Toctino 10 Mg Měkké Tobolky

Informace pro variantu: Měkká Tobolka (30 Ii,10mg), Měkká Tobolka (30 I,10mg), zobrazit další variantu

Sp.zn.sukls199097/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TOCTINO 10 mg měkké tobolky TOCTINO 30 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka přípravku TOCTINO 10 mg měkké tobolky obsahuje alitretinoinum 10 mg.

Jedna tobolka přípravku TOCTINO 30 mg měkké tobolky obsahuje alitretinoinum 30 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Sójový olej

Jedna 10mg tobolka obsahuje 176,5 mg sójového oleje. Jedna 30mg tobolka osahuje 282,4 mg sójového oleje.

Sorbitol

Jedna 10mg tobolka obsahuje 20,08 mg sorbitolu. Jedna 30mg tobolka obsahuje 25,66 mg sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka

TOCTINO 10 mg měkké tobolky:

hnědá oválná tobolka o rozměrech přibližně 11 x 7 mm s označením „A1“. TOCTINO 30 mg měkké tobolky:

červenohnědá oválná tobolka o rozměrech přibližně 13 x 8 mm s označením „A3“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek TOCTINO je indikován k léčbě dospělých, kteří trpí chronickým ekzémem rukou, který nereaguje na léčbu silnými, lokálně aplikovanými kortikosteroidy.

Pacienti, u nichž má ekzém převážně hyperkeratotické rysy, budou na léčbu pravděpodobně reagovat lépe, než pacienti, u nichž se ekzém převážně prezentuje jako dyshidrotická dermatitida (pomfolyx) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek TOCTINO mají předepisovat pouze dermatologové, nebo lékaři se zkušenostmi s používáním systémových retinoidů, kteří jsou si plně vědomi rizik systémové retinoidní terapie a požadavků na monitorování. Předepisování přípravku TOCTINO u žen ve fertilním věku má být omezeno na 30denní léčbu s tím, že k pokračování v léčbě je nutný nový předpis. V ideálním případě by mělo dojít k provedení těhotenského testu, vydání předpisu a vyzvednutí přípravku TOCTINO v jednom dni. Přípravek TOCTINO má být vydán nejpozději 7 dní po datu předpisu.

Doporučená dávka přípravku TOCTINO je 10 mg nebo 30 mg jednou denně.

Doporučená počáteční dávka přípravku TOCTINO je 30 mg jednou denně. U pacientů s nepřijatelnými nežádoucími účinky na dávku 30 mg lze zvážit snížení dávky na 10 mg jednou denně. Ve studiích, které hodnotily jak 10mg, tak 30mg denní dávku, došlo k vyléčení onemocnění. Dávka 30 mg měla za následek rychlejší odezvu a vyšší míru odezvy. Dávka 10 mg denně byla spojena s menším výskytem nežádoucích účinků (viz bod 5.1).

Doba trvání léčby

Léčba přípravkem TOCTINO může trvat 12 až 24 týdnů v závislosti na odezvě.

U pacientů, kteří dosáhli stavu bez známek onemocnění nebo téměř bez známek onemocnění na rukou dříve než za 24 týdnů, se doporučuje léčbu přerušit (viz bod 5.1). Přerušení léčby je také třeba zvážit u pacientů, u nichž je onemocnění nadále závažné i po prvních 12 týdnech nepřetržité léčby.

Opakovaná léčba

V případě recidivy může být vhodná další léčba přípravkem TOCTINO (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tobolky je třeba užívat jednou denně s hlavním jídlem, pokud možno každý den ve stejnou dobu (viz bod 5.2).

Přípravek TOCTINO nemá být předepisován, pokud může být ekzém pacienta vhodně kontrolován standardními opatřeními, včetně ochrany kůže, vyhýbání se alergenům nebo dráždivým látkám, a léčby silnými, lokálně aplikovanými kortikosteroidy.

Pediatrická populace

Přípravek TOCTINO se nedoporučuje užívat u pacientů do 18 let.

Porucha funkce ledvin

Přípravek TOCTINO je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v jejím terminálním stadiu (viz bod 4.3).

Přípravek TOCTINO se vzhledem k nedostatku údajů nedoporučuje používat u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2)

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování či úprava jeho frekvence nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Přípravek TOCTINO je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let není úprava dávkování a frekvence dávkování zapotřebí (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Těhotenství je absolutní kontraindikací léčby přípravkem TOCTINO (viz bod 4.6).

Přípravek TOCTINO je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence těhotenství (viz bod 4.4).

Přípravek TOCTINO obsahuje sójový olej a sorbitol. Pacienti s alergií na arašídy, sóju nebo pacienti se vzácnými, dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.

Přípravek TOCTINO je kontraindikován u kojících matek.

Přípravek TOCTINO je rovněž kontraindikován u pacientů s:

• jaterní insuficiencí;

• těžkou renální insuficiencí;

• nekontrolovanou hypercholesterolemií;

• nekontrolovanou hypertriglyceridemií;

• nekontrolovanou hypotyreózou;

• hypervitaminózou A;

• hypersenzitivitou na alitretinoin, jiné retinoidy nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1, zvláště v případě alergií na arašídy nebo sóju;

• současnou léčbou tetracykliny (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Program prevence těhotenství

Tento léčivý přípravek je TERATOGENNÍ.

Přípravek TOCTINO je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence těhotenství:

• Pacientka chápe teratogenní riziko.

• Pacientka chápe potřebu důsledného sledování, a to jednou měsíčně.

