Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 Mg/25 Mg Tablety
sp. zn. sukls168378/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 40 mg/12.5 mg tablety Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12.5 mg tablety Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 40 mg/12,5 mg: 135,25 mg Isomalt (E953) Pomocné látky se známým účinkem: 80 mg/12,5 mg: 270,50 mg Isomalt (E953)
Pomocné látky se známým účinkem: 80 mg/25 mg: 270,50 mg Isomalt (E953)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 40 mg/12,5 mg:
Bíle a červeně zbarvené, dvouvrstvé, , bikonvexní, nepotažené tablety ve tvaru tobolky o rozměrech 14,1 x 6,9 mm s vyraženým označením “APO” na jedné straně a “40/12.5” na druhé straně. Bílá vrstva může obsahovat červené tečky a červená vrstva může obsahovat bílé tečky.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12,5 mg:
Bíle a červeně zbarvené, dvouvrstvé, bikonvexní, nepotažené tablety ve tvaru tobolky o rozměrech 16,3 x 8,0 mm s vyraženým označením “APO” na jedné straně a “80/12.5” na druhé straně. Bílá vrstva může obsahovat červené tečky a červená vrstva může obsahovat bílé tečky.
|
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/25 mg: | ||
|
Bíle a žlutě zbarvené, dvouvrstvé, bikonvexní, nepotažené tablety ve tvaru tobolky o rozměrech 16.3 x 8.0 | ||
|
mm s vyraženým označením “APO” na jedné straně a “80/25” na druhé straně. Bílá vrstva může obsahovat | ||
|
žluté tečky a žlutá vrstva může obsahovat bílé tečky. | ||
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 40 mg/12,5 mg a Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12,5 mg
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex s fixní kombinací dávek (40 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu a 80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u pacientů, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití samotného telmisartanu.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/25 mg
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/ 25 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u pacientů, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12,5 mg nebo u pacientů,kteří byli předtím stabilizováni na samostatně podávaném telmisartanu a hydrochlorotiazidu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex by měli užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.
• Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 40 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Telmisartan Apotex 40 mg
• Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Telmisartan Apotex 80 mg
• Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12,5 mg nebo u pacientů, kteří byli původně stabilizováni na telmisartanu a hydrochlorothiazidu podávaných samostatně.
Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater:
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater by dávkování nemělo přesáhnout jednu tabletu přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 40 mg/12,5 mg jednou denně. Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex není indikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).
Starší pacienti:
Úprava dávky není nutná.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné informace.
Způsob podání
Tablety Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex se užívají jednou denně perorálně a mají se podávat s tekutinami, s jídlem nebo bez jídla.
Opatření při zacházení s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex musí být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety musí být vyjmuty z blistru krátce před podáním.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivo odvozené od sulfonamidů).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.
• Závažná porucha funkce j ater.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
• Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie.
• Současné užívání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Porucha funkce jater
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex by neměl být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.
Dále by měl být Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex.
Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.
Renální porucha a transplantace ledvin
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotémii navozené podáváním thiazidových diuretik.
Intravaskulární hypovolémie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením. Tyto stavy by měly být upraveny před zahájením podávání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému reninangiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex doporučeno.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a
mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykémie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.
Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo k vyvolání manifestní dny.
Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremické alkalózy). Varujícími příznaky poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).
- Hypokalémie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).
- Hyperkalémie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému v přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex telmisartanem může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex podávány rovněž opatrně (viz bod 4.5).
- Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex snižuje nebo zabraňuje diuretiky indukované hyponatrémii. Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
- Hyperkalcémie
Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.
- Hypomagnesémie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnesémii (viz bod 4.5).
Isomalt:
Tento léčivý přípravek obsahuje isomalt. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami fruktózové intolerance by neměli užívat tento lék.
Etnické rozdíly:
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.
Jiné:
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Obecné:
U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez něj může dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem.
Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA.
Akutní myopie a glaukom s úzkým úhlem:
Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat reakce přecitlivělosti, které vedou k akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s úzkým úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s úzkým úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Je nutno zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory
pro vývoj akutního glaukomu s úzkým úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lithium:
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno
reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (včetně přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex). Současné podávání lithia a přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.
Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty):
Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný).
Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku:
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex podáván spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes.
- antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
- antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV.)
Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4).
Digoxin
Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49%) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu (20%). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.
