sp.zn.sukls58996/2015

SOUHRN ÚDAJŮ    O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU TOBI 300 mg/5ml Nebuliser Solution Roztok k rozprašování.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampulka o objemu 5 ml obsahuje tobramycinum 300 mg jako jednu dávku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Roztok k rozprašování.

Čirý, slabě žlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Dlouhodobá léčba chronických plicních infekcí vyvolaných Pseudomonas aeruginosa při cystické fibróze (CF) u pacientů ve věku šest let a starších.

Je nutné mít na paměti oficiální směrnice o správném použití antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Tobi je dodáván jako lék k inhalačnímu podání a není určen pro parenterální podání.

Dávkování

Doporučená dávka pro dospělé a děti je jedna ampulka dvakrát denně po dobu 28 dnů. Interval mezi dávkami se má co nejvíce blížit 12 hodinám a nemá být kratší než 6 hodin. Pacienti mají po 28 dnech léčbu přípravkem TOBI na dalších 28 dnů přerušit. Je třeba dodržovat cyklus 28 dnů léčby a 28 dnů přerušení léčby.

Dávkování se neupravuje podle tělesné hmotnosti. Všichni pacienti mají dostávat jednu ampulku přípravku TOBI (300 mg tobramycinu) 2x denně.

V kontrolovaných klinických studiích, které probíhaly po dobu 6 měsíců a používaly následující dávkovací schéma přípravku TOBI, bylo prokázáno, že ve 28denních obdobích bez léčby se zlepšení plicních funkcí udrželo nad úrovní před zahájením léčby.

Dávkovací schéma přípravku TOBI v kontrolovaných klinických studiích

1. cyk	us	2. cyk	us	3. cyklus
28 dnů	28 dnů	28 dnů	28 dnů	28 dnů	28 dnů
TOBI 300 mg 2x denně plus standardní léčba	standardní léčba	TOBI 300 mg 2x denně plus standardní léčba	standardní léčba	TOBI 300 mg 2x denně plus standardní léčba	standardní léčba

Bezpečnost a účinnost byly hodnoceny v kontrolovaných a otevřených (open label) studiích po dobu až 96 týdnů (12 cyklů), hodnocení však nezahrnovalo pacienty mladší než 6 let, pacienty s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEVi) <25 % nebo >75 % náležitých hodnot nebo pacienty s kolonizací Burkholderia cepacia.

Léčbu má zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou cystické fibrózy. Léčba přípravkem TOBI cyklickým způsobem má probíhat po dobu, po kterou je začlenění přípravku TOBI do

1/11

léčebného režimu podle názoru lékaře pro pacienty klinickým přínosem. Pokud je zjevné, že dochází ke klinickému zhoršení stavu plicních funkcí, je třeba zvážit přidání dodatečné léčby proti pseudomonádové infekci. Klinické studie prokázaly, že mikrobiologický nález svědčící o lékové rezistenci in vitro nevylučuje, že léčba je pro pacienta klinickým přínosem.

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku 65 let a více)

U této populace jsou dostupné pouze omezené údaje, které neumožňují učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U této populace nejsou dostupné žádné údaje, které by umožnily učinit jakékoli doporučení ohledně dávkování přípravku TOBI. Informace o nefrotoxicitě viz bod 4.4 a informace o vylučování viz bod 5.2.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. Vzhledem k tomu, že se tobramycin nemetabolizuje, neočekává se vliv poruchy jater na expozici tobramycinu.

Pacienti po transplantaci orgánů

Odpovídající údaje o použití přípravku TOBI u pacientů po transplantaci orgánů nejsou k dispozici.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TOBI u dětí ve věku do 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Obsah jedné ampulky se vyprázdní do rozprašovače (nebulizátoru) a inhaluje se po dobu přibližně 15 minut za pomoci ručního rozprašovače k opakovanému použití PARI LC PLUS ve spojení s vhodným kompresorem. Mezi vhodné kompresory se řadí ty, které po připojení k rozprašovači PARI LC Plus umožní dosažení průtoku 4-6 l/min a/nebo zpětného tlaku 110217 kPa. Při používání a ošetřování rozprašovače a kompresoru je třeba dodržovat pokyny výrobce.

