Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls138585/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Kabi 4 mg

prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá injekční lahvička obsahuje topotecanum 4 mg (jako topotecanum hydrochloridum). Každý ml rekonstituovaného roztoku obsahuje topotecanum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Světle žlutý až nazelenalý prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:

•    u pacientek s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo následné terapie

•    u pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Topotekan musí být před aplikací rekonstituován a následně naředěn (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacientky výchozí počet neutrofilů >1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů musí být > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Karcinom ovarií a malobuněčný plicní karcinom Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m² tělesného povrchu /den podávaná denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to 5 po sobě následujících dní, s intervalem tři týdny do začátku dalšího cyklu. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1 x 10⁹/l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu >9 g/dl (po transfuzi pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, musí být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Dávky topotekanu je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m² nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infúze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infúze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10⁹ /l, počet trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 20% na 0,60 mg/m²/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu krevních destiček pod 25 x 10⁹/l.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

Monoterapie (karcinom vaječníků a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu 5 po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (Karcinom děložního hrdla)

V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dL. Pokud při kombinované léčbě topotekanem / cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dL, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky / pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu topotekanem u pediatrických pacientů (viz bod 5.1 a 5.2).

4.3    Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u pacientů/ek,

•    kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku,

•    které kojí (viz bod 4.6),

•    kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce a během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně počtu krevních destiček (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti by měla být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (ILD), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc (ILD), plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro ILD (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci (ILD) musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu při předepisování topotekanu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8).

Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkou poruchou funkce jater způsobených cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé množství pacientů s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m² po dobu 5 dní každé 3 týdny. U těchto pacientů došlo k redukci clearance topotekanu. Nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje lidské enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózním podání prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12%, n=9) a C_max (23%, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Ženy ve fertilním věku

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo / plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi častá (>1/10), častá (>1/100 až <1/10), méně častá (>1/1000 až <1/100), vzácná (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácná (<1/10000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (na základě dostupných údajů nemůže být určena).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz gastrointestinální poruchy), thrombocytopenie, anémie, leukopenie.

Časté: pancytopenie

Není známo: těžké krvácení (spojené s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (v některých případech fatální)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha ¹ a mukositida.

¹ Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: pruritus

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (která může být závažná)

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse

²U pacientů léčených topotekanem byly v důsledku sepse hlášeny fatální případy (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava

Časté: malátnost

Velmi vzácné: extravazace³

Extravazace byla hlášena velmi vzácně. Reakce byly mírné a obecně nevyžadovaly speciální léčbu.

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersensitivní reakce včetně vyrážky Vzácné: anafylaktická reakce, angioedem, kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinémie

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Níže je uvedena frekvence výskytu hlášených hematologických a jiných nežádoucích účinků, které jsou připisovány / pravděpodobně připisovány topotekanové terapii.

Hematologické účinky

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) u 55% pacientů, z toho u 20% přetrvávaly déle než sedm dní, a celkově se vyskytovaly u 77% pacientů (ve 39% cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16% léčených během prvního cyklu a celkově u 23% pacientů (v 6% cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11% cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11% pacientů (ve 4% cyklů) vyskytly horečky a u 26% pacientů (v 9% cyklů) se vyskytly infekce. U 5% všech léčených pacientů (v 1% cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25% pacientů (v 8% cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25% pacientů (v 15% cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní.

Transfuze trombocytů byla podána ve 4% cyklů. Významné následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37% léčených (ve 14% cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52% pacientů (v 21% cyklů).

Nehematologické účinky

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52%), zvracení (32%), průjem (18%), zácpa (9%) a dále mukositida (14%). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey se objevovaly u 4%, zvracení u 3%, průjmu u 2% a mukositidy u 1%.

Mírná bolest břicha byla rovněž hlášena u 4% pacientů.

Únavu uvádělo asi 25% a astenii 16% pacientů během léčby topotekanem. Těžká únava a astenie (3. nebo 4. stupně) byly hlášeny u 3% léčených pacientů.

Úplná nebo významná alopecie byla pozorována u 30% pacientů a částečná alopecie u 15% pacientů.

Mezi jiné závažné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12%), celková nevolnost (3%) a hyperbilirubinémie (1%).

Reakce z přecitlivělosti, jako jsou exantém, kopřivka, angioedém a anafylaktické reakce, byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4% nemocných a svědění u 1,5% nemocných.