• Pacientka chápe a akceptuje nutnost používání účinné antikoncepce, bez přerušení, po dobu 1 měsíce před začátkem léčby, po dobu trvání léčby a 1 měsíc po jejím ukončení. Je třeba používat alespoň jednu, avšak nejlépe dvě navzájem se doplňující formy antikoncepce, včetně bariérové metody.

• Pacientka se musí řídit všemi pokyny týkajícími se účinné antikoncepce i v případě, že má amenoreu.

• Pacientka by měla být schopná dodržovat účinná antikoncepční opatření.

• Pacientka je informována o možných následcích těhotenství a potřebě urgentní konzultace s lékařem, pokud existuje riziko otěhotnění, a těmto faktům rozumí.

• Pacientka chápe a přijímá nutnost podstoupit těhotenské testy před začátkem léčby, v jejím průběhu a 5 týdnů po jejím ukončení.

• Pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nutným opatřením spojeným s užíváním přípravku TOCTINO.

Tyto podmínky se rovněž týkají žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud si předepisující lékař není vědom přesvědčivých důvodů, které indikují, že neexistuje riziko těhotenství.

Předepisující lékař se musí ujistit, že:

• Pacientka splňuje podmínky prevence těhotenství uvedené výše, včetně potvrzení odpovídající úrovně pochopení těchto podmínek.

• Pacientka vzala na vědomí výše uvedené podmínky.

• Pacientka používala alespoň jednu, nejlépe dvě metody účinné antikoncepce, včetně bariérové metody po dobu alespoň jednoho měsíce před začátkem léčby a nadále používá účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a alespoň 1 měsíc po ukončení léčby.

• Negativní výsledky těhotenských testů byly získány před začátkem léčby, v jejím průběhu a 5 týdnů po ukončení léčby. Data a výsledky těhotenských testů je třeba zdokumentovat.

Antikoncepce

Pacientkám je nutné poskytnout komplexní informace o prevenci těhotenství, a pokud nepoužívají účinnou antikoncepci, je třeba je doporučit k poradenství o antikoncepci.

Minimálním požadavkem je, že pacientky s možným rizikem těhotenství musí používat alespoň jednu účinnou metodu antikoncepce. Pacientky by měly přednostně používat dvě navzájem se doplňující metody antikoncepce, včetně bariérové metody. Používání antikoncepce má pokračovat po dobu alespoň 1 měsíce po ukončení léčby přípravkem TOCTINO, a to i u pacientek s amenoreou.

Těhotenské testy

Podle místních zvyklostí se doporučují provést pod lékařským dozorem těhotenské testy s minimální citlivostí 25 mIU/ml, a to v prvních 3 dnech menstruačního cyklu, takto:

Měsíc před začátkem léčby

Aby se vyloučila možnost těhotenství před začátkem používání antikoncepce, doporučuje se provést prvotní těhotenský test pod dozorem lékaře a zaznamenat jeho datum a výsledek.

U pacientek, které nemají pravidelnou menstruaci, by načasování těhotenského testu mělo odrážet sexuální aktivitu pacientky. Test má být proveden přibližně 3 týdny poté, co měla pacientka naposledy nechráněný pohlavní styk. Předepisující lékař má pacientku poučit o antikoncepci.

Na začátku léčby

Těhotenský test pod lékařským dozorem by měl být rovněž proveden v průběhu návštěvy lékaře, při které je předepsán přípravek TOCTINO nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře. Tento test má být odložen do doby, až bude pacientka užívat účinnou antikoncepci po dobu alespoň jednoho měsíce. Tento test má lékaře ujistit, že pacientka není těhotná při začátku léčby přípravkem TOCTINO.

Následné návštěvy lékaře

Následné návštěvy lékaře mají být naplánovány v 28denních intervalech. Potřeba opakovaných těhotenských testů pod lékařským dozorem prováděných jednou měsíčně by měla být určena mimo jiné se zřetelem na sexuální aktivitu pacientky a nedávnou anamnézu menstruačního cyklu (abnormální menstruace, vynechání menstruace nebo amenorea). Jsou-li indikovány, následné těhotenské testy mají být provedeny v den návštěvy lékaře pro nový předpis nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě předepisujícího lékaře.

Konec léčby

Pět týdnů po ukončení léčby mají ženy podstoupit konečný těhotenský test k vyloučení těhotenství. Omezení předpisu a výdeje léčiva

Předepisování alitretinoinu u žen ve fertilním věku má být omezeno na 30denní léčbu a pokračování v léčbě vyžaduje nový předpis. V ideálním případě má dojít k provedení těhotenského testu, vydání předpisu a výdeji alitretinoinu ve stejném dni. Alitretinoin má být vydán nejpozději do 7 dní ode dne předepsání.

Pacienti muži

Malá množství alitretinoinu (nad endogenní hladinou) byla zjištěna v ejakulátu některých zdravých dobrovolníků, kterým bylo podáváno 40 mg alitretinoinu a hromadění léčiva v ejakulátu se nepředpokládá. Za předpokladu úplné vaginální absorpce, by tato množství měla zanedbatelný vliv na endogenní plazmatické hladiny partnerky nebo plodu, a proto se nezdá, že by představovala riziko pro plod, je-li partnerka těhotná. Na základě neklinických nálezů může být mužská fertilita ohrožena léčbou přípravkem TOCTINO (viz bod 5.3).

Pacienti muži mají být upozorněni, že se nesmí o svůj lék s nikým dělit, zejména ne s ženami.

Další opatření

Pacienti mají být instruováni k tomu, aby tento léčivý přípravek nedávali jiné osobě a vrátili všechny nepoužité tobolky na konci léčby lékárníkovi.

