sp. zn. sukls168588/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmizek Combi 40 mg/12,5 mg tablety Telmizek Combi 80 mg/12,5 mg tablety Telmizek Combi 80 mg/25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Telmizek Combi 40 mg/12,5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Telmizek Combi 80 mg/12,5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Telmizek Combi 80 mg/25 mg tablety: Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Telmizek Combi 40 mg/12,5 mg tablety jsou bílé nebo téměř bílé, bikonvexní tablety oválného tvaru o velikosti 6,55 x 13,6 mm, na jedné straně s vyraženým označením „TH“.

Telmizek Combi 80 mg/12,5 mg tablety jsou bílé nebo téměř bílé tablety tvaru tobolky o velikosti

9.0    x 17,0 mm, na obou stranách s vyraženým označením „TH 12,5“.

Telmizek Combi 80 mg/25 mg tablety jsou bílé nebo téměř bílé, bikonvexní tablety oválného tvaru o velikosti 9,0 x 17,0 mm, na jedné straně s vyraženým označením „TH“, na druhé straně s vyraženým označením „25“.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Přípravek Telmizek Combi s fixní kombinací dávek (40 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován k léčbě dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při podávání samotného telmisartanu.

Přípravek Telmizek Combi s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován k léčbě dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při podávání samotného telmisartanu.

Přípravek Telmizek Combi s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) je indikován k léčbě dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při podávání přípravku Telmizek Combi 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu), nebo k léčbě pacientů, jejichž stav byl dříve stabilizován samostatně podávaným telmisartanem a hydrochlorothiazidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Telmizek Combi je určen pro pacienty, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným telmisartanem. Doporučuje se provést individuální titraci každé z obou složek přípravku ještě před přechodem na fixní kombinaci dávek. Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

[40 mg/12,5 mg a 80 mg/12,5 mg:]

-    Telmizek Combi 40 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven telmisartanem v dávce 40 mg.

-    Telmizek Combi 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven telmisartanem v dávce 80 mg.

[80 mg/25 mg:]

-    Telmizek Combi 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven přípravkem Telmizek Combi 80 mg/12,5 mg nebo pacientům, jejichž stav byl dříve stabilizován samostatně podávaným telmisartanem a hydrochlorothiazidem.

Telmizek Combi je rovněž k dispozici v dávkové síle 40 mg/12,5 mg a 80 mg/ 12,5 mg

Zvláštní populace pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Doporučuje se pravidelná kontrola funkce ledvin_(viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater by dávkování nemělo být vyšší než jedna tableta přípravku Telmizek Combi 40 mg/12,5 mg jednou denně. Přípravek Telmizek Combi není indikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Pacientům s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).

Starší pacienti Úprava dávky není nutná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Telmizek Combi u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Telmizek Combi tablety se užívá perorálně jednou denně. Zapíjí se tekutinou a užívá se s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Hypersenzitivita na jiné látky odvozené od sulfonamidů (protože hydrochlorothiazid je léčivá látka odvozená od sulfonamidů).

-    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

-    Cholestáza a poruchy s biliární obstrukcí.

-    Závažná porucha funkce j ater.

-    Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).

-    Refraktemí hypokalémie, hyperkalcémie.

-    Současné užívání přípravku Telmizek Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m² (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství

Léčba antagonisty receptoru pro angiotenzin II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru pro angiotenzin II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze s ověřeným bezpečnostním profilem při podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty receptoru pro angiotenzin II musí být ihned ukončena, a pokud je to potřebné, musí být zahájena jiná léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater

Přípravek Telmizek Combi nesmí být podáván pacientům s cholestázou, poruchami s biliární obstrukcí nebo těžkou jaterní insuficiencí (viz bod 4.3), protože telmisartan se vylučuje převážně žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou jaterní clearanci telmisartanu.