Přípravek TOBI se inhaluje ve vzpřímené poloze vsedě nebo vestoje a pacient přitom normálně dýchá náustkem rozprašovače. Dýchání ústy může usnadnit použití nosních svorek. Pacienti by měli pokračovat ve standardní fyzikální léčbě dýchacích cest. Podle klinického stavu pacienta je třeba pokračovat v používání vhodných bronchodilatancií. Pokud mají pacienti různé druhy léčby dýchacích cest, doporučuje se jejich použití v následujícím pořadí: bronchodilatační lék, fyzikální léčba dýchacích cest, další inhalované léky a jako poslední přípravek TOBI.

Maximální tolerovaná denní dávka

Maximální tolerovaná denní dávka TOBI nebyla stanovena.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku a na kterýkoliv aminoglykosid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Obecná upozornění

Informace o použití při těhotenství a kojení viz bod 4.6.

U pacientů se známou nebo suspektní renální, sluchovou, vestibulární nebo neuromuskulární poruchou či s masivní floridní hemoptýzou má být TOBI používán se zvýšenou opatrností.

Monitorování sérových koncentrací tobramycinu

Sérové koncentrace tobramycinu je nutno monitorovat u pacientů se známou nebo suspektní sluchovou nebo renální poruchou. Pokud se u pacienta léčeného přípravkem TOBI objeví oto-nebo nefrotoxicita, musí být léčba tobramycinem přerušena do doby, dokud sérové koncentrace neklesne pod 2 pg/ml.

Sérové koncentrace tobramycinu je nutno monitorovat u pacientů současně léčených parenterálními aminoglykosidy (nebo jinými léky, které mohou ovlivnit renální exkreci). Tito pacienti mají být klinicky vhodným způsobem monitorováni,

Sérová koncentrace tobramycinu má být monitorována pouze venepunkcí a ne odběrem krve z prstu. Kontaminace kůže prstů přípravkem TOBI může vést k falešnému zvýšení sérové hladiny přípravku. Této kontaminaci nelze zcela zabránit ani mytím rukou před odběrem.

Bronchospasmus

Při inhalaci léků může dojít k bronchospasmu a jeho výskyt byl hlášen také při léčbě nebulizovaným tobramycinem. První dávka přípravku TOBI má být aplikována v přítomnosti lékaře a před vlastní nebulizací by mělo být podáno bronchodilatans, pokud je součástí současné léčby pacienta. Před nebulizací a po jejím skončení je třeba provést měření FEV₁. Pokud jsou známky bronchospasmu vyvolaného léčbou zjištěny u pacienta, který nepoužívá bronchodilatans, je nezbytné opakovat aplikaci jiný den s použitím bronchodilatancia. Rozvoj bronchospasmu u pacienta, který používá bronchodilatační léky, může být vyvolán alergickou reakcí. Pokud je podezření na alergickou reakci, je TOBI nutno vysadit. Bronchospasmus by měl být léčen v souladu s běžnými medicínskými postupy.

Neuromuskulární poruchy

U pacientů se známými nebo suspektními neuromuskulárními poruchami, např. s parkinsonismem nebo jinými onemocněními, které se projevují myastenií včetně myasthenia gravis, má být TOBI používán s maximální opatrností, protože aminoglykosidy mohou vést ke zhoršení svalové slabosti v důsledku potencionálního kurareformního účinku na neuromuskulární funkce.

Nefrotoxicita

I když byla léčba parenterálními aminoglykosidy spojována s výskytem nefrotoxicity, nebyly v klinických studiích s přípravkem TOBI zjištěny žádné nefrotoxické účinky.

Přípravek má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům se známou nebo suspektní poruchou funkce ledvin a sérové koncentrace tobramycinu mají být u těchto pacientů monitorovány. Do uvedených studií nebyli zařazováni pacienti s těžkou poruchou ledvin, tj. s hodnotami sérového kreatininu >176,8 pmol/l.

V souladu se současnými klinickými poznatky by se před zahájením léčby měly vyšetřit základní renální funkce. Koncentrace urey a kreatininu je třeba vyšetřit vždy po šesti dokončených cyklech léčby přípravkem TOBI (180 dnů léčby nebulizovaným glykosidovým antibiotikem).

