sp.zn. sukls76100/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

TIFAXIN RETARD 75 mg TIFAXIN RETARD 150 mg

tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TIFAXIN RETARD 75 mg

Jedna tvrdá tobolka obsahuje venlafaxini hydrochloridum 84,87 mg odpovídající venlafaxinum 75 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Sacharosa max. 92,69 mg Oranžová žluť (E110) 0,0006 mg

TIFAXIN RETARD 150 mg

Jedna tvrdá tobolka obsahuje venlafaxini hydrochloridum 169,74 mg odpovídající venlafaxinum 150 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Sacharosa max. 185,38 mg Oranžová žluť (E110) 0,0183 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním.

TIFAXIN RETARD 75 mg:

Bílé až téměř bílé granulky v tvrdé tobolce velikosti „1“ se žlutým víčkem a průhledným tělem tobolky.

TIFAXIN RETARD 150 mg:

Bílé až téměř bílé granulky v tvrdé tobolce o velikosti „0“ se žlutohnědým víčkem a průhledným tělem tobolky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba těžkých depresivních epizod.

K prevenci recidivy těžkých depresivních epizod.

Léčba generalizované úzkostné poruchy.

Léčba sociální úzkostné poruchy.

Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní.

4.2    Dávkování a způsob podání

Těžké depresivní epizody

Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg/den podaná jednou denně. Pacientům, kteří neodpovídají na zahajovací dávku 75 mg/den lze dávku

1/17

venlafaxinu zvýšit až na maximální dávku 375 mg/den. Zvyšování dávek má být prováděno v intervalech 2 nebo více týdnů. V klinicky odůvodněných případech, s ohledem na závažnost symptomů, lze dávky zvyšovat v častějších intervalech, které však nemají být kratší než 4 dny. Kvůli riziku nežádoucích účinků, závislých na dávce, má být dávka navyšována pouze po klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka. Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by měla být pravidelně přehodnocována případ od případu. Dlouhodobější léčení může být vhodné jako prevence recidivy těžkých depresivních epizod (MDE). Ve většině případů je doporučená dávka pro prevenci recidivy MDE stejná jako dávka užívaná k léčení stávající epizody.

Podávání antidepresivních léčivých přípravků má pokračovat nejméně ještě 6 měsíců po dosažení remise.

Generalizovaná úzkostná porucha

Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. Pacientům nereagujícím na iniciální dávku 75 mg/den může být dávka zvýšena až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na velikosti dávky by zvýšení dávky mělo být provedeno až po klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Sociální úzkostná porucha

Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. Není prokázáno, že by vyšší dávky měly další léčebný přínos.

Avšak u jednotlivých pacientů nereagujících na iniciální dávku 75 mg/den je možno uvažovat o zvýšení dávky až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na velikosti dávky by zvýšení dávky mělo být provedeno až po klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Panická porucha

Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 37,5 mg/den, užívaná po 7 dnů. Dávka by pak měla být zvýšena na 75 mg/den. Pacientům nereagujícím na dávku 75 mg/den může být dávka zvýšena až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na velikosti dávky by zvýšení dávky mělo být provedeno až po klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Podávání u starších pacientů

Není nutná úprava dávek venlafaxinu v závislosti na věku pacienta. Avšak při léčbě starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (např. kvůli možné poruše renálních funkcí, možným změnám senzitivity a afinity neurotransmiterů, souvisejícím s věkem). Vždy má být užívána

nejnižší účinná dávka a v případě, že je nutné dávku zvýšit, mají být pacienti pečlivě sledováni.

Podávání u dětí a dospívajících do 18 let

Použití venlafaxinu u dětí a dospívajících se nedoporučuje.

Kontrolované klinické studie u dětí a dospívajících s těžkou depresivní poruchou neprokázaly účinnost a nepodporují podávání venlafaxinu těmto skupinám pacientů (viz bod 4.4 a bod 4.8).

Účinnost a bezpečnost venlafaxinu u jiných indikací u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny.

Podávání u pacientů s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je obecně vhodné dávku snížit o 50%. Vzhledem k interindividuální variabilitě clearance však může být třeba dávkování upravit individuálně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Doporučuje se opatrnost a mělo by se uvažovat o snížení dávky o více než 50%. Měl by se zvážit potenciální přínos léčby proti jejím rizikům u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Podávání u pacientů s renálním poškozením

Třebaže u pacientů s renálním poškozením s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) mezi 30 a 70 ml/min není nutné měnit dávkování, doporučuje se opatrnost. U hemodialyzovaných pacientů a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) má být dávka venlafaxinu snížena o 50 %. Vzhledem k interindividuální variabilitě clearance může být třeba dávkování upravit individuálně. .

Příznaky z vysazení pozorované při ukončení podávání venlafaxinu

Přípravek se nemá rychle vysazovat. Při ukončení léčby venlafaxinem by měly být dávky postupně snižovány po dobu minimálně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko reakce z vysazení (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se po snížení dávky nebo při vysazení léčby objeví netolerovatelné příznaky, je třeba zvážit opětovné podávání dosud předepisované dávky. Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, avšak v pomalejším tempu.

