosinu, jednoho z metabolitů atrakurium-besylátu, pokusným zvířatům bylo spojováno s přechodnou hypotenzí a, u některých druhů, s cerebrálním excitačním působením.

Ačkoliv byl výskyt křečí u pacientů na jednotce intenzivní péče při podání atrakurium-besylátu pozorován, jejich souvislost s laudanosinem nebyla nikdy prokázána (viz bod 4.8).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neuromuskulární blokádu vyvolanou atrakurium-besylátem může zesílit současné použití inhalačních anestetik, jako je halothan, isofluran či enfluran.

Stejně jako je tomu u všech nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů, nedepolarizující neuromuskulární blokáda může být zesílena a/nebo prodloužena interakcí s:

-    antibiotiky, včetně aminoglykosidů, polymyxinů, spektinomycinu, tetracyklinů, linkomycinu a klindamycinu;

- antiarytmiky: propranololem, blokátory kalciových kanálů, lidokainem, prokainamidem a chinidinem;

-    diuretiky: furosemidem a možná mannitolem, thiazidovými diuretiky a acetazolamidem;

-    síranem hořečnatým;

-    ketaminem;

-    solemi lithia;

- ganglioplegiky: trimetafanem, hexamethoniem.

Některá léčiva mohou ve vzácných případech zhoršit nebo demaskovat latentní myasthenia gravis, nebo dokonce vyvolat myastenický syndrom; následkem takového vývoje by pak byla zvýšená citlivost na Tracrium. K těmto léčivům patří různá antibiotika, (3-blokátory (propranolol, oxprenolol), antiarytmika (prokainamid, chinidin), antirevmatika (chlorochin, penicilamin), trimetafan, chlorpromazin, steroidy, fenytoin a lithium.

U pacientů dlouhodobě léčených antikonvulzivy je pravděpodobné, že bude prodloužen nástup nedepolarizující neuromuskulární blokády a zkráceno její trvání.

Podání jiných nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů v kombinaci s přípravkem Tracrium může vést k poněkud větší neuromuskulární blokádě, než jakou by bylo možno očekávat po podání ekvipotentní celkové dávky přípravku Tracrium. Míra synergického působení může být u různých kombinovaných léčiv odlišná.

K prodloužení neuromuskulární blokády navozené nedepolarizujícími myorelaxancii jako je atrakurium-besylát se nemají používat depolarizující myorelaxancia jako je suxamethonium, poněvadž taková kombinace by mohla vést k prolongované a komplexní blokádě, která by byla obtížně zrušitelná inhibitory cholinesterázy.

Anticholinesterázy, které se běžně užívají k léčbě Alzheimerovy choroby (např. donepezil), mohou zkracovat délku trvání nebo snižovat neuromuskulární blokádu atrakurium-besylátu.

4.6.    Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Studie fertility nebyly provedeny.

Těhotenství:

Studie na zvířatech prokázaly, že atrakurium-besylát nemá významné účinky na fetální vývoj.

Stejně jako všechny neuromuskulární blokátory se Tracrium má podat gravidní ženě jen tehdy, jestliže očekávaný přínos pro matku převažuje nad možným rizikem pro plod.

Tracrium je vhodné k udržování svalové relaxace při císařském řezu a po podání doporučených dávek neproniká placentou v klinicky významných množstvích.

Kojení

Není známo, zda je atrakurium-besylát vylučován do mateřského mléka.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Upozornění týkající se ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje není relevantní Atrakurium-besylát je vždy podáván při celkové anestézii, a proto je zapotřebí dodržovat obvyklá opatření týkající se schopnosti vykonávat tyto činnosti po celkové anestezii.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou hypotenze (mírná, přechodná) a zrudnutí kůže, tyto nežádoucí účinky jsou přisuzovány uvolňování histaminu. Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných anafylaktických nebo anafylaktoidních reakcí u pacientů, kterým byl atrakurium-besylát podáván spolu s jedním nebo více anestetiky.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je následující:

Velmi časté >1/10, časté >1/100, <1/10, méně časté >1/1000, <1/100, vzácné >1/10000, <1/1000, velmi vzácné <1/10000. Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí z údajů klinických studií. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou zaznamenány na základě spontánních hlášení. „Není známo“ je uvedeno u těch nežádoucích účinků, kde frekvenci není možno na základě dostupných údajů určit.

s laudanosinem nebyla prokázána. V klinických studiích nebyla zaznamenána korelace mezi plazmatickou hladinou laudanosinu a výskytem křečových stavů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné    kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Není známo    myopatie, svalová slabost

U těžce nemocných pacientů na jednotce intenzivní péče byly po dlouhodobém podávání myorelaxancií pozorovány svalová slabost a myopatie. Většina těchto pacientů dostávala současně kortikosteroidy. V souvislosti s podáváním atrakurium-besylátu byly tyto nežádoucí účinky pozorovány vzácně. Kauzální souvislost s podáváním atrakuriua nebyla stanovena.

Nežádoucí účinky přisuzované uvolnění histaminu jsou označeny křížkem (#).

4.9. Předávkování

Příznaky

Hlavními známkami předávkování jsou prolongovaná svalová paralýza a její následky.

Terapie

Je nezbytné udržet průchodnost dýchacích cest a provádět řízenou přetlakovou ventilaci až do adekvátní obnovy spontánního dýchání.