Viz též výše “Monitorování sérových koncentrací tobramycinu”.

Ototoxicita

Ototoxicita, která se manifestuje jako kochleární i vestibulární toxicita, byla popsána po parenterálním podání aminoglykosidů. Vestibulární toxicita se může projevit vertigem, ataxií nebo závratí. Ototoxicita, měřená pomocí ztráty sluchu nebo audiometrickým vyšetřením, nebyla při léčbě přípravkem TOBI v průběhu kontrolovaných klinických studií zjištěna.

V    otevřených studiích a na základě následných klinických zkušeností došlo u některých pacientů s anamnézou déle trvajícího nebo současného podávání intravenózních aminoglykosidů k výskytu nedoslýchavosti. Pacienti s nedoslýchavostí často hlásili tinitus. Lékaři mají v průběhu léčby TOBI brát v úvahu, že aminoglykosidy mohou způsobit vestibulární nebo kochleární poškození a provést odpovídající vyšetření sluchu. U predisponovaných pacientů, kteří mají v důsledku předcházející déletrvající systémové léčby aminoglykosidy zvýšené riziko ototoxicity, je vhodné provést audiologické vyšetření před zahájením léčby přípravkem TOBI. Pokud se objeví tinitus, je třeba postupovat velmi opatrně, neboť se jedná o varovný signál ototoxicity.

Při předepisování přípravku TOBI pacientům se známou nebo suspektní sluchovou nebo vestibulární dysfunkcí je nutná obezřetnost. U pacientů, kteří vykazují jakékoli známky sluchové dysfunkce nebo mají zvýšené riziko výskytu sluchové dysfunkce, má lékař zvážit odeslání na odborné audiologické vyšetření.

Pokud si pacient v průběhu léčby aminoglykosidy stěžuje na tinitus nebo nedoslýchavost má lékař zvážit jeho odeslání na odborné audiologické vyšetření.

Viz též výše “Monitorování sérových koncentrací tobramycinu”.

Hemoptýza

Inhalace nebulizovaných roztoků může vyvolat kašlací reflex. Aplikace TOBI u pacientů s masivní floridní hemoptýzou je indikována pouze v případě, že přínos léčby převýší riziko vyvolání další hemoptýzy.

Rezistence mikroorganismů

V    klinických studiích bylo u některých pacientů léčených přípravkem TOBI ve vyšetřených vzorcích zjištěno zvýšení minimálních inhibičních koncentrací (MIC) pro P. aeruginosa. Teoreticky existuje riziko, že u pacientů může v průběhu léčení nebulizovaným tobramycinem dojít ke vzniku kmenů P. aeruginosa rezistentních na intravenózně podaný tobramycin (viz bod 5.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem TOBI nebyly provedeny interakční studie.

V    klinických studiích byly u pacientů léčených přípravkem TOBI současně s alfa dornázou (deoxyribonukleázou), beta-agonisty, inhalačními kortikoidy a dalšími parenterálními antibiotiky k léčbě pseudomonádových infekcí zjištěny profily nežádoucích reakcí, které byly podobné profilům nežádoucích reakcí v kontrolní skupině.

Je třeba se vyhnout současnému nebo následnému používání přípravku TOBI a jiných léků s neurotoxickým, nefrotoxickým nebo ototoxickým potenciálem. Některá diuretika mohou zvyšovat toxicitu aminoglykosidů ovlivněním koncentrace antibiotika v séru a ve tkáních. TOBI nemá být podáván současně s kyselinou etakrynovou, furosemidem, ureou nebo intravenózním mannitolem.

K dalším léčivým přípravkům, u kterých bylo hlášeno zvýšení potenciální toxicity parenterálně podávaných aminoglykosidů, patří:

amfotericin B, cefalotin, cyklosporin, takrolimus, polymyxiny (riziko zvýšené nefrotoxicity); sloučeniny obsahující platinu (riziko zvýšení nefrotoxicity a ototoxicity); inhibitory cholinesterázy, botulotoxin (neuromuskulární účinky).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TOBI nemá být používán v průběhu těhotenství nebo laktace s výjimkou případů, kdy přínos léčby pro matku převýší riziko pro plod nebo novorozence.