K perorálnímu podávání.

Doporučuje se užívat tvrdé tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním s jídlem, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tobolky se musí polykat celé, zapíjet tekutinou a nesmí se dělit, drtit, žvýkat ani rozpouštět.

Pacienti léčení tabletami venlafaxinu s okamžitým uvolňováním mohou být převedeni na tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v nejbližší ekvivalentní denní dávce. Např. tablety venlafaxinu 37,5 mg dvakrát denně mohou být nahrazeny tobolkami venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním 75 mg jednou denně. Může být potřebná individuální úprava dávkování.

Tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním obsahují sféroidy, které pomalu uvolňují léčivou látku do trávicího traktu. Nerozpustná část těchto sféroidů je eliminována a lze ji najít ve stolici.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6. i.

•    Současná léčba ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikována kvůli riziku serotoninového syndromu se symptomy jako agitovanost, tremor a hypertermie. Podávání venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní po ukončení léčby ireverzibilním

IMAO.

Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby ireverzibilním IMAO (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Suicidium/suicidální myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem suicidálních myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Vzhledem k tomu, že zlepšení nemusí nastat v prvních několika týdnech léčby, mají být pacienti pečlivě sledováni, dokud takové zlepšení nenastane. Podle obecných klinických zkušeností se riziko suicidia může v raných stádiích uzdravení zvýšit.

Další psychiatrická onemocnění, pro něž se venlafaxin předepisuje, mohou být rovněž spojena se zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc tato onemocnění mohou být kombinována s těžkou depresivní poruchou. Při léčení ostatních psychiatrických poruch mají být proto dodržována stejná preventivní opatření jako u pacientů s těžkou depresivní poruchou.

Je známo, že u pacientů s anamnézou příhod souvisejících se sebevraždou nebo u pacientů se signifikantním stupněm sebevražedných představ před zahájením léčení je vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a tito pacienti by měli být v průběhu léčení pečlivě sledováni. Souhrnná analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivními léčivy u dospělých pacientů s psychiatrickými poruchami ukázala, že antidepresiva zvyšují riziko suicidiálního chování v porovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let.

Terapie má být doprovázena přísným sledováním pacientů, hlavně těch, u kterých je riziko vysoké, a to zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledovat, zda se neobjevuj í jakékoliv známky klinického zhoršení, suicidiální chování nebo myšlenky a neobvyklé změny v chování, a v případě přítomnosti těchto symptomů vyhledat ihned lékařskou pomoc.

Podávání u dětí a dospívajících do 18 let

TIFAXIN RETARD by se neměl podávat dětem a dospívajících ve věku do 18 let. V klinických studiích s antidepresivy u dětí a dospívajících bylo suicidiální chování (suicidiální pokusy a suicidiální myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční (negativistické) chování a zlost) častěji pozorováno ve skupině pacientů léčených antidepresivy, než ve skupině, která dostávala placebo. Pokud je přesto na základě klinické potřeby léčba indikována, měl by být pacient pečlivě sledován, zda se u něj neobjevují příznaky sebevražedného chování. Navíc u dětí a dospívajících chybí dlouhodobé údaje o bezpečnosti týkající se růstu, dospívání a kognitivního a behaviorálního vývoje.

Serotoninový syndrom

Podobně jako u jiných serotonergních látek se mohou v průběhu léčení venlafaxinem vyskytnout potenciálně život ohrožující reakce podobné serotoninovému syndrome nebo neuroleptickému malignímu syndromu (NMS), a to zvláště při souběžném podávání s jinými serotonergními látkami (včetně SSRI, SNRI a triptanů), látkami inhibujícími metabolismus serotoninu, jako inhibitory MAO (např. methylenová modř), nebo s antipsychotiky nebo dalšími antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.5).

Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), vegetativní labilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie), neuromuskulární změny (např. hyperreflexie, poruchy koordinace) a/nebo gastrointestinální symptomy (např. nauzea, zvracení, průjem). Nejtěžší formy serotoninového syndromu mohou připomínat NMS, jehož známkami j sou hypertermie, svalová rigidita, vegetativní labilita s potenciálně rychlými změnami hodnot základních životních funkcí a změny stavu vědomí.

Pokud je z klinických důvodů indikováno souběžné podání venlafaxinu s jinými látkami, které mohou mít vliv na serotonergní a/nebo dopaminergní neurotransmiterový systém, je třeba pacienta pečlivě sledovat, zejména při zahajování terapie a při zvyšování dávky.

Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (např. doplňky s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje.

Glaukom s úzkým úhlem

Při podávání venlafaxinu se může vyskytnout mydriáza. Doporučuje se pečlivě monitorovat pacienty se zvýšeným nitroočním tlakem a pacienty s rizikem glaukomu s úzkým úhlem (glaukom s uzavřeným komorovým úhlem).