Z důvodu zachovalého vědomí je nutná plná sedace.

Jakmile se vyskytnou první známky spontánního zotavování, lze zotavení urychlit podáním inhibitoru cholinesterázy souběžně s atropinem či glykopyrolátem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Periferně působící myorelaxancia, jiné kvarterní amoniové sloučeniny.

ATC kód: M03AC04

Mechanismus účinku:

Tracrium (atrakurium-besylát) je vysoce selektivní, kompetitivní čili nedepolarizující blokátor nervosvalového přenosu (neuromuskulární blokátor).

Farmakodynamické účinky:

Tracrium nemá přímý účinek na nitrooční tlak a je vhodné pro použití při oftalmochirurgických výkonech.

Pediatrická populace

Omezené údaje z literatury naznačují variabilitu v čase nástupu a v době trvání účinku atrakurium-besylátu u novorozenců v porovnání s dětmi (viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Biotransformace

Atrakurium-besylát je inaktivován jednak Hofmannovou eliminací, což je spontánní neenzymatická degradační reakce, probíhající za fyziologického pH a fyziologické teploty, jednak enzymatickou hydrolýzou esterové vazby, katalyzovanou nespecifickými esterázami.

V pokusech s krevní plazmou pacientů s deficitem pseudocholinesterázy probíhala inaktivace atrakurium-besylátu beze změny.

Změnami pH krve a tělesné teploty v rámci fyziologických mezí nedochází k významným změnám v trvání účinku atrakuria.

Eliminace z organismu

Ukončení neuromuskulární blokády navozené atrakurium-besylátem není závislé na hepatální ani renální biotransformaci ani exkreci. Je tudíž nepravděpodobné, že by renální, hepatální nebo cirkulační dysfunkce měla vliv na trvání účinku.

Eliminační poločas atrakuria je přibližně 20 minut a distribuční objem činí 0,16 l/kg. Atrakurium se z 82 % váže na plazmatické bílkoviny.

Hemofiltrace a hemodiafiltrace mají jen minimální vliv na plazmatické hladiny atrakuria a jeho metabolitů, včetně laudanosinu. Vliv hemodialýzy a hemoperfuze na plazmatické hladiny atrakuria a jeho metabolitů není znám.

Koncentrace metabilitu jsou vyšší u pacientů na JIP s porušenou renální a/nebo hepatální funkcí (viz bod 4.4). Tyto metabolity nepřispívají k nervosvalové blokádě.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita:

Atrakurium-besylát byl hodnocen ve třech krátkodobých testech na mutagenitu. Mutagenita atrakurium-besylátu nebyla prokázána ani in vitro v Amesově salmonelovém testu v koncentracích až 1000 pg/plotna, ani in vivo na buňkách kostní dřeně potkanů, kdy byly testovány dávky až do výše vyvolávající neuromuskulární blokádu. V druhém testu in vitro, zkoušce na buňkách myšího lymfomu, nebyla pozorována mutagenita až do dávek 60 Lig/ml (které usmrtily až 50 % exponovaných buněk), avšak byla zjištěna středně významná mutagenita pří koncentraci 80 Lig/ml v nepřítomnosti metabolizujícího činidla, a slabá mutagenita při velmi vysokých koncentracích (1200 pg/ml), když byly přidány metabolizující enzymy. V obou posledně uvedených koncentracích bylo usmrceno více než 80 % buněk.

Vzhledem k povaze expozice člověka atrakurium-besylátu je nutno považovat mutagenní ohrožení pacientů podstupujících chirurgickou myorelaxaci Tracriem za zanedbatelné.

Karcinogenita:

Testy na karcinogenitu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek

Roztok kyseliny besylové Voda na injekci

6.2. Inkompatibility

Tracrium je inaktivováno v prostředí s vysokou hodnotou pH, a proto se nesmí mísit s alkalicky reagujícími roztoky (např. roztoky thiopentalu).

Tracrium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako krevní transfuze.

6.3.    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě od 2 do 8 °C.

Ampulky/lahvičky uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Po otevření ampulky/lahvičky nesmí být přípravek opětovně použit.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění (atd.) neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

Tracrium 25, Tracrium 50:

Ampulky z bezbarvého skla, plastový ochranný obal, krabička.

Tracrium 250:

Lahvička z bezbarvého skla s gumovou zátkou a Al uzávěr s plastovým krytem (flip-off), krabička.

Velikost balení:

5 x 2,5 ml / 25 mg, 5 x 5,0 ml / 50 mg, 2 x 25 ml / 250 mg.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Tracrium je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky:

Infuzní roztok:    Doba, po kterou je roztok stabilní:

•    izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,9 % m/V) 24 hodin

•    izotonický infuzní roztok glukózy (5 % m/V)    8 hodin

• Ringerův roztok

• izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,18 % m/V) s glukózou (4 % m/V)

• Hartmannův roztok

Roztoky jsou stabilní (při koncentraci atrakurim-besylátu > 0,5 mg/ml) po výše uvedenou dobu při teplotě do 30°C.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

The Wellcome Foundation Ltd.,

980 Great West Road,

Brentford, Middlesex, TW8 9GS,

Velká Británie.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Tracrium 25: 63/103/84-A/C Tracrium 50: 63/103/84-B/C Tracrium 250: 63/103/84-C/C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17. 2. 1984 / 24.7.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

24.7.2013

9