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití tobramycinu ve formě inhalací u těhotných žen. Studie provedené u zvířat nesvědčí pro teratogenní účinky tobramycinu (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Aminoglykosidy však mohou způsobit poškození plodu (např. vrozenou hluchotu), pokud jsou u těhotné ženy při léčbě dosaženy vysoké systémové koncentrace. Pokud je TOBI používán v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu aplikace TOBI, je třeba ji informovat o možnosti poškození plodu.

Kojení

Tobramycin přestupuje z krve do mateřského mléka. Není známo, zda podávání přípravku TOBI kojícím ženám vede k takovým sérovým koncentracím, které vedou k jeho průkazu v mateřském mléce. Vzhledem k možnosti ototoxického a nefrotoxického účinku tobramycinu u kojenců je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem TOBI.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na samčí nebo samičí fertilitu po podkožním podání (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě hlášených nežádoucích účinků se předpokládá, že ovlivnění schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je při používání přípravku TOBI nepravděpodobné.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Byly provedeny 2 paralelní, 24týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie s přípravkem TOBI u 520 pacientů s cystickou fibrózou ve věku od 6 do 63 let.

Nejčastěji hlášenými (> 10%) nežádoucími účinky v placebem kontrolovaných studiích s přípravkem TOBI byly kašel, faryngitida, produktivní kašel, astenie, rhinitida, dyspnoea, pyrexie, plicní poruchy, bolest hlavy, bolest na hrudi, zbarvené sputum, hemoptýza, anorexie, snížené hodnoty funkčních plicních testů, astma, zvracení, bolest břicha, dysfonie, nauzea a ztráta tělesné hmotnosti.

Většina příhod byla hlášena s podobnou nebo vyšší četností u pacientů na placebu. Změna (zhrubění) hlasu (12,8% u TOBI versus 6,5% u kontrol) nebo tinitus (3,1% u TOBI versus 0% u kontrol) byly jedinými hlášenými nežádoucími účinky, které se vyskytly u významně vyššího počtu pacientů léčených přípravkem TOBI. Epizody tinitu byly přechodné, ustoupily bez přerušení léčby přípravkem TOBI a nebyly spojeny s trvalým zhoršením sluchu při audiometrickém vyšetření. Riziko vzniku tinitu se nezvyšovalo s počtem opakovaných cyklů léčby přípravkem TOBI (viz bod 4.4, Ototoxicita).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Ve 24týdenních placebem kontrolovaných studiích a jejich otevřených pokračováních s aktivní léčbou dokončilo celkem 313, 264 a 120 pacientů léčbu přípravkem TOBI v trvání 48,72 a 96 týdnů.

Tabulka 1 uvádí četnost nežádoucích účinků objevujících se během léčby podle následujících kritérií: hlášeny s četností vyšší než 2% u pacientů léčených přípravkem TOBI, objevující se častěji v rameni s přípravkem TOBI a hodnoceny jako souvisejících s přípravkem u > 1% pacientů.

Nežádoucí účinky z klinických studií jsou uváděny podle systému orgánových tříd MedDRA. V každé třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti výskytu, nejčetnější nežádoucí účinky nejdříve. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Navíc je pro každý nežádoucí účinek uvedena odpovídající kategorie četnosti podle následující konvence (CIOMS III): velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), včetně izolovaných hlášení.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií

Kategorie četnosti

Nežádoucí účinky

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Poruchy plic	Velmi časté
Rinitida	Velmi časté
Dysfonie	Velmi časté
Zbarvení sputa	Velmi časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Nauzea	Velmi časté
Vyšetření
Snížené hodnoty plicních funkčních testů	Velmi časté
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus	Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie	Časté
Infekce a infestace
Laryngitida

Jak během dvou otevřených pokračovacích studií rostla doba expozice přípravku TOBI, zvyšovala se četnost výskytu produktivního kašle a snížených hodnot plicních funkčních testů, četnost výskytu dysfonie se však snižovala. Celkově se četnost nežádoucích účinků podle systému orgánových tříd MedDRA se zvyšující expozici přípravku TOBI snižovala u těchto tříd: Respirační, hrudní a mediastinální poruchy; gastrointestinální poruchy a celkové poruchy a reakce v místě aplikace.

Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literárních případů (četnost není známa)

Následující nežádoucí účinky byly získány po uvedení přípravku Tobi na trh ze spontánních hlášení a literárních případů. Protože tyto nežádoucí účinky byly hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není možné spolehlivě určit četnost výskytu, která je proto charakterizována jako „není známo“. Nežádoucí účinky jsou uváděny podle systému orgánových tříd MedDRA. V každé třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti výskytu, nejčetnější nežádoucí účinky nejdříve.

Poruchy ucha a labyrintu

Ztráta sluchu

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hypersenzitivita, pruritus, kopřivka, vyrážka

Poruchy nervového systému

Afonie, dysgeuzie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Bronchospasmus, orofaryngeální bolest, zvýšená tvorba sputa, bolest na hrudi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Snížená chuť k jídlu

V    otevřených studiích a v rámci dalších klinických zkušeností došlo u některých pacientů, kteří byli dříve nebo současně s přípravkem TOBI léčeni intravenózními aminoglykosidy, ke vzniku nedoslýchavosti (viz bod 4.4). Je známo, že léčba parenterálně podávanými aminoglykosidy je spojena s výskytem alergických reakcí, ototoxicity a nefrotoxicity (viz body 4.3, 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Podávání ve formě inhalací je spojeno s nízkou systémovou dostupností tobramycinu. Předávkování aerosolem se může projevit silným chrapotem.

Vzhledem k tomu, že se tobramycin z nepoškozeného zažívacího ústrojí špatně vstřebává, je v případě náhodného požití TOBI rozvoj toxicity nepravděpodobný.

V    případě neúmyslného intravenózního podání TOBI se mohou objevit známky a příznaky předávkování parenterálně podaným tobramycinem, k nimž patří závratě, tinitus, vertigo, zhoršení sluchu, dechové potíže a/nebo neuromuskulární blokáda a poškození ledvin.

Při příznacích akutních toxických účinků má léčba spočívat v okamžitém vysazení TOBI a ve vyšetření základních renálních funkcí. Monitorování předávkování usnadňuje stanovení sérových koncentrací tobramycinu. V případě jakéhokoli předávkování je třeba zvážit možnost lékových interakcí, které mohly zhoršit vylučování TOBI nebo jiných současně užívaných léků.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Aminoglykosidová antibiotika ATC kód: J01GB01

Mechanizmus účinku

Tobramycin je aminoglykosidové antibiotikum produkované Streptomyces tenebrarius. Primárně působí mechanismem narušením proteosyntézy, což vede k poškození permeability buněčné membrány, postupnému narušení buňky a nakonec k jejímu zániku. Působí baktericidně ve stejné nebo mírně vyšší koncentraci, než je inhibiční koncentrace.

Hranice koncentrace pro citlivost

Stanovené hraniční hodnoty citlivosti při parenterálním podání tobramycinu nelze použít při podání léku ve formě aerosolu.

Sputum pacientů s cystickou fibrózou (CF) inhibuje místní biologickou aktivitu nebulizovaného aminoglykosidu. Je proto nutné, aby při podání tobramycinu formou aerosolu byly jeho koncentrace ve sputu přibližně 10x vyšší než MIC pro potlačení růstu P. aeruginosa a 25x vyšší než MIC pro baktericidní účinek. V kontrolovaných klinických studiích dosáhlo 97% pacientů, kteří byli léčeni přípravkem TOBI koncentrace ve sputu 10x vyšší, než byla MIC pro P. aeruginosa kultivované od pacienta a 95% pacientů s TOBI dosáhlo 25x vyšší MIC. Klinický přínos léčby byl zjištěn také u většiny pacientů, u kterých byly vykultivované kmeny s hodnotami MIC nad hraničními hodnotami pro parenterální léčbu.

Citlivost

Vzhledem k tomu, že nejsou stanoveny konvenční hraniční hodnoty citlivosti při podávání nebulizovaného tobramycinu, je třeba při definici citlivosti nebo rezistenci mikroorganismů

7/11

vůči nebulizovanému tobramycinu postupovat opatrně. Výsledky klinických hodnocení s přípravkem TOBI však ukázaly, že mikrobiologické zprávy naznačující in vitro rezistenci na přípravek nevylučovaly nutně klinický prospěch pro pacienta.