Pacienti by neměli darovat krev v průběhu léčby a po dobu 1 měsíce po ukončení léčby kvůli možnému riziku, kterému by byl vystaven plod těhotné příjemkyně transfuze.

Vzdělávací materiály

Za účelem pomoci předepisujícím lékařům, lékárníkům a pacientům zamezit expozici plodu alitretinoinu, zajistí držitel rozhodnutí o registraci vzdělávací materiály ke zdůraznění varování týkajících se teratogenity přípravku TOCTINO, poskytnutí rad o antikoncepci před začátkem léčby a pokynů týkajících se nutnosti těhotenských testů. Lékař má všem pacientům, ženám i mužům předat úplné informace pro pacienty o teratogenním riziku a přísných opatření prevence těhotenství, jak je uvedeno v Programu prevence těhotenství.

Psychiatrické nornchv

Deprese, zhoršení deprese, úzkost, agresivní tendence, změny nálad, psychotické symptomy a velmi vzácně sebevražedné myšlenky, pokusy o sebevraždu a sebevražda byly hlášeny u pacientů léčených systémovými retinoidy, včetně alitretinoinu (viz bod 4.8). Proto by měli být pacienti před zahájením léčby přípravkem TOCTINO a při každé návštěvě v průběhu léčby dotazováni na jakékoliv psychiatrické poruchy, deprese, nebo poruchy nálady. Pacienti by měli přestat užívat přípravek TOCTINO, pokud se u nich objeví deprese, poruchy nálady, psychózy, nebo agrese. Pacienti by měli být sledováni až do odeznění těchto nových příznaků. Pro zjištění zhoršení duševního zdraví mohou být užitečné informace získané od rodinných příslušníků nebo přátel pacienta.

.Přerušení léčby přípravkem TOCTINO však může být pro zmírnění symptomů nedostatečné a proto může být nutné další psychiatrické vyšetření.

Ultrafialové světlo

Léčba retinoidy může prohloubit účinky ultrafialového světla. Pacienti by se proto měli vyhnout nadměrné expozici slunečnímu světlu a používání horského slunce bez dohledu. Je-li to nutné, je třeba používat přípravek na ochranu proti slunečnímu záření s vysokým faktorem ochrany, nejméně SPF 15.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Pacientům se suchou pokožkou a suchými rty by mělo být doporučeno používat hydratační masti nebo krémy a balzám na rty.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Léčba jinými systémovými retinoidy byla spojena s kostními změnami, včetně předčasného uzavření epifýz, hyperostózy a kalcifikace šlach a vazů.

U pacientů léčených alitretinoinem byly pozorovány myalgie, artralgie a zvýšené hodnoty kreatinin fosfokinázy v séru.

Poruchy oka

Léčba alitretinoinem byla spojována se syndromem suchého oka. Tyto symptomy obvykle vymizí po přerušení léčby. Syndrom suchého oka lze zmírnit aplikací lubrikační oční masti nebo aplikací substituční léčby umělými slzami. Může dojít k nesnášenlivosti kontaktních čoček, což může vést k tomu, že pacient v průběhu léčby nosí brýle.

Léčba systémovými retinoidy byla spojována se zákalem rohovky a keratitidou. U pacientů léčených alitretinoinem bylo pozorováno zhoršené noční vidění. Tyto symptomy obvykle vymizí po přerušení léčby.

Pacienti, u kterých se vyskytnou zrakové potíže, by měli být doporučeni k oftalmologovi. Může být nezbytné léčbu alitretinoinem ukončit.

Benigní intrakraniální hypertenze

Léčba systémovými retinoidy, včetně alitretinoinu, byla spojována s výskytem benigní intrakraniální hypertenze. Některé ze zjištěných případů zahrnovaly současnou léčbu tetracykliny (viz body 4.3 a 4.5). Známky a příznaky benigní intrakraniální hypertenze zahrnují bolest hlavy, nauzeu a zvracení, poruchy vidění a edém papily. Pacienti, u kterých došlo k rozvoji projevů benigní intrakraniální hypertenze, by měli okamžitě přestat užívat alitretinoin.

Metabolismus lipidů

Alitretinoin byl spojován se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů v plazmě. Je třeba monitorovat cholesterol a triglyceridy v séru (hodnoty nalačno). Alitretinoin je třeba přestat užívat, pokud hypertriglyceridemii nelze zvládat na přijatelné úrovni.

Pankreatitida

Přípravek TOCTINO je třeba přestat užívat, pokud se objeví příznaky pankreatitidy (viz bod 4.8). Hladiny triglyceridů vyšší než 800 mg/dl (9 mmol/l) jsou někdy spojovány s akutní pankreatitidou, která může být fatální.

Funkce štítné žlázy

U pacientů užívajících alitretinoin byly pozorovány změny v testech funkce štítné žlázy.

Tyto změny se nejčastěji jeví jako reverzibilní snížení hladin hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) a T4 [volný tyroxin].

Poruchy jater a žlučových cest

Léčba jinými systémovými retinoidy byla spojována s přechodnými a reverzibilními zvýšeními hladin jatemích transamináz. V případě přetrvávajícího, klinicky relevantního zvýšení hladin jaterních transamináz je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Gastrointestinální noruchv

Systémové retinoidy, včetně alitretinoinu, bývají spojovány se zánětlivým onemocněním střev (včetně regionální ileitidy) u pacientů bez předchozí anamnézy střevních chorob. Pokud se objeví těžký průjem, je třeba zvážit diagnózu zánětlivého onemocnění střev a alitretinoin je třeba okamžitě vysadit.