Jiná antihypertenziva:
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin):
Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4).
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice:
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky:
NSA (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
Vazopresory (např. noradrenalin):
Účinek vazopresorů může být snížen.
Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin):
Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.
Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol):
Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.
Soli kalcia:
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium, měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně upraveno.
Beta-blokátory a diazoxid:
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.
Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Amantadin:
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexat):
Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.
Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Adekvátní údaje o podávání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez skutečného vlivu na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení:
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex během kojení, Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Používání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex během kojení se nedoporučuje. Pokud je Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex používán během kojení, měla by být dávka co možná nejnižší.
Fertilita:
V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky na
samčí nebo samičí plodnost.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojních zařízení je třeba vzít v úvahu, že léčba antihypertenzivy, jako je Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex, může v některých případech způsobovat závratě nebo ospalost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (>1/10 000 až <1/1 000) se může objevit závažný angioedém.
Fixní kombinace dávek
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 40 mg/12,5 mg a Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12,5 mg
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/25 mg
Celková frekvence výskytu hlášených nežádoucích účinků a jejich typy u přípravku Telmisratan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/25 mg byly srovnatelné s Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12,5 mg. Na dávce závislé nežádoucí účinky nebyly stanoveny a nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p < 0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex.
Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nemůže být stanoveno z dostupných údajů).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Vzácné: Bronchitida, faryngitida, sinusitida
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes1
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hypokalémie
Vzácné: Hyperurikémie, hyponatrémie
|
Psychiatrické poruchy Méně časté: Vzácné: |
Úzkost |
|
Poruchy nervového systému Časté: Méně časté: Vzácné: |
Závrať Synkopa, parestezie Insomnie, poruchy spánku |
|
Poruchy oka Vzácné: |
Poruchy vidění, rozmazané vidění |
|
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: | |
|
Srdeční poruchy Méně časté: | |
|
Cévní poruchy Méně časté: |
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Dyspnoe
|
Vzácné: |
Dechová tíseň (včetně zánětu plic a plicního edému) |
|
Gastrointestinální poruchy Méně časté: Vzácné: |
Průjem, sucho v ústech, flatulence |
Poruchy jater a žlučových cest
V zácné: Abnormální j aterní funkce/onemocnění j ater2
|
Poruchy kůže a podkoží Vzácné: |
Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí), erytém, pruritus, vyrážka, nadměrné pocení, kopřivka |
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Bolesti zad, svalové spasmy, myalgie
Vzácné: Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
Méně časté: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Bolest na hrudi
|
Vzácné: |
Onemocnění připomínající chřipku, bolest |
|
Vyšetření Méně časté: Vzácné: |
Zvýšení kyseliny močové v krvi Zvýšení krevního kreatininu, krevní kreatinfosfokinázy, zvýšení jaterních enzymů |
1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh
2: pro další popis, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků"
Dodatečné informace o jednotlivých složkách
Dříve hlášené nežádoucí účinky jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími reakcemi účinky i u přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex, i když nebyly v klinických studiích s tímto přípravkem zaznamenány.
Telmisartan:
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i telmisartanem.
V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4%) obvykle srovnatelný s placebem (43,9%). Následně uvedené nežádoucí účinky byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.
Infekce a infestace:
Méně časté: Infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest včetně zánětů
močového měchýře
Vzácné: Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí3
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anémie
Vzácné: Eozinofilie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita, anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hyperkalémie
Vzácné: Hypoglykémie (u diabetických pacientů)
Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie
Poruchy nervového systému
Vzácné: Somnolence
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Kašel
Velmi vzácné: Intersticiální plicní nemoc3
Gastrointestinální poruchy
Vzácné: Žaludeční potíže
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Ekzém, polékový exantém, toxoalergický kožní exantém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: Artróza, bolesti šlach
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Porucha funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Slabost (astenie)
Vyšetření
Vzácné: Pokles hemoglobinu
Hvdrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolémie nebo ji může zhoršovat, což by mohlo vést k poruše elektrolytové rovnováhy (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu
|
zahrnují: Infekce a infestace Není známo: |
Sialoadenitida |
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, leukopenie,
|
neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie | |
|
Poruchy imunitního systému Není známo: |
Anafylaktické reakce, hypersenzitivita |
|
Endokrinní poruchy Není známo: |
Nedostatečná kompenzace diabetes mellitus |
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy rovnováhy elektrolytů,
|
hypercholesterolémie, hyperglykémie, hypovolémie | |
|
Psychiatrické poruchy Není známo: |
Neklid |
|
Poruchy nervového systému Není známo: |
Závratě |
|
Poruchy oka Není známo: |
Xanthopsie, akutní myopie, akutní glaukom s úzkým úhlem |
|
Cévní poruchy Není známo: |
Nekrotizující vaskulitida |
|
Gastrointestinální poruchy Není známo: |
Pankreatitida, žaludeční potíže |
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Hepatocelulární žloutenka, cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: Lupus-like syndrom (syndrom napodobující lupus), reakce fotosenzitivity,
vaskulitida kůže, toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo: Slabost
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin, glykosurie
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Není známo: Pyrexie
Vyšetření
Není známo: Zvýšení hladiny triglyceridů
Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jatemí funkce/porucha jater
Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností.
Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).
Intersticiální plicní nemoc
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.
Příznaky:
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků.
Léčba:
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient by měl být pečlivě monitorován, léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA07
Telmisartan/Hydrochlorothiazid je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky v samostatném podání. Telmisartan/Hydrochlorothiazid vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80% po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).
U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).
Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n = 687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl u subjektů, kteří neodpovídali na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán přírůstek účinku na snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, a to ve výši 2,7/1,6 mm Hg (rozdíl adjustovaného průměru změn od výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku,
STK/DTK). V následující studii s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (STK/DTK).
V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií v trvání 8 týdnů proti valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n = 2121 pacientů k hodnocení účinnosti), byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního tlaku 2,2/1,2 mm Hg (STK/DTK, rozdíl ve změně adjustovaného průměru od výchozích hodnot) ve prospěch kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg.
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu. V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.
Kardiovaskulární prevence
Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (např. retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randominzováni do jedné ze 3 následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a byli sledováni po průměrnou dobu 4,5 roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u skupiny telmisartanu (16,7%) a skupiny ramiprilu (16,5%). Poměr rizik pro telmisartan oproti ramiprilu byl 1,01 (97,5% Cl 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6% u pacientů léčených telmisartanem a 11,8% u pacientů léčených ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08, p (non-inferiorita) = 0,0004)], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE-inhibitory s jinak podobnými kritérii pro zařazení do studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n=2954) nebo placebu (n=2972) a oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdečního selhání) nebyl nalezen [15,7% ve skupině telmisartanu a 17,0% ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85 - 1,24).
Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin. V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti
1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33%) vs. pacienti léčení placebem (0,16%) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorlů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Pro detailnější informace viz oddíl Kardiovaskulární prevence. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byla častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.
Absorpce:
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42%, v dávce 160 mg 58%. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6% (dávka 40 mg) do 19% (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60%.
Distribuce:
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5%), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 68% vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 - 1,14 l/kg.
Biotransfomace a eliminace:
Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v podané dávce (> 97%) vyloučena stolicí cestou biliární sekrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min. Terminální eliminační poločas byl větší než 20 hodin. Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován a hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60% perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti:
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65ti let se neliší.
Pohlaví:
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.
Porucha funkce ledvin:
Renální vylučování nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s mírnou až
středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr okolo 50 ml/min)
není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan
není z krve odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace
hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl
eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je
eliminační poločas okolo 34 hodin.
Porucha funkce jater:
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100%. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.
Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst dusíku močoviny a kreatininu), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplázie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat.
U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.
Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v toxických
dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí. U telmisartanu nebyla prokázána mutagenicita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Avšak rozsáhlá zkušenost s podáváním hydrochlorothiazidu u lidí neprokázala spojitost mezi jeho podáváním a nárůstem výskytu nádorů.
Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Isomalt (E953)
Granulovaný mannitol Meglumin Povidon K 29-32-Hydroxid draselný Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl kroskarmelosy
Červený oxid železitý (E172) (pouze Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 40 mg/12.5 mg a 80 mg/12.5 mg)
Žlutý oxid železitý (E172) (pouze Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/25 mg)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al-Al blistry obsahující 14, 28, 30, 56, 98, 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 40 mg/12.5 mg tablety: 58/386/13-C Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/12.5 mg tablety: 58/387/13-C Telmisartan/Hydrochlorothiazid Apotex 80 mg/25 mg tablety: 58/388/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
2.10.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
1.5.2015
19