Sp.zn.sukls189127/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Mylan 1 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 1 mg topotecanum (ve formě topotecani hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Čirý nažloutlý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:

•    pacientů s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo následné terapie

•    nemocných s recidivou malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla recidivujícím po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již

byly

dříve léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2.    Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a má být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním chemoterapie (viz bod 6.6).

Přípravek Topotecan Mylan musí být před použitím dále naředěn (viz bod 6.6 ).

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny. Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů > 1,5 x 10 ⁹/l,

počet trombocytů musí být > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Dávkování

Ovariálníkarcinom a malobuněčný plicníkarcinom

Počáteční dávka

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m² tělesného povrchu/den podávaná formou 30 minut trvající nitrožilní infuze denně po dobu 5 po sobě jdoucích dní a s intervalem 3 týdnů mezi zahájením jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Následující dávky

Topotekan nemá být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů >1 x 10⁹/l, počet trombocytů >100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ve standardní onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka topotekanu.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající 7 nebo více dní nebo u pacientů s těžkou neutropenií spojenou s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie vzhledem k neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud byla dávka snížena na 1,0 mg/m² a vzhledem k nežádoucím účinkům bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávka

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a to v 6 cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávky

Topotekan nemá být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů >1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů není >100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu >9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ve standardní onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka topotekanu.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající 7 nebo více dní nebo u pacientů s těžkou neutropenií spojenou s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie vzhledem k neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena pro následné cykly o 20% na 0,6 mg/m²/den (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávku, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10 ⁹/l.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

Monoterapie (Ovariální karcinom a malobuněčný _plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu <20 ml/min není pro stanovení doporučené dávky k dispozici dostatek údajů. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 a 39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu 5 po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu <1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování léčby topotekanem v monoterapii u pacientek s karcinomem děložního hrdla v případech, kdy je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická _ populace

Zkušenosti u dětí jsou omezené a proto ohledně léčby pediatrických pacientů nelze dát žádné doporučení (viz body 5.1 a 5.2).

4.3.    Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných:

•    kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

•    které kojí (viz bod 4.6).

•    kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce, přičemž je nutno pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytotoxická léčiva může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky bolestí břicha je třeba o možnosti rozvoje neutropenické kolitidy uvažovat.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní

fíbrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických látek a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti mají být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro intersticiální plicní chorobu (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je čas to spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

Dle předpokladů lze u pacientů ve špatném funkčním stavu (PS >1) očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení funkčního stavu v době podání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud není dostatek zkušeností s podáváním topotekanu nemocným s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkou poruchou funkce jater způsobenou cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných se topotekan nedoporučuje.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) byla intravenózně podávána dávka topotekanu 1,5 mg/m² po dobu 5 dní každé 3 týdny. Bylo zjištěno snížení clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není k dispozici dostačující množství údajů.

4.5.    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné in vivo studie týkající se farmakokinetických interakcí u lidí nebyly provedeny.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2 ). V populační studii nebylo prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytné snížit dávky jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s cytostatiky obsahujícími platinu dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu 5 po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n = 9) a Cmax (23 %, n = 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6.    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě kteréhokoli ze sexuálních partnerů topotekanem používány účinné antikoncepční metody.

Ženy ve fertilním věku

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto mají být ženy v reprodukčním věku poučeny, aby se zabránilo otěhotnění během terapie topotekanem.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan přechází do mateřského mléka, je třeba kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů je však třeba zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8.    Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacie ntek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky hematologické nebo jiné nehematologické kumulativní toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nelze je přičíst topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle třídy orgánových systémů a absolutní četnosti (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Četnosti nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (v souvislosti s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (některé případy byly fatální)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolesti břicha¹*, mukositida

¹*Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (může být závažná).

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse²

²U pacientů léčených topotecanem byla hlášena úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.4.).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava Časté: pocit celkové nepohody Velmi vzácné: extravazace*³

*³Extravazace byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivní reakce včetně vyrážky Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinémie

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnosti hematologických a nehematologických nežádoucích příhod uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích příhod považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10 ⁹/l) u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávaly >7 dní) a celkově se vyskytovaly u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % léčených během cyklu 1 a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba do nástupu těžké neutropenie byla 9 dní a střední délka trvání byla 7 dní. Těžká neutropenie trvající déle než 7 dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % nemocných (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0-50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba do nástupu těžké trombocytopenie byla 15 dní a střední délka trvání byla 5 dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla podána u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Nehematologické

Často hlášené nehematologické nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukositida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4.stupně) nauzey se objevovaly u 4%, zvracení u 3%, průjem u 2% a mukositida u 1% pacientů.

Mírná bolest břicha byla hlášena u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4.stupně) byl hlášen u 3% léčených pacientů.

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 % nemocných.

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), celková nevolnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Reakce z přecitlivělosti zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém hlášen u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

4.9 Předávkování

Není známé žádné antidotum použitelné při předávkování topotekanem. Při předávkování lze jako primární komplikace očekávat myelosupresi a mukositidu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika. ATC kód: L01XX17.

Protinádorová aktivita topotekanu spočívá v inhibici topoizomerázy I, což je enzym, který úzce spojen s procesem replikace DNA tak, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.