Krevní tlak

Po podávání venlafaxinu bylo často pozorováno zvýšení krevního tlaku, závislé na dávce. Po uvedení přípravku na trh byla v některých případech hlášena těžká hypertenze, která vyžadovala okamžitou léčbu. Všichni pacienti by měli být pečlivě vyšetřeni na vysoký krevní tlak a preexistující hypertenze by měla být upravena před zahájením podávání venlafaxinu. Pacientům má být pravidelně měřen krevní tlak, po zahájení léčby a po každém zvýšení dávky. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení krevního tlaku mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav, např. u pacientů s poruchou srdeční funkce.

Srdeční frekvence

Může se vyskytnout zvýšená srdeční frekvence, zvláště po vyšších dávkách. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení srdeční frekvence mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav.

Kardiovaskulární onemocnění a riziko arytmie

Venlafaxin nebyl hodnocen u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu ani s nestabilní srdeční chorobou. Proto při jeho použití u takových pacientů je třeba opatrnosti.

Po uvedení přípravku na trh byly při podávání venlafaxinu, zvláště při jeho předávkování, hlášeny fatální srdeční arytmie. U pacientů s vysokým rizikem závažné srdeční arytmie je proto třeba před předepsáním venlafaxinu zvážit rizika a přínosy terapie.

Křeče

V průběhu léčení venlafaxinem se mohou vyskytnout křeče. Podobně jako jiná antidepresiva by měl být venlafaxin podáván s opatrností u pacientů s křečemi v anamnéze a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni. U každého pacienta, u něhož se vyskytnou křeče, má být léčení ukončeno.

Hyponatrémie

Při podávání venlafaxinu se mohou vyskytnout případy hyponatrémie a/nebo syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Tyto byly nejčastěji hlášeny u pacientů trpících objemovou deplecí, nebo u dehydratovaných pacientů. Vyšší riziko této příhody může být u starších pacientů, pacientů užívajících diuretika a pacientů s objemovou deplecí.

Abnormální krvácení

Léčivé, přípravky, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu, mohou vést ke snížené funkci krevních destiček. U pacientů užívajících venlafaxin může být zvýšené riziko krvácení do kůže a sliznic, včetně gastrointestinální hemoragie. Podobně jako jiné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, má být i venlafaxin podáván s opatrností pacientům predisponovaným ke krvácení, včetně pacientů léčených antikoagulancii a inhibitory krevních destiček.

Hladina cholesterolu v séru

U 5,3 % pacientů léčených venlafaxinem a u 0,0% pacientů léčených placebem po dobu alespoň 3 měsíců v kontrolovaných klinických studiích bylo zaznamenáno klinicky významné zvýšení hladiny cholesterolu v séru. V průběhu dlouhodobé léčby je třeba pamatovat na měření hladin cholesterolu v séru.

Současné podávání s látkami snižujícími tělesnou hmotnost

Bezpečnost a účinnost venlafaxinu v kombinaci s látkami snižujícími tělesnou hmotnost včetně fenterminu nebyla stanovena. Souběžné podávání venlafaxinu a látek snižujících tělesnou hmotnost se nedoporučuje. Venlafaxin není určen ke snižování tělesné hmotnosti ani samotný, ani v kombinaci s jinými přípravky.

Manie/ hypomanie

Manie/ hypomanie se může vyskytnout u malé části pacientů s poruchami nálady léčených antidepresivy včetně venlafaxinu. Podobně jako ostatní antidepresiva, měl by být venlafaxin používán opatrně u pacientů s bipolární poruchou v osobní nebo rodinné anamnéze.

Agresivita

Agresivita se může vyskytnout u malé části pacientů, kteří dostávali antidepresiva, včetně venlafaxinu. Ta byla zjištěna po zahájení léčby, změnách dávky a po ukončení léčby.

Podobně jako ostatní antidepresiva by měl být venlafaxin používán opatrně u pacientů s agresivitou v anamnéze.

Ukončení léčby

Při ukončení léčby jsou symptomy z vysazení časté, zvláště pokud je ukončení podávání náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích se nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s ukončením léčby (při postupném snižování dávek a poté) vyskytly u přibližně 35 % pacientů léčených venlafaxinem a u 17 % pacientů užívajích placebo.

Riziko symptomů z vysazení může záviset na mnoha faktorech, včetně doby trvání léčby, podávané dávky a rychlosti snižování dávek. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou závratě, senzorické poruchy (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor a bolest hlavy. Obecně jsou tyto symptomy mírného až středního stupně, avšak u některých pacientů mohou být těžkého stupně. Obvykle se vyskytnou do několika dnů po ukončení léčby, ale existují velmi vzácná hlášení takových symptomů u pacientů po náhodném vynechání dávky. Obecně vzato, tyto symptomy vymizí samy a obvykle do 2 týdnů, ačkoli u některých jedinců mohou přetrvávat (2-3 měsíce nebo déle). Proto se při ukončování léčby doporučuje postupné snižování dávky venlafaxinu po dobu několika týdnů nebo měsíců, podle potřeby pacienta (viz bod 4.2).

Akatizie/psychomotorický neklid

Podávání venlafaxinu bylo spojeno s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou pohybu, která je často doprovázena neschopností sedět či stát v klidu. Tyto příznaky se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, kteří mají tyto symptomy, může být zvýšení dávky škodlivé.