U většiny pacientů s kmeny P. aeruginosa s tobramycinovými MIC <128 hg/ml při zahájení léčby došlo po zahájení léčby přípravkem TOBI ke zlepšení plicních funkcí. U pacientů s kmeny P. aeruginosa s MIC > 128 hg/ml při zahájení léčby je pravděpodobnost dosažení klinické odpovědi nižší. V placebem kontrolovaných studiích však došlo ke zlepšení plicních funkcí u 7 ze 13 pacientů (54%) léčených přípravkem TOBI, kteří měli kmeny s MIC > 128 hg/ml.

Během celého 96týdenního trvání pokračovacích studií vzrostla MIC₅₀ tobramycinu pro P. aeruginosa z 1 na 2 gg/ml a MIC₉₀ z 8 na 32 gg/ml.

Na základě údajů získaných in vitro a/nebo zkušeností z klinických studií je možno očekávat, že odpovědi mikroorganismů vyvolávajících plicní infekce při CF na léčbu přípravkem TOBI budou následující:

Citlivé	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
Necitlivé	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans

V    klinických studiích byla léčba dávkovacím schématem používaným pro přípravek TOBI spojena s malým, ale zřetelným zvýšením minimálních inhibičních koncentrací tobramycinu, amikacinu a gentamycinu pro testované kmeny P. aeruginosa. Každých dalších šest měsíců léčby vedlo ke zvýšení, jehož velikost byla podobná zvýšení pozorovanému v kontrolovaných studiích v průběhu šesti měsíců. Nejčastějším mechanismem podmiňujícím rezistenci na aminoglykosidy pozorovaným v kmenech P. aeruginosa izolovaných z chronicky infikovaných pacientů s CF je impermeabilita charakterizovaná obecnou necitlivostí na všechny aminoglykosidy. Bylo rovněž prokázáno, že u kmenů P. aeruginosa izolovaných

od pacientů s CF dochází k přizpůsobení podmíněnému rozvojem rezistence na aminoglykosidy, která se mění po skončení antibiotické léčby zpět na citlivost.

Další informace

Nebyl zaznamenán rozdíl mezi incidencí nových případů B. cepacia, S. maltophilia nebo A. xylosoxidans mezi skupinami léčenými TOBI po dobu až 18 měsíců a skupinami, které nebyly léčeny TOBI. Ze sputa pacientů, kteří byli léčeni přípravkem TOBI, byly častěji izolovány rody Aspergillus; klinické důsledky, například alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA), však byly hlášeny jen ve vzácných případech a jejich incidence byla podobná incidenci v kontrolní skupině.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí do 6 let věku jsou nedostatečné.

V    otevřené nekontrolované studii bylo 88 pacientů s CF (37 pacientů mezi 6 měsíci a 6 lety,

41 pacientů mezi 6 a18 lety a 10 pacientů nad 18 let) s časnou (nechronickou) infekcí P. aeruginosa léčeno přípravkem TOBI 28 dní. Po 28 dnech byli pacienti randomizováni 1:1 buď k ukončení léčby (n=45) nebo k pokračování léčby dalších 28 dní (n=43).

Primárním výsledkem byl medián opakovaného výskytu P. aeruginosa (libovolný kmen), který činil 26,1, respektive 25,8 měsíců u 28denní a 56denní skupiny. Bylo zjištěné, že 93%, respektive 92% pacientů bylo bez infekce P. aeruginosa 1 měsíc po ukončení léčby u 28denní a 56denní skupiny. Používání přípravku TOBI v dávkovacím režimu delším než 28 dní souvislé léčby není schváleno.

Klinická bezpečnost a účinnost

U pacientů cystickou fibrózou s P. aeruginosa byly provedeny dvě dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované 24týdenní klinické studie s paralelními skupinami a

stejným designem (Studie 1 a Studie 2). Tyto studie zahrnovaly 520 subjektů s hodnotou FEVi před léčbou mezi 25% a 75% jejich očekávané normální hodnoty. Pacienti, kteří nedosáhli šesti let věku, měli hladinu kreatininu před léčbou větší než 2 mg/dl nebo byla z jejich sputa izolována Burkholderia cepacia, byli ze studie vyloučeni. V těchto klinických studiích bylo 258 pacientů léčeno přípravkem TOBI ambulantně s použitím ručního nebulizéru k opakovanému použití PARI LC PLUS a kompresoru DeVilbiss Pulmo-Aide.