Alergické reakce

U systémových retinoidů byly vzácně hlášeny anafylaktické reakce, v některých případech po předchozí topické expozici retinoidům. Alergické kožní reakce jsou hlášeny vzácně. Byly hlášeny závažné případy alergické vaskulitidy, často s purpurou (podlitiny a červené skvrny) na končetinách, jakož i extrakutánní postižení. Závažné alergické reakce vyžadují přerušení léčby a pečlivé sledování pacienta.

Pacienti s vysokým rizikem

U pacientů s diabetem, obezitou, kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo poruchami metabolismu lipidů, kteří jsou léčeni alitretinoinem, může být nezbytné častější sledování hodnot lipidů a/nebo krevní glukózy v séru..

Sorbitol

Přípravek TOCTINO obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by neměli tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické interakce

Alitretinoin je metabolizován cytochromem P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 a podléhá izomeraci.

Současné podávání léků, které by mohly mít vliv na farmakokinetiku alitretinoinu

Současné podávání s inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol, zvyšuje plazmatickou hladinu alitretinoinu, a proto je třeba zvážit snížení dávky na 10 mg.. Účinky jiných inhibitorů CYP3A4 nebyly studovány.

Je třeba zvážit snížení dávky na 10 mg pokud je alitretinoin podáván současně se silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazol, mikonazol, oxandrolon), nebo silnými inhibitory CYP2C8 (např. gemfibrozil).

Simvastatin neovlivnil farmakokinetiku alitretinoinu.

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce při současném podání alitretinoinu s cyklosporinem.

Vliv alitretinoinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léků

Alitretinoin může zvýšit expozici substrátů CYP2C8; proto současné podávání s amiodaronem (substrát CYP2C8 s dlouhým poločasem rozpadu a úzkým terapeutickým indexem) se nedoporučuje. Opatrnosti je zapotřebí, pokud je alitretinoin podáván společně s jinými léky, které jsou substráty CYP2C8 (např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid).

Při současném podání s alitretinoinem bylo pozorováno <25 % snížení plazmatické hladiny simvastatinu a kyseliny simvastatinové. Účinky na jiná, podobná léčiva nebyly studovány.

Alitretinoin neovlivnil farmakokinetiku ketokonazolu nebo cyklosporinu.

Farmakodynamické interakce

Pacienti nesmí souběžně s léčbou užívat vitamín A nebo jiné retinoidy vzhledem k riziku hypervitaminózy A.

Při současném podávání retinoidů a tetracyklinů byly hlášeny případy benigní intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Je proto nutné vyhnout se současné léčbě tetracykliny (viz bod 4.3 a bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Těhotenství je absolutní kontraindikací léčby přípravkem TOCTINO (viz bod 4.3).

Pokud dojde k otěhotnění navzdory opatřením na prevenci těhotenství v průběhu léčby přípravkem TOCTINO nebo v měsíci následujícím po ukončení léčby, existuje vysoké riziko velmi závažných malformací plodu.

Alitretinoin je retinoid a proto silný teratogen. Malformace plodu spojené s expozicí retinoidů zahrnují abnormality centrálního nervového systému (hydrocefalus, cerebelární malformace/abnormality, mikrocefalie), faciální dysmorfie, rozštěp patra, abnormality vnějšího ucha (absence vnějšího ucha, malé nebo chybějící zvukovody), abnormality oka (mikroftalmie), kardiovaskulární abnormality (konotrunkální malformace jako je Fallotova tetralogie, transpozice velkých tepen, defekty septa), abnormality tymu a příštítných tělísek. Je rovněž zvýšena incidence spontánního potratu.

Pokud dojde k těhotenství u ženy léčené přípravkem TOCTINO, musí být léčba ukončena a pacientka by měla být doporučena k lékaři, specializovanému nebo se zkušenostmi v oblasti teratologie, za účelem vyhodnocení a poradenství.

Kojení

Alitretinoin je vysoce lipofilní a proto je průchod alitretinoinu do mateřského mléka velmi pravděpodobný. Vzhledem k potenciálnímu riziku pro exponované dítě je užívání alitretinoinu u kojících matek kontraindikováno.

Fertilita

Malá množství alitretinoinu (nad endogenní hladinou) byla zjištěna v ejakulátu některých zdravých dobrovolníků, kterým bylo podáváno 40 mg alitretinoinu. a hromadění léčiva v ejakulátu se nepředpokládá. Za předpokladu úplné vaginální absorpce, by tato množství měla zanedbatelný vliv na endogenní plazmatické hladiny partnerky nebo plodu, a proto se nezdá, že by představovala riziko pro plod, je-li partnerka těhotná. Na základě neklinických nálezů může být mužská fertilita ohrožena léčbou přípravkem TOCTINO (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U pacientů léčených alitretinoinem a jinými retinoidy bylo hlášeno zhoršené noční vidění. Pacienti by si měli být vědomi tohoto možného problému a měli by při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů postupovat s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost a účinnost přípravku TOCTINO u pacientů s těžkým chronickým ekzémem rukou, nereagujících na léčbu silnými lokálními kortikosteroidy, byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem (viz bod 5.1).

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované při léčbě alitretinoinem jsou: bolest hlavy (30 mg: 23,9 %; 10 mg: 10,8 %), erytém (30 mg: 5,5 %; 10 mg: 1,7 %), nauzea (30 mg: 5,1 %; 10 mg: 2,4 %), návaly horka (30 mg: 5,9 %, 10 mg: 1,6 %) a laboratorní změny sestávající ze zvýšené hladiny triacylglycerolů (30 mg: 35,4 %; 10 mg: 17,0 %), zvýšeného cholesterolu (30 mg: 27,8 %; 10 mg: 16,7 %), snížené hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH, 30 mg: 8,4 %, 10 mg: 6,0 %) a

7/15

snížené hladiny volného T4 (30 mg: 10,5 %; 10 mg: 2,9 %). Tyto reverzibilní nežádoucí účinky závisí na dávce a je proto možné je zmírnit snížením dávky.