Navíc by se měl přípravek Telmizek Combi podávat se zvýšenou opatrností pacientům s poruchou funkce jater nebo progresivním jaterním onemocněním, protože u nich i malé změny v rovnováze tekutin a elektrolytů mohou vést ke vzniku jaterního komatu. Klinické zkušenosti s podáváním přípravku Telmizek Combi pacientům s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Renovaskulární hypertenze

U pacientů s oboustrannou stenózou renální tepny nebo se stenózou tepny zásobující jedinou funkční ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí zvýšené riziko závažné hypotenze a poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin

Přípravek Telmizek Combi nesmí být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/hydrochlorothiazidu pacientům po nedávné transplantaci ledvin. Zkušenosti s podáváním telmisartanu/hydrochlorothiazidu pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou omezené, proto se doporučují pravidelné kontroly hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové v krevním séru. U pacientů s poruchou funkce ledvin se může vyskytovat azotémie související s užíváním thiazidových diuretik.

Intravaskulární hypovolémie

U pacientů s poklesem intravaskulárního objemu a/nebo sodíku v důsledku intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmu nebo zvracení se zejména po první dávce telmisartanu může objevit symptomatická hypotenze. Takové stavy je nutno korigovat ještě před podáním přípravku Telmizek Combi.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Jiné stavy spojené se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo s průvodním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální tepny), byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenziva působící inhibicí renin-angiotenzinového systému. Proto se u nich podávání přípravku Telmizek Combi nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako u ostatních vazodilatancií je nutno věnovat zvláštní pozornost pacientům se stenózou

aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Vliv na metabolismus a endokrinní systém

Thiazidová diuretika mohou zhoršovat glukózovou toleranci, naopak u pacientů s diabetem mellitem léčených izulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykémie. Proto by u těchto pacientů mělo být zváženo monitorování glykémie; v indikovaných případech může být potřebná úprava dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Diuretická terapie thiazidy bývá spojena s nárůstem hladin cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v přípravku Telmizek Combi však byly hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů užívajících thiazidová diuretika se může objevit hyperurikémie nebo přímo dna.

Poruchy rovnováhy elektrolytů

Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny pravidelné kontroly sérových elektrolytů.

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat poruchy rovnováhy vody nebo elektrolytů (včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremické alkalózy). Mezi příznaky, které upozorňují na poruchy rovnováhy vody nebo elektrolytů, patří sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost nebo zvracení (viz bod 4.8).

-    Hypokalémie

I    když při léčbě thiazidovými diuretiky může dojít k hypokalémii, souběžná léčba telmisartanem může hypokalémii způsobenou diuretikem snižovat. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů souběžně užívajících kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH), (viz bod 4.5).

-    Hyperkalémie

Naopak antagonismus telmisartanové složky přípravku Telmizek Combi vůči receptoru pro angiotenzin

II    (AT1) může vést k hyperkalémii. I když při používání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid nebyl zdokumentován výskyt klinicky významné hyperkalémie, patří mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalémie renální insuficience a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Diuretika šetřící draslík, přípravky doplňující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík je třeba s přípravkem Telmizek Combi podávat s opatrností (viz bod 4.5).

-    Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza

Neexistuje žádný důkaz, že přípravek Telmizek Combi snižuje hyponatrémii vyvolanou diuretiky nebo jí zabraňuje. Deficit chloridů obecně bývá mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

-    Hyperkalcémie

Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a způsobovat intermitentní a mírné zvýšení sérové hladiny kalcia při nepřítomnosti známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Před prováděním testů na funkci příštítných tělísek je nutno vysadit thiazidy.

- Hypomagnezémie

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezémii (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Stejně jako je tomu u všech ostatních antagonistů receptoru pro angiotenzin II, telmisartan je zřetelně méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černošského etnika než u pacientů jiných etnik, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci hypertoniků černošského etnika.

Jiné

Stejně jako je tomu u jiných antihypertenziv, přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním onemocněním může vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Obecné informace

U pacientů s předchozím výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez něj může dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost jejich výskytu je vyšší u pacientů s pozitivní anamnézou. Při podávání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

V souvislosti s podáváním thiazidových diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončit léčbu. Pokud je další podávání těchto diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým ultrafialovým zářením (UVA).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium

Při souběžném podávání lithia s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a toxicity. Vzácně byly takové případy hlášeny při podávání s antagonisty receptoru pro angiotenzin II (včetně telmisartanu/hydrochlorothiazidu). Souběžné podávání lithia a přípravku Telmizek Combi se nedoporučuje. Pokud se ukáže nezbytnost podávání této kombinace, doporučuje se během souběžného užívání pečlivé monitorování sérové hladiny lithia.