V obou studiích léčba přípravkem TOBI znamenala významné zlepšení plicních funkcí a významné snížení počtu kolonie formujících jednotek (CFU) P. aeruginosa ve sputu během období léčby. Průměrné FEV₁ se udrželo během 28denního období bez léčby nad hodnotami před léčbou, ačkoliv ve většině případů o něco pokleslo. Bakteriální hustota sputa se vrátila během období bez léčby k hodnotám před léčbou. Snížení bakteriální hustoty sputa bylo v každém následném cyklu menší. Pacienti léčení přípravkem TOBI byli hospitalizováni méně často a v průměru vyžadovali méně dní parenterální antipseudomonádové antibiotické léčby v porovnání s pacienty na placebu.

Otevřených pokračovacích studií ke studiím 1 a 2 se zúčastnilo 396 pacientů z celkového počtu 464 pacientů, kteří dokončili jednu ze dvou 24denních dvojitě zaslepených studií. Celkem 313, 264 a 120 pacientů dokončilo léčbu přípravkem TOBI v trvání 48, 72 a 96 týdnů. Podíl poklesu plicních funkcí byl významně nižší po zahájení léčby přípravkem TOBI než bylo pozorováno u pacientů na placebu během dvojitě zaslepeného randomizovaného léčebného období. Zjištěná směrnice v regresním modelu poklesu plicních funkcí měla hodnotu -6,52% během zaslepeného podávání placeba a -2,53% během léčby přípravkem TOBI (p=0.0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Tobramycin je kationtově polární molekula, která jen neochotně přestupuje přes epiteliální membrány. Očekává se, že systémová expozice tobramycinu po inhalaci přípravku TOBI se odvíjí od plicní absorpce dávky dodané do plic, protože tobramycin se neabsorbuje ve znatelném množství po podání per os. Biologická dostupnost přípravku TOBI může být rozdílná v důsledku individuálních rozdílů ve výkonosti nebulizéru a v závislosti na patologii dýchacích cest.

Koncentrace ve sputu

Deset minut po inhalaci první dávky 300 mg přípravku TOBI byla průměrná koncentrace tobramycinu ve sputu 1237 ^.g/g (rozmezí: 35 až 7 414 ^g/g). Tobramycin se ve sputu nekumuluje; po 20týdenní léčbě dávkovacím schématem používaným u přípravku TOBI byla průměrná koncentrace tobramycinu ve sputu 10 minut po inhalaci 1154 ^g/g (rozmezí: 39 až 8085 ^g/g). Byla pozorována vysoká variabilita koncentrací tobramycinu ve sputu. Dvě hodiny po inhalaci došlo k poklesu koncentrací ve sputu na úroveň přibližně 14% hladiny koncentrací tobramycinu, které byly naměřeny 10 minut po inhalaci.

Sérové koncentrace

Průměrná hodnota sérové koncentrace tobramycinu za hodinu po inhalaci jedné dávky 300mg TOBI u pacientů s CF byla 0,95 ^g/ml (rozmezí: pod limitem měřitelnosti (BLQ) - 3,62 ^g/ml). Po 20týdenní léčbě dávkovacím schématem s TOBI byl průměr sérové koncentrace tobramycinu za 1 hodinu po aplikaci dávky 1,05 ^g/ml (rozmezí: BLQ -3,41 ^g/ml). Pro srovnání, nejvyšší koncentrace po intravenózním nebo intramuskulárním podání jednorázové dávky tobramycinu 1,5 - 2 mg/kg se typicky pohybují v rozmezí od 4 do 12 ^g/ml.

Distribuce v organizmu

Po podání přípravku TOBI zůstává tobramycin koncentrován primárně v dýchacích cestách. Méně než 10% tobramycinu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Tobramycin se nemetabolizuje a je primárně vylučován močí v nezměněném stavu.

Eliminace z organizmu

Vylučování tobramycinu podaného inhalační cestou nebylo hodnoceno.