	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100, < 1/10)	Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie, zvýšení vazebné kapacity pro železo, snížení počtu monocytů, zvýšení počtu trombocytů
Poruchy imunitního systému					Anafylaktická reakce, hypersenzitivita
Endokrinní poruchy		Snížení TSH, snížení volného T4
Psychiatrické poruchy		Deprese			Změny nálady, sebevražedné myšlenky
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Závrať		Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy oka		Konjunktivitida, syndrom suchého oka, podráždění oka	Rozmazané vidění, katarakta		Zhoršení nočního vidění
Poruchy ucha a labyrintu		Tinitus
Cévní poruchy		Zrudnutí, hypertenze		Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Epistaxe
Gastrointestinální poruchy		Nauzea, sucho v ústech, zvracení	Dyspepsie		Zánětlivé onemocnění střev
Poruchy jater a žlučových cest		1) Zvýšení transamináz
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Suchá kůže, suché rty, chelitida, ekzém , 1), dermatitida erytém, alopecie	Pruritus, vyrážka, exfoliace kůže, asteatitotický ekzém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

1) 1) Arthralgie , myalgie

Exostóza

(hyperostóza),

ankylozující

spondylitida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

Periferní edém

Vyšetření

Hypertriglyceridemie, snížení hladiny lipoproteinů s vysokou denzitou,

hypercholesterolemie

Zvýšení kreatin fosfokinázy v krvi

Celkový výskyt nežádoucích událostí nebyl vyšší než výskyt pozorovaný u odpovídající skupiny s placebem.

S retinoidy, včetně alitretinoinu, byly spojeny psychiatrické účinky, zejména deprese, změny nálady a sebevražedné myšlenky. V klinických studiích, ze kterých byli vyřazeni pacienti s anamnézou psychiatrických poruch nebo aktivními psychiatrickými poruchami, byli pacienti monitorováni pro přítomnost deprese prostřednictvím skóre CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Léčba alitretinoinem nebyla spojena se změnami ve skóre CES-D.

Následující nežádoucí účinky nebyly pozorovány v klinických studiích s alitretinoinem, avšak byly pozorovány u jiných retinoidů: diabetes mellitus, barvoslepost (zhoršení barevného vidění) a intolerance kontaktních čoček (viz bod 4.4).

S léčbou systémovými retinoidy byly spojeny změny v mineralizaci kostí a extraoseální kalcifikace. V klinických studiích s alitretinoinem byly častými nálezy před zahájením léčby degenerativní změny páteře a kalcifikace vaziva u pacientů s chronickým ekzémem rukou, s mírnou progresí u malého počtu pacientů v průběhu léčby. Tato pozorování odpovídala degenerativním změnám závislým na věku. Posouzení denzity kosti (DXA) neukázala, že by měla velikost dávky vliv na mineralizaci kosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Alitretinoin je derivátem vitamínu A. Alitretinoin byl podáván v onkologických klinických studiích v dávkách, které jsou více než desetinásobkem léčebné dávky používané na chronický ekzém rukou. Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s toxicitou retinoidů a zahrnovaly silnou bolest hlavy, průjem, zrudnutí obličeje, hypertriglyceridemii. Tyto účinky byly reverzibilní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná dermatologika ATC kód: D11AH04

Mechanismus účinku

Farmakologický účinek retinoidů může být vysvětlen jejich účinkem na proliferaci buněk, diferenciaci buněk, apoptózu, angiogenezi, keratinizaci, sekreci mazu a imunomodulaci. Na rozdíl od ostatních retinoidů, což jsou specifičtí agonisté receptorů RAR nebo RXR, alitretinoin se váže na členy obou skupin receptorů. Mechanismus účinku alitretinoinu u chronického ekzému rukou je neznámý.

Alitretinoin prokázal imunomodulační a protizánětlivé účinky, které jsou relevantní pro záněty kůže. Alitretinoin potlačuje produkci chemokinů, které se podílejí na přísunu leukocytů do míst kožního zánětu, snižuje expanzi T-lymfocytů a antigen prezentujících buněk, a má inhibiční účinek na diferenciaci buněk. Počet ligandů CXCR3 a chemokinů CCL20 exprimovaných v ekzematózních kožních lézích je alitretinoinem snižován v cytokinem stimulovaných keratinocytech a dermálních endoteliálních buňkách. Alitretinoin navíc potlačuje expanzi cytokinem aktivovaných podskupin leukocytů a antigen prezentujících buněk.

Bylo pozorováno, že u lidí alitretinoin ovlivňuje sekreci mazu jen minimálně.

Klinická účinnost

Bezpečnost a účinnost přípravku TOCTINO u pacientů s těžkým, chronickým ekzémem rukou (CHE) nereagujícím na léčbu silnými lokálními kortikosteroidy byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích Fáze 3.

Primárním cílovým parametrem těchto studií byl podíl pacientů, kteří dosáhli na škále PGA (Physicians Global Assessment = celkové posouzení závažnosti stavu lékařem) hodnocení bez známek nemoci nebo téměř bez známek nemoci na rukou na konci léčby (viz Tabulka 1). Léčba trvala 12 až 24 týdnů.

