Tormoro 10 Mg
sp.zn. sukls54068/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tormoro 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg (odpovídá memantinum 8,31 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Bílé až téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky, bikonvexní, s půlicí rýhou na jedné straně a na druhé straně hladké. Délka tablety: 10,50 mm. Šířka tablety: 5,50 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence Alzheimerova typu.
Dávkování
Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále pravidelně vyhodnocovat podle současných doporučení pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický účinek patrný, nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem.
Dospělí:
Titrace dávky
Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací dávky dosahuje postupným zvyšováním denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby takto:
Týden 1 (den 1-7):
Pacient by měl užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.
Týden 2 (den 8-14):
Pacient by měl užívat jednu 10mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů.
Týden 3 (den 15-21):
Pacient by měl užívat jeden a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.
Od týdne 4 dále:
Pacient by měl užívat dvě 10mg potahované tablety (20 mg) denně.
Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.
Starší pacienti:
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně (dvě 10mg potahované tablety jednou denně), jak je uvedeno výše.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min.) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dní dobře snášena, může být dle schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5-29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o použití memantinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Podávání přípravku Tormoro se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje.
Pediatrická populace Nejsou dostupná potřebná data.
Způsob podání
Přípravek Tormoro má být podáván perorálně jednou denně a měl by se užívat každý den ve stejnou dobu. Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii.
Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátových receptorů (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem,
CNS) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz též bod 4.5).
Přítomnost některých faktorů, které mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), může vyžadovat pečlivé sledování pacienta. Tyto faktory zahrnují zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou, nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Próteus.
Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu, nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo nekontrolovanou hypertenzí. U těchto pacientů j sou proto j en omezené zkušenosti a případná léčba by měla probíhat za j ej ich pečlivého sledování.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto interakce:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA receptorů, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávkování.
• Vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy je třeba se vyvarovat současného podávání memantinu a amantadinu. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA receptorů. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována též jedna kazuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou také potenciálně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.
• Pokud je memantin užíván společně s hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid obsahuje, může dojít ke snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru.
• Po uvedení na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoli přímá souvislost nebyla nalezena, doporučuje se u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR.
Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům nebyla mezi léčivými látkami při podání memantinu s glibenklamidem/metforminem nebo donepezilem žádná významná interakce prokázána.
V klinických studiích u mladých zdravých osob nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu.
Memantin neinhibuje in vitro žádný ze systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
O užívání memantinu v těhotenství nejsou dostupná žádná nebo jen omezená data. Studie na zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických nebo mírně vyšších než těch, kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin nemají kojit.
Fertilita
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu vztahující se k plodnosti u mužů a žen.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení dopravních prostředků a omezuje obsluhu strojů. Přípravek Tormoro má navíc malý nebo středně významný vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti musí být upozorněni, aby věnovali řízení dopravních prostředků a obsluze strojů zvýšenou pozornost.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno memantinem a 1 595 pacientů placebem. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů užívajících memantin v porovnání s pacienty užívajícími placebo; nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené memantinem v porovnání se skupinou s placebem, byly: závratě (6,3 % v porovnání s 5,6 %), bolest hlavy (5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence (3,4 % v porovnání s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce byly zaznamenány v klinických studiích s memantin-hydrochloridem nebo po jeho uvedení na trh.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
|
Třída orgánových systémů |
Frekvence |
Nežádoucí účinky |
|
Infekce a infestace |
Méně časté |
Mykotické infekce |
|
Poruchy imunitního systému |
Časté |
Léková hypersenzitivita |
|
Psychiatrické poruchy |
Časté |
Somnolence |
|
Méně časté |
Halucinace(1) | |
|
Není známo |
Psychotické reakce(2) | |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
Závratě Poruchy rovnováhy |
|
Méně časté |
Poruchy chůze | |
|
Velmi vzácné |
Záchvaty křečí | |
|
Srdeční poruchy |
Méně časté |
Srdeční selhání |
|
Cévní poruchy |
Časté |
Hypertenze |
|
Méně časté |
Žilní trombóza/tromboembolismus | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Zácpa |
|
Méně časté | ||
|
Není známo |
Pankreatitida(2) | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Časté |
Zvýšené hodnoty jaterních testů |
|
Není známo |
Hepatitida | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Časté | |
|
Méně časté |
Únava |
(1) Halucinace byly pozorovány hlavně u pacientů s těžkou Alzheimerovou nemocí.
(2) Ojedinělá hlášení po uvedení na trh..
Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy. Po uvedení na trh byly tyto příhody hlášeny u pacientů léčených memantinem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené.
Příznaky
U poměrně významných předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily buď pouze únava, slabost a/nebo průjem nebo předávkování proběhlo zcela bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevilo ovlivnění funkce centrálního nervového systému (zmatenost, ospalost, somnolence, vertigo, agitovanost, agrese, halucinace a poruchy chůze) a/nebo gastrointestinálního traktu (zvracení a průjem).
V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient se zotavil bez trvalých následků.
V případě jiného významného předávkování, při požití 400 mg memantinu perorálně, pacient také přežil a zotavil se. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému: neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.
Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Podle potřeby
mohou být použity standardní lékařské postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.
Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Ostatní léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX01.
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegenerativní demenci.
Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů.
Klinické studie
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State Examination - MMSE před léčbou 3-14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem [analýza pozorovaných případů dle Clinicians Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimeťs Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002].
Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zahrnuto 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (Last Observation Carried Forward, LOCF): Alzheimeťs disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo randomizováno celkem 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11-23). V prospektivně definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního cílového parametru účinnosti.
Metaanalýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční; přičemž v meta-analýze byli zahrnuti pacienti léčení pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy. Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí preventivně proti zhoršení (21 % v porovnání s 11 %, p<0,0001).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100 %. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.
Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 mikromol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je přibližně 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází asi 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity v organismu člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6- hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450.
Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.
Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t1/2 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2 a je částečně dosažena tubulární sekrecí.
V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit 7-až 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.
Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v cerebrospinální tekutině (CSF) hodnoty inhibiční konstanty memantinu (ki), která je 0,5 mikromolu v mozkové kůře čelního laloku člověka.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA receptorů neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyho léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.
Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.
U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. Existuje možnost souvislosti mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.
Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na fertilitu. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy povidon K90
koloidní bezvodý oxid křemičitý mastek
magnesium-stearát
Potah tablety: hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 6000 mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/PVDC/PVC blistr.
Velikost balení: 28, 30, 56, 60 a 98 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BGP Products Czech Republic s.r.o., Evropská 2591/33d, 160 00 Praha 6, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
06/481/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
4.12.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
16.6.2015
9/9