Léčivé přípravky, jejichž podávání je spojeno se ztrátami draslíku a hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty)

Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou zesilovat vliv hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory ACE, diuretika šetřící draslík, přípravky doplňující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je natrium-heparinát)

Pokud mají být tyto přípravky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Ze zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, je známo, že souběžné podávání výše zmíněných léčivých přípravků může vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užíváníinhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léčivé přípravky ovlivňované poruchami sérového draslíku

Doporučuje se pravidelné sledování sérového draslíku a EKG, jestliže je přípravek Telmizek Combi podáván spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky vyvolávajícími arytmii torsades de pointes (mezi něž patří některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsades de pointes.

-    antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)

-    antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

-    některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, kyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

-    jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin IV.)

Digitalisové glykosidy

Hypokalémie nebo hypomagnezémie vyvolaná thiazidy přispívá ke vzniku digitalisem indukovaných arytmií (viz bod 4.4).

Jiná antihypertenziva

Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin)

Může být zapotřebí upravit dávkování antidiabetik (viz bod 4.4 ).

Metformin

Metformin musí být používán s opatrností, protože existuje riziko laktátové acidózy vyvolané možným selháním funkce ledvin v souvislosti s podáváním hydrochlorothiazidu.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice

V    přítomnosti těchto pryskyřičných anionických iontoměničů je absorpce hydrochlorothiazidu narušena. Nesteroidní antirevmatika

Nesteroidní antirevmatika (tzv. NSA, tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkovacích režimech, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinky thiazidových diuretik a antihypertenzní účinky antagonistů receptoru pro angiotenzin II.

U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo starších pacientů s poruchou funkce ledvin) může mít souběžné podávání antagonistů receptoru pro angiotenzin II a inhibitorů cyklooxygenázy za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je nutno tuto kombinaci podávat s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit sledování funkce ledvin po zahájení takové souběžné léčby a poté v pravidelných intervalech.

V    jedné studii vedlo souběžné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC_0-24 a C_max ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresorické aminy (např. noradrenalin) Účinek vazopresorických aminů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)

Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)

Může být nezbytná úprava dávkování urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Může být nezbytné zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné podávání thiazidu může zvýšit incidenci reakcí hypersenzitivity na allopurinol.

Soli vápníku

Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu vápníku díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky doplňující vápník, měla by být hladina vápníku v séru monitorována a jeho dávkování případně příslušně upraveno.

Beta-blokátory a diazoxid

Thiazidy mohou potencovat hyperglykemizující účinek beta-blokátorů a diazoxidu.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin

Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, metotrexát)

Thiazidy mohou snižovat vylučování cytotoxických léčivých přípravků ledvinami a zesilovat jejich myelosupresivní účinky.

Na základě farmakologických vlastností lze očekávat, že následující léčivé přípravky mohou zesilovat hypotenzní účinky všech antihypertenziv včetně telmisartanu:. baklofen, amifostin.

Kromě toho alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva mohou zesilovat ortostatickou hypotenzi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání přípravku Telmizek Combi těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství nebyly definitivní, malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje týkající rizika při podávání antagonistů receptoru pro angiotenzin II, pro tuto třídu léčiv může existovat podobné riziko. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru pro angiotenzin II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze s ověřeným bezpečnostním profilem při podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty receptoru pro angiotenzin II musí být ihned ukončena, a pokud je to potřebné, musí být zahájena jiná léčba.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru pro angiotenzin II během druhého a třetího trimestru způsobuje u člověka fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie), (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici antagonistům receptoru pro angiotenzin II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.