Sucho v ústech

U 10 % pacientů léčených venlafaxinem bylo hlášeno sucho v ústech. To může zvýšit riziko zubního kazu a pacienti mají být upozorněni na důležitost dentální hygieny.

Diabetes

U pacientů s diabetem může léčba SSRI nebo venlafaxinem ovlivnit kontrolu glykémie. Je možné, že bude potřeba upravit dávky inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik.

Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou intolerance fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo nedostatkem sacharózo-izomaltázy by tento přípravek neměli užívat.

TIFAXIN RETARD 75 mg:

Tobolky obsahují pomocnou látku oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce. TIFAXIN RETARD 150 mg:

Tobolky obsahují pomocnou látku oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)

Ireverzibilní neselektivní IMAO

Venlafaxin nesmí být podáván v kombinaci s ireverzibilními neselektivními IMAO. Podávání venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním neselektivním IMAO. Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli ireverzibilním neselektivním IMAO (viz bod 4.3 a 4.4).

Reverzibilní, selektivní MAO-A inhibitor (moklobemid)

Kombinace venlafaxinu s reverzibilním a selektivním IMAO, jako je moklobemid, se nedoporučuje pro možné riziko rozvoje serotoninového syndromu. Mezi zahájením podávání venlafaxinu po ukončení léčení reverzibilním inhibitorem MAO může následovat období bez medikace, které je kratší než 14 dnů. Doporučuje se, aby podávání venlafaxinu bylo ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli reverzibilním IMAO (viz bod 4.4).

Reverzibilní, neselektivní IMAO (linezolid)

Antibiotikum linezolid je slabým reverzibilním a neselektivním IMAO a nemá být podáván pacientům léčeným venlafaxinem (viz bod 4.4).

U pacientů kteří ukončili užívání IMAO a ihned zahájili užívání venlafaxinu nebo u těch, kteří ukončili užívání venlafaxinu před zahájením užívání IMAO, byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Tyto účinky zahrnovaly tremor, myoklonus, pocení, nauzeu, zvracení, náhlé zrudnutí/ návaly horka, závratě a hypertermii s příznaky podobnými neuroleptickému malignímu syndromu, křeče a úmrtí.

Serotoninový syndrom

Podobně jako u jiných serotonergních látek se může v průběhu léčení venlafaxinem vyskytnout serotoninový syndrom, potenciálně život ohrožující stav, a to zvláště při souběžném podávání jiných látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém (např. triptany, SSRI, další SNRI, lithium, sibutramin, tramadol nebo rostlina třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]), s léčivými přípravky zhoršujícími metabolismus serotoninu (jako inhibitory MAO, např. methylenová modř), nebo s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu).

V případě, že souběžné léčení venlafaxinem s SSRI, SNRI nebo s agonisty serotoninového receptoru (triptan) je klinicky oprávněné, doporučuje se pečlivě sledovat pacienta zvláště v úvodu terapie a při zvyšování dávek. Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Látky ovlivňující CNS

Riziko podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými látkami ovlivňujícími CNS nebylo systematicky hodnoceno. Proto se při podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými látkami ovlivňujícími CNS doporučuje opatrnost.

Etanol

Klinické studie prokázaly, že venlafaxin nezhoršuj e změnu psychických ani motorických schopností, způsobenou etanolem. Avšak podobně jako u všech látek ovlivňujících CNS by měli být pacienti poučeni, aby po dobu užívání venlafaxinu nepili alkohol.

Účinek jiných léčivých přípravků na venlafaxin

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Farmakokinetická studie s ketokonazolem u rychlých (EM) a pomalých (PM) metabolizátorů

CYP2D6 ukázala vyšší AUC venlafaxinu (o 70 %, resp. 21 %) a O-desmethylvenlafaxinu (o 33 %, resp. 23 %) po podání ketokonazolu. Souběžné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin) a venlafaxinu může zvýšit hladiny venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Proto je třeba opatrnosti, pokud pacientova léčba obsahuje inhibitor CYP3A4 souběžně s venlafaxinem.

Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky

Lithium

Při souběžném podávání venlafaxinu a lithia se může objevit serotoninový syndrom (viz Serotoninový syndrom).

Diazepam

Venlafaxin nemá vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku diazepamu ani jeho aktivního metabolitu desmethydiazepamu. Zdá se, že diazepam neovlivňuje farmakokinetiku venlafaxinu ani O-desmethylvenlafaxinu. Není známo, zda existuje farmakokinetická a/nebo farmakodynamická interakce venlafaxinu s jinými benzodiazepiny.

Imipramin

Venlafaxin neovlivnil farmakokinetiku imipraminu ani 2-hydroxyimipraminu. V závislosti na dávce došlo ke 2,5 až 4,5násobnému zvětšení AUC u 2-hydroxydesipraminu po podávání denních dávek venlafaxinu 75 mg až 150 mg. Imipramin neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu ani O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam těchto interakcí není znám. Při současném podávání venlafaxinu a imipraminu je třeba dbát opatrnosti.