Recidivující ovariální karcinom

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi cytostatiky na bázi platiny (n = 112, resp. 114) byla zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paclitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V    celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) činila terapeutická odpověď 16 %. Střední doba do začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6-11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k recidivě (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje je nutno hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště pak ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s recidivou ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

Recidivující SCLC

V    klinické studii fáze III byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba [BSC = best supportive care] [n = 71] se samotnou BSC [n = 70] u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie [střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení

léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC], u kterých nebyla opakovaná léčba i.v. cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů [95 % IS: 18,3; 31,6] ve srovnání s 13,9 týdny [95 % IS: 11,1; 18,6] u pacientů užívajících samotnou BSC [p = 0,0104].

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšení symptomů u perorálního topotekanu v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k recidivě za >90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálně nebo intravenózně topotekanem

	Studie 065		Studie 396
	Perorální topotekan	Intravenózní topotekan	Perorální topotekan	Intravenózní topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Medián doby přežití (týdny) (95% IS)	32,3 (26,3; 40,9)	25,1 (21,1; 33,0)	33,0 (29,1; 42,4)	35,0 (31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Četnost odpovědi (%) (95% IS)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15.3, 28.5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95% IS)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-1	2,6; 5,5)
Medián doby do začátku progrese (týdny) (95% IS)	14,9 (8,3; 21,3)	13,1 (11,6; 18,3)	11,9 (9,7; 14,1)	14,6 (13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

V jiné randomizované klinické studii fáze III srovnávající účinek i.v. topotekanu s cyklofosfamidem, doxorubicinem a vinkristinem (CAV) u pacientů s recidivou SCLC odpovídající na léčbu činila celková odpověď 24,3 % u skupiny užívající topotekan a 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % IS 0,78-1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu [n = 480] u pacientů s recidivou onemocnění odpovídající na terapii první linie byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % IS: 27,6; 33,4).

V    populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

V    randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG - Gynaecological Oncology Group - 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cispl atinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2: Výsledky studie GOG-0179

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m2 d.1	Cisplatina 50 mg/m2 d.1 + topotekan 0,75 mg/m2 dx3 q21
Přežití (měsíce)	(n =146)	(n = 147)
Medián (95% IS)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95% IS)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotecan/cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95% IS)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95% IS)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95% IS)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95% IS)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95% IS: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% IS: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% IS: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% IS: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatričtí pacienti

Topotekan byl také hodnocen v dětské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m² ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfuze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientů (46 %) dostalo transfuzi trombocytů ve více než 159, cyklech (34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD - maximum tolerated dose) ve výši 2,0 mg/m²/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů byla jeho plasmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plasmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Střední hodnota poměru AUC metabolitu a mateřské látky byla méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N- desmethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-desmethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Ccelkově N-desmethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethylovaného

topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-desmethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval humánní P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1 .den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m² ) [n = 9] (viz bod 4.5).

Plasmatická clearance u nemocných s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán jasný rozdíl v jeho distribučním objemu. Plasmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s poruchou funkce jater snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plasmatická clearance u nemocných s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl mírně snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla plasmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Střední hodnota biologického poločasu vzrostla z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých dospělých (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých dospělých (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častěj ší ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

voda na injekci

roztok kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l (k úpravě pH) roztok hydroxidu sodného 0,1 mol/l (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky:

3 roky

Doba použitelnosti po otevření lahvičky

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření byla prokázána po dobu 48 hodin při skladování mezi 2 - 8 °C nebo při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud není k otevření použita metoda, která mikrobiální kontaminaci přípravku vyloučí. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti uživatele.

Doba použitelnosti po přípravě infuzního roztoku

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po přípravě infuzního roztoku byla prokázána po dobu 96 hodin při skladování mezi 2 - 8 °C a 48 hodin při skladování při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti uživatele. Po naředění by normálně doba použitelnosti neměla překročit 24 hodin při 2 - 8 °C, pokud se naředění ne odehrává za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (při teplotě 2°C-8°C).

Uchovávejte injekční lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a velikost balení

1mg/1ml přípravku Topotecan Mylan je dodáván v bezbarvé lahvičče ze skla typu I o objemu 2 ml, uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou pokrytou fluoropolymerem, s hliníkovou pertlí.

1mg/1ml přípravku Topotecan Mylan je k dispozici v krabičkách po 1, 5 a 10 lahvičkách.

2mg/2ml přípravku Topotecan Mylan je dodáván v bezbarvé lahvičče ze skla typu I o objemu 6 ml, uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou pokrytou fluoropolymerem, s hliníkovou pertlí.

2mg/2ml přípravku Topotecan Mylan je k dispozici v krabičkách po 1, 5 a 10 lahvičkách.

4mg/4ml přípravku Topotecan Mylan Mylan je dodáván v bezbarvé lahvičče ze skla typu I o objemu 6 ml, uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou pokrytou fluoropolymerem, s hliníkovou pertlí. 4mg/4ml přípravku Topotecan Mylan je k dispozici v krabičkách 1, 5 a 10 lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

K získání konečné koncentrace mezi 25 a 50 mikrogramy/ml je zapotřebí dalšího naředění příslušného objemu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku buď pomocí 0,9% roztoku chloridu sodného k intravenózní infuzi nebo pomocí 5% roztoku glukózy k intravenózní infuzi.

Je třeba přijmout obvyklé postupy pro zacházení s cytostatickými léky a jejich likvidaci, zejména:

•    těhotné zaměstnankyně nemají s tímto léčivým přípravkem pracovat

•    personál zacházející s tímto léčivým přípravkem má používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic

•    všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, mají být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.

•    všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

•    pokud se topotekan náhodně dostane na kůži nebo do oka, je třeba okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/297/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.6.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

13.12.2013

14