Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 40 Mg/12,5 Mg
Sp.zn.sukls11990/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 40 mg/12,5 mg Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/25 mg
tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
40mg/12,5mg
Bílé nebo téměř bílé oválné, bikonvexní tablety o velikosti 6,55 x 13,6 mm označené na jedné straně "TH" 80mg/12,5mg
Bílé nebo téměř bílé tablety tvaru tobolky o velikosti 9,0 x 17,0 mm označené na obou stranách "TH12,5" 80mg/25mg
Bílé nebo téměř bílé oválné, bikonvexní tablety o velikosti 9,0 x 17,0 mm označené na jedné straně "TH" a na druhé straně "25".
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 40 mg/12,5 mg s fixní kombinací dávek (40 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při užívání samotného telmisartanu.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při užívání samotného telmisartanu.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/25 mg s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) nebo u pacientů, kteří byli dříve stabilizováni při podávání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva je určen pro pacienty, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.
Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 40 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není
odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 40 mg
Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 80 mg.
Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg, nebo pacientům, kteří jsou již stabilizováni při podávání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.
Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva je k dispozici také v síle 40 mg/12,5 a 80 mg/12,5 mg. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater by dávkování nemělo přesáhnout jednu tabletu přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 40 mg/12,5 mg jednou denně. Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva není indikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).
Starší pacienti Úprava dávky není nutná.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné informace.
Způsob podání
Tablety přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva se užívají jednou denně perorálně a mají se podávat s tekutinami, s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivá látka odvozená od sulfonamidú).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Cholestáza a biliámí obstrukční onemocnění.
• Závažná porucha funkce j ater.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).
• Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie.
Současné podávání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diagnózou diabetes mellitus nebo při poruše funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Porucha funkce jater
Kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.
Dále by měla být kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid podávána opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní kóma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid.
Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.
Renální insuficience a transplantace ledvin
Kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu <30 ml/min), (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou s podáváním této kombinace určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin se může objevit azotémie navozená podáváním thiazidových diuretik.
Intravaskulární hypovolémie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením. Tyto stavy by měly být upraveny před zahájením podávání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid.
Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid doporučeno.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a
mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.
Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo k vyvolání manifestní dny.
Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremické alkalózy). Varovnými příznaky poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, bolesti svalů nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).
- Hypokalémie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH), (viz bod 4.5).
- Hyperkalémie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému telmisartanem v kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid podávány rovněž s opatrností (viz bod 4.5).
- Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid snižuje nebo zabraňuje diuretiky indukované hyponatrémii. Deficit chloridů je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
- Hyperkalcémie
Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.
- Hypomagnesémie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesémii (viz bod 4.5).
Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný ve snižování krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.
Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickou kardiovaskulární chorobou vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Obecné
U pacientů s výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze nebo i bez nich může dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s pozitivní anamnézou.
Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Ve spojitosti s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).
Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA.
Akutní myopie a glaukom s úzkým úhlem
Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat reakce přecitlivělosti, které vedou k akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s úzkým úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s úzkým úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Je nutno zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s úzkým úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (včetně kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid). Současné podávání lithia a kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.
Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty).
Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný).
Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid podávána spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsades de pointes.
• antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)
Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4).
Digoxin
Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.
Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)
Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4).
Metformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
Vazopresorv (např. noradrenalin) Účinek vazopresorů může být snížen.
Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)
Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.
Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.
Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium, měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně upraveno.
Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy potencován.
Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.
Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4)._
Adekvátní údaje o podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to potřeba, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u člověka k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie), (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, co se týče hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může mít účinky na plod a novorozence, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid nesmí být používán při gestačním edému, gestační hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúzi, bez přínosného účinku na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid nesmí být užíván při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít žádnou jinou léčbu.
Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartan/hydrochlorothiazidu během kojení, telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje. Během kojení je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného kojence.
Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Ve vysokých dávkách mohou thiazidy vyvolat intenzivní diurézu a inhibovat tvorbu mléka. Užívání kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid během kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid podávána během kojení, má být dávka co možná nejnižší.
Fertilita
V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu a hydrochlorothiazidu na samčí nebo samičí plodnost.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojních zařízení je třeba vzít v úvahu, že léčba antihypertenzivy, jako je telmisartan/hydrochlorothiazid, může v některých případech způsobovat závratě nebo ospalost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (>1/10 000 až <1/1 000) se může objevit závažný angioedém.
40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
80mg/25mg
Celková frekvence výskytu a charakter nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg byl srovnatelný s telmisartanem/hydrochlorothiazidem 80mg/12,5 mg. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p < 0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid.
Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nemůže být stanoveno z dostupných údajů).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Vzácné: Bronchitida, faryngitida, sinusitida
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes1
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hypokalémie
Vzácné: Hyperurikémie, hyponatrémie
Psychiatrické poruchy Méně časté: Úzkost
Vzácné: Deprese
Poruchy nervového systému Časté: Závrať
Méně časté: Synkopa, parestezie
Vzácné: Insomnie, poruchy spánku
Poruchy oka
Vzácné: Poruchy vidění, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: Vertigo
Srdeční poruchy
Méně časté: Tachykardie, arytmie
Cévní poruchy
Méně časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Dyspnoe
Vzácné: Dechová tíseň (včetně zánětu plic a plicního edému)
Gastrointestinální poruchy
Méně časté: Průjem, sucho v ústech, flatulence
Vzácné: Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, zvracení, gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: Abnormální jaterní funkce/jaterní poruchy2
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí), erytém, pruritus, vyrážka, nadměrné
pocení, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: Bolesti zad, svalové spasmy, myalgie
Vzácné: Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: Bolest na hrudi
Vzácné: Onemocnění připomínající chřipku, bolest
Vyšetření
Méně časté: Zvýšení kyseliny močové v krvi
Vzácné: Zvýšení krevního kreatininu, krevní kreatinfosfokinázy, zvýšení jaterních enzymů
1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh 2: další popis viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Dodatečné informace o jednotlivých složkách
Dříve hlášené nežádoucí účinky týkající se jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid, i když nebyly v klinických studiích s tímto přípravkem zaznamenány.