Po intravenózním podání je systémově absorbovaný tobramycin eliminován zejména glomerulární filtrací nezměněné látky. Zdánlivý terminální poločas tobramycinu v séru byl u pacientů s cystickou fibrózou po jednorázovém podání 300 mg přípravku TOBI 3 hodiny.

Očekává se, že funkce ledvin ovlivní expozici tobramycinu, nicméně údaje nejsou k dispozici, protože pacienti se sérovým kreatininem 2 mg/dl (176,8 pmol/l) či více nebo dusíkem močoviny v krvi (BUN) 40 mg/dl či více nebyli zařazeni do klinických studií.

Tobramycin, který se po podání přípravku TOBI neabsorbuje, je pravděpodobně eliminován zejména vykašlaným sputem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Z předklinických údajů vyplývá, že na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity při podávání opakovaných dávek, genetické toxicity nebo reprodukční toxicity je u lidí hlavním rizikem toxické poškození ledvin a ototoxicita. Ve studiích toxicity při podávání opakovaných dávek jsou cílovými orgány ledviny a vestibulokochleární funkce. Toxické účinky jsou obecně pozorovány při vyšších systémových koncentracích tobramycinu, než které jsou dosahovány při inhalaci doporučených klinických dávek.

Ve studiích karcinogenity s inhalačním tobramycinem nebyla pozorována zvýšená četnost výskytu kteréhokoli typu tumoru. V baterii testů na genotoxicitu nevykázal tobramycin genotoxický potenciál.

Nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity tobramycinu podávaného v inhalační formě, studie provedené u zvířat však zjistily, že podkožní podání dávek 100 mg/kg denně u potkanů a maximální tolerované dávky 20 mg/kg denně u králíků nebylo v průběhu organogeneze teratogenní. Teratogenní účinky vyšších parenterálních dávek (40 mg/kg/den nebo vyšších) králíkům nebylo možno hodnotit, protože vedly k projevům toxicity u březích samic a k potratu. Během neklinických studií reprodukční toxicity tobramycinu nebyla u mláďat hodnocena ototoxicita. Na základě dostupných údajů získaných u zvířat není možno riziko toxického působení (např. ototoxicitu) při expozici prenatálně dosahovaným koncentracím vyloučit.

Subkutánní podání dávek až 100 mg/kg neovlivňovalo chování při páření ani nepůsobilo poruchy fertility u samců nebo samic potkanů.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, voda na injekci, roztok kyseliny sírové 5 mol/l (k úpravě pH) a roztok hydroxidu sodného 10 mol/l (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Přípravek TOBI nemá být v nebulizátoru ředěn nebo směšován s žádným jiným lékem.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

K jednorázovému použití. Obsah celé ampulky má být použit ihned po otevření (viz bod 6.6). Zbylý obsah je nutné zlikvidovat.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2-8°C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po vyjmutí z chladničky je možno přípravek uchovávat v TOBI sáčcích (intaktních nebo otevřených) při teplotě do 25 °C po dobu až 28 dnů; tyto sáčky lze použít i v situaci, kdy není chladnička k dispozici.

Roztok TOBI je normálně světle žluté barvy, někdy však dochází k nestálosti zabarvení, což neznamená, že by látka byla méně účinná, pokud je uchovávána podle doporučení.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Přípravek TOBI je dodáván jako jednotlivá dávka v LDPE ampulkách o obsahu 5 ml. Jedna krabička obsahuje celkem 56, 112 nebo 168 ampulek, které jsou uloženy ve 4, 8 nebo 12 zatavených staniolových sáčcích dle uvedeného pořadí. Jeden sáček obsahuje 14 ampulek, které jsou baleny v platech z plastové hmoty.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

TOBI je sterilní apyrogenní vodní roztok na jedno použití. Vzhledem k tomu, že neobsahuje konzervační přísady, je třeba obsah celé ampulky použít ihned po otevření a znehodnotit všechen nepoužitý roztok. Otevřené ampulky nemají být nikdy    uchovávány k dalšímu použití.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/312/03-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ    REGISTRACE

Datum první registrace: 22.10.2003

Datum posledního prodloužení registrace: 27.11.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

3.7.2015

11/11