4.9 Předávkování

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Při předávkování lze jako primární komplikace očekávat myelosupresi a mukositidu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, topotekan ATC-kod:L01XX17

Mechanismus účinku:

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Recidivující karcinomu ovárií

V porovnávací studii topotekanu a paklitaxelu u pacientek s karcinomem ovárií dříve léčených platinou, jako základní chemoterapií (n=112 a 114), četnost odpovědí (95%CI) byla 20,5% (13%,28%) oproti 14% (8%,20%) a střední doba do začátku progrese 19 týdnů oproti 15 týdnům (poměr rizika 0,7 [0,6;1,0]), pro topotekan a paklitaxel. Střední doba přežití byla 62 týdnů pro topotekan oproti 53 týdnům pro paklitaxel (poměr rizika 0,9[0,6;1,3]).

Četnost odpovědí v celém programu karcinomu ovarií (n=392, u všech dříve léčených cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla 16%. V klinických studiích byla střední doba odpovědí 7,6-11,6 týdnů. U pacientek vzdorujících nebo relapsujících za 3 měsíce po léčbě cisplatinou (n= 186), rychlost odpovědi byla 10%.

Tyto údaje by měly být hodnoceny v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a to zejména ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Dodatečné retrospektivní analýzy byly vedeny na údajích z 523 pacientek s recidivujícím karcinomem vaječníků. Celkem bylo pozorováno 87 kompletních a částečných odpovědí, 13 z nich se objevily během 5 cyklu 5 a 6 a 3 se objevily po ukončení. U pacientek, kterým bylo aplikováno více než 6 cyklů léčby, 91% dokončilo studii, jak bylo plánováno a pouze 3% byly ukončeny pro nežádoucí účinky.

Recidivující SCLC

Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan v kombinaci s nejvhodnější podpůrnou léčbou [BSC] [n=71] se samotnou BSC [n=70] u pacientů s recidivouí následujícím po léčbě první volby (střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC) a u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% C.I.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů [95% C.I. 18,3; 31,6] ve srovnání s 13,9 týdny [95% C.I. 11,1; 18,6] u pacientů užívajících samotnou BSC [p=0,0104].

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).

Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem

	Studie 065 Perorální	Intravenózní	Studie 396 Perorální	Intravenózní
	topotekan	topotekan	topotekan	topotekan
	(N=52)	(N=54)	(N=153)	(N=151)
Střední doba přežití	32,3	25,1	33,0	35,0
(týdny) (95% CI)	(26,3; 40,9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% CI)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Četnost odpovědi (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95% CI)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Rozdíl v četnosti	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
odpovědi (95% CI) Střední doba do	14,9	13,1	11,9	14,6
začátku progrese (týdny) (95% CI)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% CI)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů CI = interval spolehlivosti

V další randomizované klinické studii fáze III srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem,

Adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3% u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3% u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% CI 0,78-1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byla 20,2%. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% CI: 27,6, 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0%.

Karcinom děložního hrdla

V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) byl porovnáván topotekan + cisplatina (n = 147) s cisplatinou v monoterapii (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky významně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interim analýzy (Log-rank p = 0,033).

Výsledky studie GOG-0179 ITT populace

Cisplatina 50 mg/m den Cisplatina 50 mg/m den 1 každých 21 dní    1 + Topotekan 0,75 mg/m²

3 dni každých 21 dní

Přežití (měsíce) (n = 146)    (n = 147)

Medián (95% CI)    6,5 (5,8;    8,8)    9,4 (7,9;    11,9)

Poměr rizik (95% CI) 0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-hodnota 0,033

Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina    Topotekan / Cisplatina

Přežití (měsíce)    (n = 46)    (n = 44)

Medián (95% CI)    8,8 (6,4;    11,5)    15,7 (11,9; 17,7)

Poměr rizik (95% 0,51 (0,31; 0,82)

CI)

Pacientky po předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina    Topotekan / Cisplatina

Přežití (měsíce)    (n = 72)    (n = 69)

Medián (95% CI)    5,9 (4,7;    8,8)    7,9 (5,5;    10,9)

Poměr rizik (95% 0,85 (0,59; 1,21)

CI)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčeném topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce (95% CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% CI: 2,9; 9,6) v podskupině léčené pouze cisplatinou s poměrem rizika 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% CI: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% CI: 4,9; 9,5) v podskupině s cisplatinou s poměrem rizika 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická _ populace:

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2,0 mg/m² ve formě 30minutové infúze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom / primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů (43%) G-CSF ve více než 192 (42,1%) cyklech; 65 pacientům (60%) byla podávána transfuze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientů (46%) dostávalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9%). Na základě toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (Maximum Tolerated Dose, MTD) ve výši 2,0 mg/m²/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce v organismu:

Po intravenózním podávání Topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² ve formě 30minutové infuze denně po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká 62 l/h (SD = 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem okolo 132 l (SD = 57) a relativně krátký biologický poločas, zhruba 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů neukazuje na žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádné nebo pouze k mírné akumulaci topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky při opakovaném podávání. V předklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35%) a distribuce mezi krvinkami a plazmou je homogenní.

Biotransformace:

Metabolizmus představuje méně než 10% eliminace topotekanu. N-desmetylový metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10% pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethyl topotekan byly nalezeny v moči.

Eliminace z organismu:

Eliminace topotekanu z organismu byla u člověka studována pouze částečně. Hlavní cestou clearance topotekanu byla hydrolýza laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76% podané i.v. dávky. Přibližně 51% bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3% ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18%, zatímco vylučování N-desmethyl topotekanu stolicí bylo 1,7%. Celkově N-desmethylový metabolit tvořil v průměru méně než 7% (rozmezí 4-9%) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethyl topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0%.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval lidské P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani lidské cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1. den, topotekan podáván 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m²) [n = 9](viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67% ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30%, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy) se u pacientů s poruchou funkce jater snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10%.

Plazmatická clearance u nemocných s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67% ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14%. U nemocných se středně závažnou poruchou funkce ledvin byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34% hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Pediatrická populace

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých dospělých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých dospělých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, ale vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Kyselina vinná (E4334)

Kyselina chlorovodíková (E507) (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením injekčních lahviček 2 roky

Rekonstituovaný a naředěný roztok

Roztok se musí spotřebovat okamžitě po rekonstituci, neboť neobsahuje žádné konzervační přípravky.

Zředěný roztok

Fyzikálně-chemická stabilita léčivého přípravku po naředění doporučenými roztoky pro infuzi (viz bod 6.6), byla prokázana na 48 hodin při teplotě 2°C - 8°C a teplotě 25°C.

Z mikrobiologického hlediska by měl být roztok spotřebovat okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě doba a podmínky uchovávání jsou na odpovědnosti uživatele a normálně nesmí být delší než 48 hodin při teplotě 2°C až 8°C nebo 25°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Typ I bezbarvá injekční lahvička na 6 ml z tabulárního skla, uzavřená 20 mm Fluoro Teo Lyotec pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip-off uzávěrem.

Topotecan je k dispozici v balení po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách. Každá injekční lahvička může být přetažena přiléhající fólií a může/nemusí být zabalena v plastovém obalu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházení

Topotecan Kabi 4mg se musí rekonstituovat s ml vody na injekci. Rekonstituovaný roztok je žlutý nebo žluto-zelený a obsahuje 1 mg topotecanum v 1 ml.

K dalšímu ředění příslušného objemu lze použít buď 0,9% roztok chloridu sodného k intravenózní infuzi nebo 5% roztok glukozy k intravenózní infuzi. Doporučená konečná koncentrace je v rozmezí 25 až 50 mikrogramů/ml.

Měly by být dodržovány běžné postupy pro zacházení a likvidaci protinádorových léčivých přípravků, zejména:

-    Personál musí být vyškolen v rekonstituci léčivého přípravku.

-    Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.

-    Personál pracující s tímto léčivým přípravkem musí být během rekonstituce používat ochranný oděv včetně masky, ochranných brýlí a rukavic.

-    Všechen spotřební materiál používaný při podávání a čištění, včetně rukavic musí být umístněn do sběrných nádob určených pro vysoce rizikový odpadový materiál pro spálení za vysokých teplot.

-    Náhodný styk s pokožkou nebo s očima musí být zasažené místo okamžitě propláchnuto dostatečným množstvím vody.

Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadový materiál, který byl použit při rekonstituci, ředění a podávání musí být znehodnocen v souladu s místními požadavky na práci s cytostatiky a nebezpečnými odpady.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Bordon, Hampshire GU35 0NF, Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/887/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.11.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

3.12.2012

14/14