Haloperidol

Farmakokinetická studie s haloperidolem prokázala pro haloperidol: snížení celkové perorální clearance o 42 %, zvětšení AUC o 70 % a zvýšení C_max o 88 %, ale žádnou změnu jeho poločasu vylučování. Toto je třeba brát v úvahu u pacientů léčených haloperidolem a současně venlafaxinem. Klinický význam této interakce není znám.

Risperidon

Venlafaxin zvyšoval AUC risperidonu o 50 %, ale neovlivnil signifikantně farmakokinetický profil souhrnné léčivé složky (risperidon + 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam této interakce není znám.

Metoprolol

Současné podávání venlafaxinu a metoprololu zdravým dobrovolníkům ve studii farmakokinetické interakce obou léčiv vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací metoprololu přibližně o 3040 %, beze změny plazmatické koncentrace jeho účinného metabolitu a-hydroxymetoprololu. Klinický význam tohoto zjištění u hypertenzních pacientů není znám. Metoprolol neměnil farmakokinetický profil venlafaxinu ani jeho aktivního metabolitu O-desmethylvenlafaxinu. Při současném podávání venlafaxinu a metoprololu je třeba opatrnosti.

Indinavir

Farmakokinetická studie s indinavirem prokázala snížení AUC indinaviru o 28 % a snížení Cmax indinaviru o 36 %. Indinavir neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam této interakce není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostatečné údaj e o podávání venlafaxinu těhotným ženám.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Venlafaxin může být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávané

přínosy převažují nad možným rizikem.

Podobně jako u jiných inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI/SNRI) mohou se u novorozenců vyskytnout příznaky z náhlého vysazení, pokud byl venlafaxin podáván až do narození nebo vysazen krátce před ním. Někteří novorozenci vystavení účinkům venlafaxinu koncem třetího trimestru měli komplikace vyžadující výživu sondou, podporu dýchání nebo prodlouženou hospitalizaci. Takové komplikace mohou vzniknout ihned při porodu.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) riziko vzniku PPHN u venlafaxinu vyloučit.

Pokud matka užívala SSRI/SNRI v pozdním stadiu těhotenství, byly u novorozenců také pozorovány následující symptomy: podrážděnost, tremor, hypotonie, přetrvávající pláč, a problémy při sání nebo při spaní.

Mohou to být symptomy v důsledku serotonergního účinku nebo symptomy po expozici. Ve většině případů byly tyto komplikace pozorovány ihned nebo do 24 hodin po porodu.

Kojení

Venlafaxin a jeho účinný metabolit O-desmethylvenlafaxin se vylučují do mateřského mléka. Po uvedení přípravku na trh byly u kojených dětí hlášeny případy častějího pláče, podrážděnosti a poruchy spánku. Po ukončení kojení byly také hlášeny symptomy odpovídající příznakům z vysazení venlafaxinu. Nelze vyloučit riziko nežádoucích účinků u kojených dětí. Proto je třeba rozhodnout, zda pokračovat v užívání přípravku TIFAXIN RETARD nebo jej ukončit, přičemž se bere v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie přípravkem TIFAXIN RETARD pro matku.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jakýkoli psychoaktivní léčivý přípravek může snížit schopnost úsudku, myšlení a ovlivnit motorické schopnosti. Každý pacient léčený venlafaxinem má být proto poučen ohledně ovlivnění schopnosti řídit nebo obsluhovat nebezpečné stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji (> 1/10) hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly nauzea, sucho v ústech, bolest hlavy a pocení (včetně nočních potů).

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti.

Četnosti jsou definovány jako: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy	Velmi	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
orgánových	časté
systemů

Poruchy krve a lymfatického systému					Trombo- cytopenie, krevní dyskrazie, (včetně agranulo- cytózy, aplastické anémie, neutropenie a pancytopenie)
Poruchy imunitního systému					Anafylaktické reakce
Endrokrinní poruchy					Syndrom neadekvátní sekrece antidiuretickéh o hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy		Snížení chuti k jídlu			Hyponatrémie
Psychiatrické poruchy		Stav zmatenosti Depersonalizace Anorgasmie Snížení libida Nervozita Nespavost Abnormální sny	Halucinace Derealizace Agitovanost Abnormální Orgasmus (u žen) Hypománie Bruxismus	Mánie	Sebevražednépř edstavy a chování * Delirium Agrese **
Poruchy nervového systému	Závrať Bolest hlavy ***	Somnolence, Tremor Parestezie Hypertonie	Akatizie/ psycho motorický neklid Synkopa Myoklonus Poruchy koordinace Poruchy rovnováhy Dysgeusie	Konvulze	Neuroleptický maligní syndrom (NMS) Serotoninový syndrom Extra- pyramidové poruchy včetně dystonie a dyskineze) Tardivní dyskineze
Poruchy oka		Poruchy zraku, včetně rozmazaného vidění Mydriáza, Poruchy akomodace			Glaukom s uzavřeným úhlem