Studie BAP0089 (BACH) probíhala v Evropě a Kanadě a zahrnovala 1032 pacientů s těžkým CHE, kteří byli bez odezvy nebo měli jen dočasnou odezvu (prvotní zlepšení následované zhoršením nemoci navzdory pokračující léčbě) na silné, lokálně aplikované kortikosteroidy, nebo netolerovali silné, lokálně aplikované kortikosteroidy.

Zahrnuty byly všechny fenotypy CHE; přibližně 30 % pacientů trpělo pouze hyperkeratotickým CHE, nicméně většina pacientů vykazovala více fenotypů. V podstatě všichni pacienti jevili známky kožního zánětu, zahrnující erytém a/nebo vezikuly. Léčba alitretinoinem vedla k signifikantně vyššímu podílu pacientů s rukama bez známek nemoci nebo téměř bez známek nemoci ve srovnání s placebem. Odpověď závisela na velikosti dávky (viz Tabulka 1).

Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl částečných respondentů (pacientů dosahujících alespoň mírného onemocnění), dobu odpovědi (k dosažení stavu bez známek onemocnění nebo téměř bez známek onemocnění na rukou), snížení modifikovaného celkového skóre příznaků lézí (mTLSS), celkové posouzení závažnosti onemocnění pacientem (PaGA) a snížení rozsahu onemocnění (viz Tabulka 1). do současnosti)

Druhá studie, BAP001346 (HANDEL) probíhala v USA a zahrnovala 596 pacientů s těžkým CHE, jež neodpovídali nebo měli pouze přechodné reakce (počáteční zlepšení a zhoršení onemocnění a to i přes pokračující léčbu) na silné lokální kortikosteroidy, nebo kteří netolerovali silné lokální kortikosteroidy. Subjekty byly považovány za nereagující, pokud trpěli závažným CHE po dobu nejméně 2 týdnů léčby velmi silnými topickými kortikosteroidy během 16týdenní vstupní periody. Studie zahrnovala všechny fenotypy CHE.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu do odpovědi (čas od počátku léčby v randomizované studii do prvního posouzení PGA bez známek nemoci nebo téměř bez známek nemoci na rukou), snížení modifikovaného celkového skóre příznaků lézí (mTSS), celkové posouzení závažnosti onemocnění pacientem (PaGA) a snížení rozsahu onemocnění na konci léčby (viz Tabulka 1).

Tabulka 1 Výsledky: Primární a klíčové sekundární cílové parametry

	BAP00089 (BACH)			BAP01346 (HANDEL)
Primární cílový parametr	10 mg	30 mg	Placebo	30 mg	Placebo
ITT populace	N = 418	N = 409	N = 205	N = 298	N = 298
PGA na konci léčby n (%)
Celková míra odpovědi	115 (27,5%)	195 (47,7%)	34 (16,6%)	118 (39,6%)	44 (14,8%)
Bez známek onemocnění	39 (9,3%)	90 (22,0%)	6 (2,9%)	58 (19,5%)	14 (4,7%)
Téměř bez známek onemocnění	76 (18,2%)	105 (25,7%)	28 (13,7%)	60 (20,1%)	30 (10,1%)
Srovnání s placebem^a	P = 0,004	P <0,001	NA	P <0,001	NA
Sekundární cílové parametry
PaGA na konci léčby n (%)
Bez známek onemocnění nebo téměř bez známek onemocnění	101 (24,2%)	163 (39,9%)	31 (15,1%)	117 (39,3%)	41 (13,8%)
Srovnání s placebem^a	P = 0,013	P <0,001	NA	P <0,001	NA
Procentuální změna na konci léčby ve srovnání s výchozí hodnotou mTLSS
Průměr (STD)	-50,79 (36,13)	-60,80 (38,58)	-37,30 (37,65)	-53,99 (40,16)	-29,86 (37,83)
Medián	-56,25	-75,0	-38,68	-67,70	-24,40
Min - Max	-100 - 66,7	-100 - 175	-100 - 72,7	-100 - 60	-100 - 63,6
Porovnání s placebem^b	P <0,001	P <0,001	NA	P <0,001	NA
Procentuální změna na konci léčby o		proti výchozímu stavu rozsahu onemocnění
Průměr (STD)	-40,01 (49,57)	-54,15 (46,89)	-31,93 (45,56)	-46,56 (53,75)	-24,20 (48,21)
Medián	-50,0	-75,0	-33,33	-62,50	-18,20
Min - Max	-100 - 200	-100 - 140	-100 - 130	-100 - 166,7	-100 - 140
Porovnání s placebem^b	P = 0,016	P <0,001	NA	P <0,001	NA
Medián doby do odpovědi u respondentů na konci léč			by_
Medián (dny)	115,0	85,0	141	65,0	117,0
Porovnání s placebem^c	P = 0,01	P <0,001	NA	P <0,001	NA
Dílčí rychlost odpovědi (bez příznaků, téměř bez příznaků nebo mírné onemocnění)
N (%)	207 (49,5%)	254 (62,1%)	74 (36,1%)	NA	NA

a: podle testu chi-kvadrátu, párově korigovaného oproti placebu na základě poměru respondentů. b: podle neparametrického testu dle Kruskal Wallise oproti placebu na základě průměrné změny

od výchozích hodnot

c: podle Log Rank testu oproti placebu na základně mediánu doby do dosažení odpovědi

Délka léčby

Longitudinální analýza odpovědi na dávku studie fáze 3 (BAP00089, BAP001346 a BAP00091 -kohorta A) prokázala, že jakmile subjekty dosáhly čistých, nebo téměř čistých rukou, nebyl mezi trváním léčby a pravděpodobností relapsu zaznamenán žádný vztah. U pacientů, kteří dosáhnou čistých nebo téměř čistých rukou dříve než za 24 týdnů (viz bod 4.2), se proto doporučuje přerušení léčby. V pivotních klinických studiích se u 67 % pacientů, kteří reagovali na léčbu alitretinoinem, nevrátilo závažné onemocnění 24 týdnů po ukončení léčby, a proto by neměli být kandidáty k opakované léčbě v tomto období.