Novorozence matek, které užívaly antagonisty receptoru pro angiotenzin II, je nutno pečlivě sledovat kvůli možnosti hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Zkušenosti s podáváním hydrochlorothiazidu v těhotenství, zejména v prvním trimestru, jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání ve druhém a třetím trimestru poškodit fetoplacentární perfuzi a způsobit u plodu a novorozence následky jako například ikterus, poruchy

rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii. Hydrochlorothiazid nesmí být používán při gestačním edému, gestační hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku snížení plazmatického objemu a nedostatečné placentární perfuze bez příznivého účinku na průběh onemocnění. Hydrochlorothiazid nesmí být používán u esenciální hypertenze těhotných žen, s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.

Kojení

Protože nejsou dostupné žádné informace ohledně používání přípravku Telmizek Combi během kojení, podávání přípravku Telmizek Combi se nedoporučuje a během kojení se dává přednost jiným metodám léčby s lépe stanovenými bezpečnostními profily, zejména během kojení novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

Hydrochlorothiazid se v malých množstvích vylučuje do lidského mateřského mléka. Thiazidy, které ve vysokých dávkách způsobují intenzivní diurézu, mohou bránit tvorbě mléka. Podávání přípravku Telmizek Combi během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Telmizek Combi používán během kojení, měla by být dávka co možná nej nižší.

Fertilita

V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu a hydrochlorothiazidu na plodnost samců a samic.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojních zařízení je třeba vzít v úvahu, že léčba antihypertenzivy, jako je Telmizek Combi, může občas způsobovat závratě nebo ospalost.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (>1/10 000 až <1/1 000) se může objevit závažný angioedém.

[40 mg/12,5 mg a 80 mg/12,5 mg:]

Celková incidence nežádoucích účinků hlášených u telmisartanu/hydrochlorothiazidu je srovnatelná jako v randomizovaných kontrolovaných hodnoceních zahrnujících 1471 pacientů randomizovaných pro užívání telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo samotného telmisartanu (636). Nebyl zjištěn vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo etnikem pacientů.

[80 mg/25 mg:]

Celková incidence a struktura nežádoucích účinků hlášených u telmisartanu/hydrochlorothiazidu 80 mg/25 mg byla srovnatelná jako v randomizovaných kontrolovaných studiích s telmisartanem/hydrochlorothiazidem 80 mg/12,5 mg. Nebyl zjištěn vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo etnikem pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických hodnoceních a objevující se častěji (p <0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu j sou níže rozděleny podle tříd orgánových systémů. Nežádoucí účinky, o nichž je známo, že se mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních, se mohou objevit i při léčbě přípravkem Telmizek Combi.

Nežádoucí účinky byly zařazeny do jednotlivých kategorií četnosti podle následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze četnost určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Vzácné:    Bronchitida, faryngitida, sinusitida

Poruchy imunitního systému

Vzácné:    Exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes¹

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté:    Hypokalémie

Vzácné:    Hyperurikémie, hyponatrémie

Psychiatrické poruchy

Méně časté:    Úzkost

Vzácné:    Deprese

Poruchy oka

Vzácné:

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté:    Závrať

Srdeční poruchy

Méně časté:    Tachykardie, arytmie

Cévní poruchy

Méně časté:    Hypotenze, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté:    Dušnost

Vzácné:    Dechová tíseň (včetně zánětu plic a plicního edému)

Gastrointestinální poruchy

Méně časté:    Průjem, sucho v ústech, flatulence

Vzácné:    Bolesti břicha, zácpa, dyspepsie, zvracení, gastritida

Poruchy jater a žlučových cest

V zácné:    Abnormální j aterní funkce/porucha j ater²

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné:    Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí), erytém, pruritus,

vyrážka, nadměrné pocení, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté:    Bolesti zad, svalové spazmy, bolesti svalů

Vzácné:    Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:    Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté:    Bolesti na hrudi

Vzácné:    Onemocnění připomínající chřipku, bolest

Vyšetření

Méně časté:    Zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi

Vzácné:    Zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v

krvi, zvýšení jaterních enzymů

1: Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh 2: Další popis viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Doplňkové informace o jednotlivých složkách

Dříve hlášené nežádoucí účinky jednotlivých složek mohou být potenciálně také nežádoucími účinky přípravku Telmizek Combi, i když nebyly v klinických hodnoceních s tímto přípravkem pozorovány.