Poruchy ucha a labyrintu		Tinitus			Vertigo
Srdeční poruchy		Palpitace	Tachykardie		Ventrikulární fibrilace Ventrikulární tachykardie (včetně torsadede pointes)
Cévní poruchy		Hypertenze Vazodilatace (většinou návaly horka)	Ortostatická hypotenze		Hypotenze Krvácení (krvácení do sliznic)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Zívání	Dyspnoe		Plicní eozinofilie
Gastro- intestinální poruchy	Nauzea Sucho v ústech	Zvracení Průjem Zácpa	Gastro- intestinální krvácení		Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest					Hepatitida Abnormální výsledky vyšetření jaterních funkcí
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Hyper- hidróza (včetně nočních potů)		Angioedém Fotosenzitivita Ekchymóza Vyrážka Alopecie		Stevens- Johnsonův syndrom Erythema multiforme Toxická epidermální nekrolýza Pruritus Kopřivka
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně					Rabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest		Dysurie (většinou obtížené zahájení močení) Polakisurie	Retence moči	Močová inkontinence

Poruchy reprodukčního systému a prsu		Menstruační poruchy spojené se zvýšeným nebo nepravidelným krvácením (např. menoragie, metroragie) Poruchy ejakulace Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Astenie Únava Zimnice
Vyšetření		Zvýšená hladina cholesterolu v krvi	Zvýšení tělesné hmotnosti Snížení tělesné hmotnosti		Prodloužení QT intervalu na EKG Prodloužení doby krvácivosti Zvýšená hladina prolaktinu v krvi

* V průběhu léčby venlafaxinem nebo brzy po ukončení léčby byly zjištěny případy suicidálních představ a chování (viz bod 4.4).

** Viz bod 4.4.

*** V souhrnu klinických studií byly incidence bolestí hlavy při podávání venlafaxinu a placeba podobné.

Ukončení podávání venlafaxinu (zvláště bylo-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji hlášenými reakcemi jsou závratě, senzorické poruchy (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, vertigo, bolest hlavy a příznaky chřipky. Obecně jsou tyto příhody většinou mírného až středního stupně a spontánně odeznějí, avšak u některých pacientů mohou být závažné a/nebo dlouhodobější. Doporučuje se proto, pokud už podávání venlafaxinu není nutné, postupně snižovat jeho dávku a pomalu jej vysadit (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatričtí pacienti

Všeobecně byl profil nežádoucích účinků venlafaxinu (v placebem kontrolovaných klinických studiích) u dětí a dospívajících (věk 6 až 17 let) podobný těm, které byly pozorovány u dospělých. Podobně jako u dospělých byla pozorována snížená chuť k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšený krevní tlak a zvýšená hladina cholesterolu v séru (viz bod 4.4).

V pediatrických klinických studiích byl pozorován zvýšený počet nežádoucích účinků -suicidiálních představ. Byl také zvýšený počet hlášení hostility a, zvláště u těžké depresivní poruchy, sebepoškození.

Navíc byly u dětí pozorovány následující nežádoucí účinky: bolest břicha, agitovanost, dyspepsie, ekchymóza, epistaxe a myalgie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www. sukl .cz/nahlasit-nezadouci -ucinek

4.9 Předávkování

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno předávkování venlafaxinem převážně v kombinaci s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při předávkování byly: tachykardie, poruchy vědomí (v rozmezí od somnolence až po kóma), mydriáza, křeče a zvracení. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly: změny EKG (např. prodloužení intervalu QT,raménková blokáda, prodloužení komplexu QRS), ventrikulární tachykardie, bradykardie, hypotenze, vertigo a úmrtí.

Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojeno s vyšším rizikem úmrtí v porovnání s antidepresivy SSRI, ale s nižším rizikem, než je u tricyklických antidepresiv. Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti léčení venlafaxinem mají vyšší riziko suicidií než pacienti léčení SSRI. Není jasné, do jaké míry může být toto zjištění vyššího rizika úmrtí přisuzováno toxicitě venlafaxinu při předávkování a do jaké míry toto naopak souvisí s některými charakteristikami pacientů užívajících venlafaxin. Venlafaxin má být předepisován v co nejmenších množstvích v souladu se správným léčebným postupem, aby se snížilo riziko předávkování.

Doporučená léčba

Doporučují se obecná podpůrná a symptomatická opatření; je nutné monitorovat srdeční akci a vitální funkce. Hrozí-li riziko aspirace, nedoporučuje se vyvolávat zvracení.

Výplach žaludku může být indikován, pokud je proveden brzy po užití nebo u symptomatických pacientů. Podání aktivního uhlí může také omezit absorpci léčivé látky. Forsírovaná diuréza, dialýza, hemoperfuze ani výměnná transfuze nebudou pravděpodobně prospěšné. Žádná specifická antidota venlafaxinu nejsou známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX16.

Předpokládá se, že antidepresivní účinek venlafaxinu je souvisí s potenciací aktivity neurotransmiterů v centrální nervové soustavě. Předklinické studie ukázaly, že venlafaxin a jeho nejvýznamnější metabolit O-desmetylvenlafaxin (ODV) jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Venlafaxin také slabě inhibuje vychytávání dopaminu. Venlafaxin a jeho aktivní metabolit po akutním podání (jednotlivá dávka) i po chronickém podávání redukují B-adrenergní odpověď. Venlafaxin a ODV jsou si velmi podobné v celkovém účinku na zpětné vychytávání neurotransmiterů a ve vazbě na receptory.

Venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k muskarinovým, cholinergním, k H₁-histaminergním ani k a₁ - adrenergním receptorům mozku potkanů in vitro. Farmakologické účinky na tyto receptory mohou souviset s různými nežádoucími účinky, pozorovanými u jiných antidepresiv, např. jako anticholinergními, sedativními a kardiovaskulárními nežádoucími účinky.

Venlafaxin nemá žádný inhibiční účinek na monoaminooxidázu (MAO).

V    in vitro studiích bylo zjištěno, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k opiátovým ani benzodiazepinovým receptorům.

Těžká depresivní porucha

Účinnost venlafaxinu s okamžitým uvolňováním při léčení těžkých depresivních epizod byl prokázán v pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících od 4 do 6 týdnů s dávkami až 375 mg/den. Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním při léčení těžkých depresivních epizod byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících 8 a 12 týdnů, s dávkami v rozmezí od 75 do 225 mg/den.

V    jedné dlouhodobé studii byli dospělí ambulantní pacienti, kteří odpovídali v průběhu 8-týdenní otevřené studie na podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním (75, 150 nebo 225 mg), randomizováni, aby pokračovali se stejným dávkováním venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním nebo placeba po dobu až 26 týdnů a byl u nich sledován relaps.

Účinnost venlafaxinu v prevenci rekurentních depresivních epizod byla hodnocena po dobu 12 měsíců ve druhé dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých ambulantních pacientů s rekurentními těžkými depresivními epizodami, kteří v poslední epizodě deprese odpovídali na léčbu venlafaxinem (100 až 200 mg/den podle schématu b.i.d.- denní dávka rozdělená do dvou dílčích dávek).

Generalizovaná úzkostná porucha

Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě generalizované úzkostné poruchy (GAD) byla stanovena ve dvou 8týdenních placebem kontrolovaných studiích s fixními dávkami (75 až 225 mg/den), v jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s fixními dávkami (75 až 225 mg/den), a v jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s flexibilními dávkami (37,5, 75 a 150 mg/den) u dospělých ambulantních pacientů.

I když byla také prokázána superiorita dávky 37,5 mg/den v porovnání s placebem, tato dávka nebyla tak konzistentně účinná jako vyšší dávky

Sociálně úzkostná porucha

Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě sociálně úzkostné poruchy byla stanovena ve čtyřech dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných 12týdenních studiích s paralelní skupinou a flexibilními dávkami a v jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 6měsíční studii s paralelní skupinou a fixními/flexibilními dávkami u dospělých ambulantních pacientů. Pacienti dostávali dávky v rozmezí od 75 do 225 mg/den. V 6měsíční studii se neprokázala vyšší účinnost ve skupině léčené dávkami 150 až 225 mg/den v porovnání se skupinou léčenou dávkou 75 mg/den.

Panická porucha

Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě panické poruchy byla stanovena ve dvou dvojitě zaslepených, 12týdenních multicentrických, placebem kontrolovaných studiích u dospělých ambulantních pacientů s panickou poruchou s agorafobií nebo bez agorafobie. Iniciální dávka ve studiích s panickou poruchou byla 37,5 mg/den po dobu 7 dnů. Potom pacienti dostávali fixní dávky 75 mg nebo 225 mg/den v další studii.

Účinnost byla také stanovena v jedné dlouhodobé dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelní skupinou, sledující dlouhodobou bezpečnost, účinnost a prevenci recidivy u dospělých ambulantních pacientů, odpovídajících na otevřenou část léčby. Pacienti pokračovali v užívání identických dávek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, jaké dostávali v závěru otevřené fáze studie (75,150, nebo 225 mg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Venlafaxin je rozsáhle metabolizován, převážně na aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin

(ODV). Střední zdánlivý poločas vylučování ± SD z plazmy je pro venlafaxin 5±2 hodiny a pro ODV 11±2 hodiny. Při perorálním podávání denní dávky rozdělené do několika jednotlivých dávek se dosáhne rovnovážného stavu hladiny venlafaxinu a ODV do 3 dnů.

V    rozmezí dávek od 75 do 450 mg/den má venlafaxin a ODV lineární kinetiku.

Absorpce

Po jednotlivé perorální dávce je nejméně 92 % venlafaxinu s rychlým uvolňováním absorbováno. Vzhledem k metabolismu venlafaxinu v předsystémové oblasti je absolutní biologická dostupnost venlafaxinu 40 % až 45 %. Po podání venlafaxinu s rychlým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do 2 hod. a ODV do 3 hod. Po podání tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do 5,5 hod. a ODV do 9 hod. Pokud se podají stejné denní dávky venlafaxinu ve formě tablet s rychlým uvolňováním nebo jako tobolky s prodlouženým uvolňováním, tobolky s prodlouženým uvolňováním mají pomalejší absorpci, ale stejný rozsah absorpce jako tablety s rychlým uvolňováním. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost venlafaxinu ani ODV.