Telmisartan:
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i telmisartanem.
V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Následně uvedené nežádoucí účinky byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.
Infekce a infestace:
Méně časté: Infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest včetně zánětů močového měchýře
Vzácné: Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí3
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anémie
Vzácné: Eozinofilie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita, anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: Hyperkalémie
Vzácné: Hypoglykémie (u diabetických pacientů)
Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie
Poruchy nervového systému Vzácné: Somnolence
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Kašel
Velmi vzácné: Intersticiální plicní nemoc3
Gastrointestinální poruchy Vzácné: Žaludeční potíže
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Ekzém, polékový exantém, toxoalergický kožní exantém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: Artróza, bolesti šlach
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Porucha funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: Slabost (asthenie)
Vyšetření
Vzácné: Pokles hemoglobinu
3: další popis viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolémie nebo ji může zhoršovat, což může vést k poruše elektrolytové rovnováhy (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu zahrnují:
Infekce a infestace
Není známo: Sialoadenitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, leukopenie, neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktické reakce, hypersenzitivita Endokrinní poruchy
Není známo: Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy rovnováhy elektrolytů, hypercholesterolémie, hyperglykémie, hypovolémie
Psychiatrické poruchy Není známo: Neklid
Poruchy nervového systému Není známo: Závratě
Poruchy oka
Není známo: Xanthopsie, akutní myopie, akutní glaukom s úzkým úhlem
Cévní poruchy
Není známo: Nekrotizující vaskulitida
Gastrointestinální poruchy
Není známo: Pankreatitida, žaludeční potíže
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Hepatocelulární žloutenka, cholestatická žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: Lupus-like syndrom, reakce fotosenzitivity, kožní vaskulitida, toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo: Slabost
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin, glykosurie
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Není známo: Pyrexie
Vyšetření
Není známo: Zvýšení hladiny triglyceridů Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální funkce jater/porucha funkce jater
Většina případů abnormální funkce jater/poruchy funkce jater z post-marketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností.
Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodným nálezem nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).
Intersticiální plicní nemoc
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost však nebyla stanovena.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanem u člověka. Stupeň odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.
Příznaky
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo nekterých antiarytmických léčivých přípravků.
Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient musí být pečlivě monitorován, léčba je symptomatická a podpůrná. Péče závisí na čase, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být podání aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často kontrolovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA07
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání. Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (ATi). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru ATi, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).
U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).
80 mg/25 mg
Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n = 687 pacientů, u kterých byla hodnocena účinnost) nereagujících na kombinaci 80 mg/12,5 mg, byl prokázán hypotenzní účinek větší o 2,7/1,6 mmHg (SBP/DBP) s kombinací 80 mg/25 mg ve srovnání s pokračující léčbou s kombinací 80 mg/12,5 mg (rozdíl v úpravě průměrných změn od výchozích hodnot). V následné studii s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (SBP/DBP).
1 souhrnné analýze dvou obdobných, 8 týdnů trvajících, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných linických studiích vůči valsartan/hydrochlorothiazidu 160 mg/25 mg (n=2121 pacientů, u kterých byla Lodnocena účinnost) byl prokázán výrazně vyšší vliv na snížení krevního tlaku o 2,2/1,2 mm Hg (SBP/DBP)
u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg (rozdíl v úpravě průměrných změn od výchozích hodnot).
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin.
Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti ramiprilu byl 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0% ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85 - 1,24).
Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin.V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti
1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs. pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává přibližně 6 - 12 hodin.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartan/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.
Absorpce
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58%. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 1 60 mg není lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.
Distribuce
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 68 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 - 1,14 l/kg. Biotransformace
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acyl-glukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.
Eliminace
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min.
Terminální eliminační poločas byl delší než 20 hodin.
Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Byla zjištěna tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.
Porucha funkce ledvin
Renální exkrece nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr okolo 50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan není z krve odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100%. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.
80 mg /25 mg
S fixní kombinací dávek 80 mg /25 mg nebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie. V dřívějších předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.
Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické aktivity reninu, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.
Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak při podávání telmisartanu v toxických dávkách byl pozorován vliv na postnatální vývoj jedinců, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.
U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Avšak rozsáhlá zkušenost s podáváním hydrochlorothiazidu u lidí neprokázala spojitost mezi jeho podáváním a nárůstem výskytu nádorů.
Toxický potenciál kombinace telmisartan /hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Magnesium-stearát (E470b)
Hydroxid draselný
Meglumin
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa Mannitol (E421)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Al/Al blistry a HDPE obal na tablety 24 měsíců
Al/PVDC Tristar blistry 18 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Al/Al blistry a HDPE obal na tablety
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Al/PVDC Tristar blistry Uchovávejte při teplotě do 30 0C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistr, Al/PVDC Tristar blistr a HDPE obal na tablety s LDPE víčkem a HDPE vysoušedlem obsahujícím silikagel.
Obal na tablety: 30, 90 a 250 tablet
Pro 40 mg/12,5 mg tablety Blistr : 14, 28, 56, 84 a 98 tablet
Pro 80 mg/12,5 mg a 80 mg/ 25 mg tablety Blistr : 14, 28 a 56 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 1c, Praha 5, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 40 mg/12,5 mg: 58/206/14-C Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg: 58/207/14-C Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/25 mg: 58/208/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21.5.2014 Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
5.3.2015
18