Telmisartan

Nežádoucí účinky se vyskytovaly s podobnou četností u pacientů léčených placebem i telmisartanem.

Celková incidence nežádoucích účinků hlášených v placebem kontrolovaných hodnoceních při podávání telmisartanu (41,4 %) byla obvykle srovnatelná s placebem (43,9 %). Následující nežádoucí účinky byly shromážděny ze všech klinických hodnocení u pacientů léčených telmisartanem pro hypertenzi nebo u pacientů ve věku 50 a více let s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Infekce a infestace

Méně časté:    Infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest včetně zánětů

močového měchýře

Vzácné:    Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí³

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté:    Anémie

Vzácné:    Eozinofilie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému Vzácné:

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté:    Hyperkalémie

Vzácné:    Hypoglykémie (u pacientů s diabetem mellitem)

Srdeční poruchy

Méně časté:

Poruchy nervového systému

Vzácné:    Ospalost

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté:    Kašel

Velmi vzácné:    Intersticiální plicní nemoc³

Gastrointestinální poruchy

Vzácné:    Žaludeční potíže

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné:    Ekzém, polékový exantém, toxický kožní exantém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné:    Artróza, bolesti šlach

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:    Porucha funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté:    Astenie

Vyšetření

Vzácné:    Pokles hemoglobinu

3: Další popis viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid může způsobovat hypovolémii nebo ji může zhoršovat, což by mohlo vést k poruše rovnováhy elektrolytů (viz bod 4.4).

Mezi nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu mimo jiné patří:

Infekce a infestace

Není známo:    Sialoadenitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo:    Aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně,

leukopenie, neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo:    Anafylaktické reakce, hypersenzitivita

Endokrinní poruchy

Není známo:    Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu

Poruchy metabolismu a výživy

Není známo:    Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy rovnováhy elektrolytů,

hypercholesterolémie, hyperglykémie, hypovolémie

Psychiatrické poruchy Není známo:

Poruchy nervového systému Není známo:

Poruchy oka

Není známo:    Xanthopsie

Cévní poruchy

Není známo:    Nekrotizující vaskulitida

Gastrointestinální poruchy

Není známo:    Pankreatitida, žaludeční potíže

Poruchy jater a žlučových cest

Není známo:    Hepatocelulární žloutenka,    cholestatická žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo:    Lupus-like syndrom (syndrom    napodobující lupus), reakce

fotosenzitivity, kožní vaskulitida, toxická epidermální nekrolýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo:    Slabost

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo:    Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin, glykosurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo:    Pyrexie

Vyšetření

Není známo:    Zvýšení hladiny triglyceridů

Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jaterní funkce/porucha jater

Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater podle zkušeností s telmisartanem po uvedení na trh se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s vyšší pravděpodobností.

Sepse

V hodnocení PRoFESS byla pozorována zvýšená incidence sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem. Tato událost může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc

Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci časově související s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost však nebyla zjištěna.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webová adresa: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek/

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň odstranění hydrochlorothiazidu hemodialýzou nebyl stanoven.

Příznaky

Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratí, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního selhání ledvin. Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií, které jsou důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími známkami a příznaky předávkování jsou nevolnost a ospalost. Hypokalémie může vést ke svalovým spazmům a/nebo může zvýrazňovat arytmii související se souběžným užíváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmik.

Léčba

Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient by měl být pečlivě monitorován, léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Je nutno často sledovat hladiny elektrolytů a kreatininu v séru. Při hypotenzi je nutno uložit pacienta do polohy na zádech a rychle doplnit soli a objem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA07

Telmizek Combi je kombinací antagonisty receptoru pro angiotenzin II telmisartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větší míře než jednotlivé složky při samostatném podání. Podávání přípravku Telmizek Combi jednou denně v terapeutickém dávkovacím rozmezí vede k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku.

Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista podtypu 1 (AT1) receptoru pro angiotenzin II. Telmisartan s velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na receptoru podtypu AT1, který zodpovídá za známé účinky angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu. Telmisartan se váže selektivně na receptor AT1. Vazba je dlouhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k jiným receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako vliv jejich možné nadměrné stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Hladiny aldosteronu v plazmě se při podávání telmisartanu snižují. Telmisartan u člověka nezpůsobuje inhibici plazmatického reninu ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan nezpůsobuje inhibici enzymu konvertujícího angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan zesiloval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela potlačuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Po první dávce telmisartanu se antihypertenzní účinek projeví postupně v průběhu 3 hodin. Maximálního snížení krevního tlaku je obvykle dosaženo v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek je stabilní celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním měřením krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v bodě maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku (po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích byl poměr minimálních a maximálních hladin konzistentně vyšší než 80 %).

U pacientů s hypertenzí telmisartan snižuje jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických hodnoceních porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

[80 mg/25 mg:l

Ve dvojitě zaslepeném kontrolovaném klinickém hodnocení (n = 687 pacientů k hodnocení účinnosti) bylo u subjektů, kteří neodpovídali na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, při podávání kombinace 80 mg/25 mg, prokázáno prohloubení účinku na snížení krevního tlaku o 2,7/1,6 mm Hg (STK/DTK, rozdíl přizpůsobeného průměru změn oproti výchozím hodnotám systolického a diastolického krevního tlaku). V klinickém hodnocení s následným sledováním s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (STK/DTK).

V    souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických hodnocení v trvání 8 týdnů provádějících srovnání s valsartanem/hydrochlorothiazidem v dávce 160 mg/25 mg (n = 2 121 pacientů k hodnocení účinnosti) byl prokázán signifikantně větší účinek na snížení krevního tlaku u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg, a to o 2,2/1,2 mm Hg (STK/DTK, rozdíl přizpůsobeného průměru změn oproti výchozím hodnotám systolického a diastolického krevního tlaku).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

V    klinických hodnoceních přímo srovnávajících léčbu dvěma antihypertenzivy byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V    těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

V    hodnocení „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 a více let, kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu, byla pozorována zvýšená incidence sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % oproti 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti

1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) oproti pacientům léčeným placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse související s užíváním telmisartanu může být buď náhodný nález, nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.

Účinek telmisartanu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu není v současnosti znám.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů a přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením ztrát draslíku a bikarbonátu močí a snížením draslíku v séru. Souběžně podávaný telmisartan má tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním tohoto diuretika, pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává přibližně 6 - 12 hodin.

Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Účinek fixní kombinace dávek telmisartanu/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu není v současnosti znám.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při souběžném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce

Telmisartan: Po perorálním podání je maximální koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu při dávce 40 mg je 42 %, při dávce 160 mg 58 %. Jídlo mírně snižuje biologickou dostupnost telmisartanu se snížením plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně o 6 % po dávce 40 mg a přibližně o 19 % po dávce 160 mg). Plazmatické koncentrace telmisartanu za 3 hodiny po podání nalačno nebo současně s jídlem jsou podobné. Nepředpokládá se, že by menší snížení AUC mohlo vést ke snížení terapeutické účinnosti. Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg je nelineární vzhledem k tomu, že zvýšení plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách je vyšší, než odpovídá přímé úměře. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.

Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání telmisartanu/hydrochlorothiazidu je maximálních koncentrací hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Podle kumulativního vylučování ledvinami je absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu přibližně 60 %.

Distribuce

Telmisartan je ve velké míře vázán na plazmatické proteiny (□ 99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zdánlivý distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což svědčí o jeho další vazbě ve tkáních.

Hydrochlorothiazid je z 68 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho zdánlivý distribuční objem je 0,83 -1,14 l/kg.

Biotransformace

Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu značeného ¹⁴C představuje glukuronid přibližně 11 % radioaktivity naměřené v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 se metabolismu telmisartanu neúčastní.

Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace

Telmisartan: Po intravenózním i perorálním podání byla většina telmisartanu značeného ¹⁴C v podané dávce (<97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min. Konečný poločas eliminace byl > 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř výhradně vylučován močí v nezměněné podobě. Přibližně 60 % perorální dávky je eliminováno do 48 hodin. Renální clearance je přibližně 250 až 300 ml/min. Konečný poločas eliminace hydrochlorothiazidu je 10 až 15 hodin.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetika telmisartanu u starších pacientů a pacientů ve věku do 65 let se neliší.

Pohlaví

Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. V klinických hodnoceních však nebyla u žen zjištěna významně větší odezva krevního tlaku ani významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. U žen byla pozorována tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu ve srovnání s muži. Toto zjištění není považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin

Vylučování ledvinami nepřispívá ke clearanci telmisartanu. Na základě středně rozsáhlé zkušenosti s pacienty s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr přibližně 50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Telmisartan nelze z krve odstranit hemodialýzou. U pacientů s poruchou funkce ledvin je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je poločas eliminace přibližně 34 hodin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti téměř až na 100 %. U pacientů s poruchou funkce jater není poločas eliminace změněn.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bezpečnosti na normotenzních potkanech a psech se souběžným podáváním telmisartanu s hydrochlorothiazidem po dávkách, které vedou ke srovnatelné expozici jako dávky v klinickém terapeutickém rozmezí, nebyla zaznamenána žádná další zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání každé z těchto látek samostatně. Nezdá se, že by zjištěné toxikologické nálezy měly význam pro terapeutické využití u člověka.

[80 mg/25 mg:]

S přípravkem obsahujícím fixní kombinací dávek 80 mg/25 mg nebyly provedeny žádné další předklinické studie. V předklinických studiích bezpečnosti na normotenzních potkanech a psech se souběžným podáváním telmisartanu s hydrochlorothiazidu po dávkách, které vedou ke srovnatelné expozici jako dávky v klinickém terapeutickém rozmezí, nebyla zaznamenána žádná další zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání každé z těchto látek samostatně. Nezdá se, že by zjištěné toxikologické nálezy měly význam pro terapeutické využití u člověka.

Z předklinických studií inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin a antagonistů receptoru pro angiotenzin II jsou známy následující toxikologické nálezy: snížení parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické aktivity reninu, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním podáním fyziologického roztoku a chovem zvířat ve skupinách. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tyto nálezy jsou považovány za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.

Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, podávání telmisartanu v toxických dávkách má však vliv na postnatální vývoj potomstva, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.

U telmisartanu nebyly pozorovány známky mutagenicity a významné klastogenní aktivity ve studiích in vitro, ani známky kancerogenity u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem na některých experimentálních modelech zjistily neprůkazné známky genotoxických a kancerogenních účinků. Rozsáhlá zkušenost s podáváním hydrochlorothiazidu u člověka však neprokázala souvislost mezi jeho podáváním a nárůstem výskytu nádorů.

Fetotoxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid viz bod 4.6.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Magnesium- stearát (E470b)

Hydroxid draselný

Meglumin

Povidon

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Mikrokrystalická celulosa Mannitol (E421)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Pro Al/Al blistry a HDPE obal na tablety :

2 roky.

Pro Al/PVC/PVDC blistry: :

1 rok.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Pro Al/Al blistry a HDPE obal na tablety :

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pro Al/PVC/PVDC blistry:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr, A1//PVC//PVDC blistr a HDPE obal na tablety s LDPE víčkem a s HDPE vysoušedlem naplněným silikagelem.

HDPE obal na tablety: 30, 90 a 250 tablet

Pro 40 mg/12,5 mg tablety:

Blistr: 14, 28, 56, 84 a 98 tablet.

Pro 80 mg/12,5 mg a 80 mg/25 mg tablety:

Blistr: 14, 28 a 56 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Sp. z o.o., Pienków 149, 05-152 Czosnów, Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Telmizek Combi 40 mg/12,5 mg tablety : 58/303/13-C Telmizek Combi 80 mg/12,5 mg tablety : 58/304/13-C Telmizek Combi 80 mg/25 mg tablety : 58/305/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.7.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.12.2014

18