Opakování léčby

Studie s opakovanou léčbou (BAP00091 - kohorta A) hodnotila účinnost a bezpečnost druhého cyklu léčby u pacientů, kteří dříve reagovali na léčbu ve studii BAP00089, ale u kterých došlo k relapsu. Pacienti byli randomizováni k léčbě stejnou dávkou, jakou dostávali při původní léčbě (10 nebo 30 mg) nebo k léčbě placebem v poměru 2:1 (N=70 alitretinoin, N=47 placebo). Výsledky naznačují, že pacienti, kteří původně reagovali na léčbu alitretinoinem, mohou profitovat i z opakované léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Alitretinoin je sloučenina s nízkou rozpustností, nízkou permeabilitou, nízkou a variabilní biologickou dostupností. Alitretinoin se z gastrointestinálního traktu nalačno nevstřebává konsistentně. Systémová expozice je výrazně zrychlená (> 2násobně), pokud se podává s jídlem s vysokým obsahem tuku.

In vitro údaje z gastrointestinálního systému naznačují, že množství alitretinoinu dostupného k absorpci se liší s příjmem tuku (pokud se podává s jídlem obsahujícím přibližně 25 % tuku, je množství dostupné k absorpci nižší, než když se podává s jídlem obsahujícím přibližně 40 % nebo 60 % tuku). Alitretinoin se proto má podávat s hlavním jídlem jednou denně, nejlépe ve stejnou denní dobu, aby se expozice maximalizovala.

Po podání alitretinoinu v dávce 30 mg jednou denně s jídlem obsahujícím přibližně 40 % tuku je medián T_max 4 hodiny, průměrná C_max 177 ng/ml a průměrná AUC(o_-tau) 405 ng*h/ml.

Vrcholové plazmatické koncentrace (C_max) a expozice (AUC) alitretinoinu vzrůstají se zvyšující se jednotlivou dávkou v rozmezí od 5 do 150 mg. Hodnoty AUC alitretinoinu se zvyšují proporcionálně s dávkou podávanou jednou denně v rozmezí 10 mg až 30 mg. C_max alitretinoinu může se zvyšující se dávkou vzrůstat méně, než proporcionálně.

Distribuce

Alitretinoin se z 99,1 %váže na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem alitretinoinu

bude pravděpodobně větší než extracelulární objem (> 14 l), ale menší než objem celkové vody

v organismu.

Metabolismus

Alitretinoin je metabolizován pomocí izoenzymů CYP2C9, CYP2C8 a CYP3A4 na 4-oxo-alitretinoin. Obě složky podstupují izomerizaci na tretinoin (nebo izotretinoin) a jejich 4-oxo metabolity. Po perorálním podání alitretinoinu je 4-oxo alitretinoin hlavním pozorovaným cirkulujícím metabolitem s AUC odpovídající více než 70 % AUC podané mateřské látky. Izomery alitretinoinu (tretinoin, izotretinoin) a 4-oxo-alitretinoinu (4-oxo-tretinoin a 4-oxo-izotretinoin) tvoří menší část, < 12 % expozice podané látky. 4-oxo-alitretinoin dále podstupuje glukuronizaci a je eliminován močí.

Ve farmakokinetice alitretinoinu ani jeho měřených metabolitů nebyly zaznamenány žádné konzistentní změny v závislosti na čase (ani indukce ani akumulace).

Eliminace

Alitretinoin je endogenní retinoid. Koncentrace alitretinoinu se vrací k endogenním hladinám v průběhu 2 až 3 dnů po ukončení léčby.

Vylučování radiologicky značené dávky alitretinoinu bylo kompletní, přičemž přibližně 94 % dávky se vyloučilo v průběhu 14 dnů. Radiologicky značený materiál byl eliminován převážně močí ve formě metabolitů (63 %, z toho < 1 % ve formě nezměněné původní látky) a z menší části stolicí (přibližně 30 %, z toho 1 % ve formě nezměněné původní látky). Nejhojněji vylučovanou sloučeninou je glukuronid 4-oxo-alitretinoinu, dosahující 6,5 % dávky v moči.

Eliminační poločas byl průměrně 9 hodin u alitretinoinu a 10 hodin u 4-oxo-alitretinoinu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Farmakokinetika alitretinoinu a jeho měřených metabolitů u zvláštních skupin pacientů (obezita, pohlaví, věk a porucha funkce ledvin) byla hodnocena ve studii se 32 subjekty se středně těžkou až těžkou CHE, kteří dostávali alitretinoin po dobu 12 až 24 týdnů. Analýzy ukázaly následující:

Obezita

Zvýšení tělesné hmotnosti nebo body mass indexu (BMI) nevedlo ke klinicky významným změnám expozice alitretinoinu nebo 4-oxo-alitretinonu.

Pohlaví

Pro AUC a Cmax alitretinoinu nebo 4-oxo-alitretinoinu nebyl klinicky významný rozdíl v souvislosti s pohlavím.

Starší pacienti

I když jsou farmakokinetické údaje u starších pacientů omezené (n=6 nad 60 let a n=3 nad 65 let), nezdá se, že by existoval vztah mezi zvyšováním věku a na dávku upraveným AUC nebo Cmax alitretinoinu nebo 4-oxo-alitretinoinu.