Distribuce

V    terapeutických koncentracích jsou venlafaxin a ODV minimálně vázány na plazmatické bílkoviny (27% a 30%). Po intravenózním podání je distribuční objem venlafaxinu v ustáleném stavu 4,4±1,6 l/kg.

Metabolismus

Venlafaxin prochází rozsáhlou metabolickou přeměnu v játrech. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je bitransformován na svůj hlavní aktivní metabolit ODV prostřednictvím CYP2D6. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je metabolizován na svůj vedlejší, méně účinný metabolit N-desmethylvenlafaxin prostřednictvím CYP3A4. Studie in vitro ukazují, že venlafaxin je slabým inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.

Eliminace

Venlafaxin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Přibližně 87 % dávky venlafaxinu se vyloučí močí do 48 hodin, a to jako nezměněný venlafaxin (5 %), nekonjugovaný ODV (29 %), konjugovaný ODV (26 %) nebo jako další vedlejší neúčinné metabolity (27 %). Střední plazmatická clearance ± SD venlafaxinu v rovnovážném stavu je

1,3 ±0,6 l/hod/kg a ODV je 0,4 ±0,2 l/hod/kg.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví

Věk ani pohlaví pacienta nemají podstatný vliv na farmakokinetiku venlafaxinu ani ODV.

Rychlí/pomalí metabolizátoři CYP2D6

Pomalí metabolizátoři CYP2D6 mají vyšší plazmatické koncentrace venlafaxinu než rychlí metabolizátoři. Protože však celková expozice (AUC) venlafaxinu a ODV je u pomalých a rychlých metabolizátorů podobná, není třeba dvou rozdílných dávkovacích režimů pro tyto dvě skupiny.

Pacienti s poruchou funkce jater

Pacienti s klasifikací Child-Pugh A (lehká porucha funkce jater) a Child-Pugh B (středně těžká porucha funkce jater) měli prodloužený poločas vylučování venlafaxinu a ODV v porovnání se zdravými osobami. Po perorálním podání byla clearance venlafaxinu a ODV snížena. Byl pozorován vysoký stupeň individuální variability. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U dialyzovaných pacientů měl venlafaxin prodloužený poločas vylučování asi o 180 % a sníženou clearance asi o 57 % v porovnání se zdravými osobami, zatímco poločas vylučování ODV byl

prodloužený asi o 142 % a clearance byla snížena asi o 56 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u hemodialyzovaných pacientů je nutné dávku upravit (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie s venlafaxinem na myších a potkanech neprokázaly jeho kancerogenitu. Venlafaxin nebyl mutagenní v rozsáhlé řadě in vitro a in vivo testů.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech zjistily u potkanů snížení hmotnosti mláďat, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat a zvýšení počtu úmrtí mláďat v průběhu prvních 5 dnů kojení. Příčina těchto úmrtí není známa. Tyto účinky byly pozorovány pouze po dávkách 30 mg/kg/den, které 4x převyšují (v mg/kg) denní dávku pro člověka 375 mg. Dávka, při které se tento účinek neprojevil, odpovídala 1,3násobku dávky pro člověka. Potenciální riziko pro člověka není známo.

Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni ODV byla pozorována snížená fertilita. Tato expozice odpovídala přibližně 1-2násobku expozice, které je dosaženo při podávání humánní denní dávky venlafaxinu 375 mg/den. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tifaxin retard 75 mg

Obsah tobolky:

zrněný cukr (obsahuje sacharosu) ethylcelulosa (E462) hyprolosa

hypromelosa (E464) mastek (E553b) dibutyl-sebakát kyselina olejová

koloidní bezvodý oxid křemičitý

Želatinová tobolka želatina

natrium-lauryl-sulfát

Barviva: oranžová žluť FCF (E110), chinolinová žluť (E104), oxid titaničitý (E171)

Tifaxin retard 150 mg

Obsah tobolky:

zrněný cukr (obsahuje sacharosu)
ethylcelulosa (E462) hyprolosa
hypromelosa (E464) mastek (E553b) dibutyl-sebakát kyselina olejová
koloidní bezvodý oxid křemičitý

Želatinová tobolka želatina

natrium-lauryl-sulfát

Barviva: oranžová žluť FCF (E110), chinolinová žluť (E104), patentní modř (E131), oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Tifaxin retard 75 mg:

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 a 100 tobolek v blistru (PVC / Al).

50 a 100 tobolek v HDPE lahvičce s HDPE šroubovacím uzávěrem, uvnitř sáček s vysoušedlem (silikagel).

Tifaxin retard 150 mg:

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 a 100 tobolek v blistru (PVC / Al).

50 a 100 tobolek v HDPE lahvičce s HDPE šroubovacím uzávěrem, uvnitř sáček s vysoušedlem (silikagel).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, 611 18 Bad Vilbel, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tifaxin retard 75 mg: 30/085/09-C Tifaxin retard 150 mg: 30/086/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.3.2009 / 3.4.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

4.6.2014

17/17