Longitudinální model odpovědi na dávku z klinických studií účinnosti ukazuje, že starší pacienti (n=126) mají časnější a výraznější odpověď na léčbu a jsou méně náchylní k relapsu, ale s větší pravděpodobností u nich dojde po 12 až 16 týdnech léčby k elevaci hladiny triglyceridů.

Porucha funkce ledvin

I když nejsou farmakokinetické údaje u subjektů se středně těžkou poruchou funkceledvin dostupné, není farmakokinetika alitretinoinu ovlivněna lehkou poruchou funkce ledvin, s průměrnou AUC 342 (rozmezí 237-450) a 312 (195-576) ng*h/ml u pacientů s odhadovanou clearance kreatininu 6090 ml/min (n=8) resp. > 90 ml/min (n=23), upravenou na dávku 30 mg alitretinoinu. C_max a AUC(_0-tau) 4-oxo-alitretinoinu mohou být mírně zvýšeny u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin, ačkoli tento účinek je malý (< 20%).

U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin nejsou údaje k dispozici.

Porucha funkce jater

Farmakokinetická studie prováděná u 8 subjektů s jaterní cirhózou Child-Pugh třídy A (lehká, n=6) nebo B (středně těžká, n=2) a u 8 zdravých subjektů vzájemně odpovídajícího pohlaví, věku, tělesné výšky a tělesné hmotnosti neukazovala žádný klinicky relevantní rozdíl mezi pacienty s poruchou funkce jater a zdravými subjekty pokud šlo o C_max (průměr ± standardní odchylka [SD]: 101 ± 40 ng/ml vs. 144 ± 40 ng/ml) nebo AUC (průměr ± SD: 248 ± 116 ng/ml vs. 314 ± 86 ng/ml).

C_max (průměr ± SD: 30 ± 20 ng/ml vs. 56 ± 25ng/ml) a AUC (průměr ± SD: 162 ± 82 ng/ml

vs. 219 ± 49 ng/ml) 4-oxo-alitretinoinu jsou u pacientů s poruchou funkce jater nižší.

K dispozici nejsou žádné údaje u subjektů s těžkou poruchou funkce jater a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Kinetika alitretinoinu nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita

Podobně jako je tomu u ostatních retinoidů, akutní toxicita alitretinoinu byla u myší a potkanů nízká. Hodnota LD50 po intraperitoneálním podání byla >4000 mg/kg po 24 hodinách a 1400 mg/kg po 10 dnech. Přibližná hodnota LD50 po perorálním podání u potkanů byla 3000 mg/kg.

Chronická toxicita

Alitretinoin byl testován v dlouhodobých studiích po dobu až 9 měsíců u psů a 6 měsíců u potkanů. Známky toxicity byly závislé na dávce a docházelo k nim při expozicích, které byly podobné terapeutické expozici u člověka na základě AUC. Účinky byly charakteristické pro retinoidy (konzistentní s hypervitaminózou A) a byly obecně spontánně reverzibilní.

Teratogenita

Podobně jako je tomu u jiných retinoidů, alitretinoin byl prokázán jako teratogenní in vitro a in vivo. Vzhledem k teratogennímu potenciálu alitretinoinu se ženy ve fertilním věku musí řídit přísnými opatřeními k prevenci těhotenství v průběhu léčby a po dobu jednoho měsíce po ukončení léčby alitretinoinem (viz bod 4.3, bod 4.4 a bod 4.6).

Fertilita

Alitretinoin byl testován ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů. Při nejvyšší testované dávce, jež dosáhla podobné koncentrace v plazmě, jež byla pozorována u člověka, nebyly shledány žádné účinky na samčí nebo samičí reprodukční parametry.

Podobně jako u jiných retinoidů byly u experimentálních zvířat pozorovány reverzibilní účinky na samčí reprodukční orgány ve formě narušené spermatogeneze a s ní spojených degenerativních lézí varlat. Bezpečnostní rezerva u psů vzhledem k úrovni toxicity bez účinku na samčí reprodukční orgány byla 1-6 na 30mg dávku pro člověka.

Mutagenita

U testů in vitro nebo in vivo nebyl alitretinoin prokázán jako mutagenní.

Kancerogenita

Alitretinoin byl testován ve dvouletých studiích kancerogenity u potkanů a myší. Na dávce závislá toxicita specifická pro retinoidy byla pozorována při vyšších dávkách, avšak nebyl zaznamenán žádný karcinogenní potenciál.

Fototoxicita

Bylo zjištěno, že alitretinoin je fototoxický in vitro a in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

čištěný sójový olej,

částečně hydrogenovaný sójový olej,

střední nasycené triacylglyceroly,

žlutý vosk,

tokoferol-alfa.

Tobolka:

želatina,

glycerol,

nekrystalizující sorbitol 70%, čištěná voda,

červený oxid železitý (E 172),

černý oxid železitý (E 172) - Toctino 10 mg měkké tobolky, žlutý oxid železitý (E 172) - Toctino 30 mg měkké tobolky.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte blistr ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z PVC/PE/PVDC/hliníku nebo COC (cykloolefin kopolymer)/hliníku. Balení obsahuje 30 měkkých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline, s.r.o.

Hvězdova 1734/2c 140 00 Praha 4 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

TOCTINO 10 mg měkké tobolky: 46/218/ 13-C TOCTINO 30 mg měkké tobolky: 46/219/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 7. 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 23. 8. 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

9.9.2015

15/15