Targin 10 Mg/5 Mg Tablety S Prodlouženým Uvolňováním
Sp.zn.sukls151546/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Targin 5 mg/2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Targin 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Targin 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Targin 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Targin 5 mg /2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 5 mg, což je ekvivalent oxycodonum 4,5 mg a naloxoni hydrochloridum dihydricum 2,73 mg, což je ekvivalent naloxoni hydrochloridum 2,5 mg a naloxonum 2,25 mg.
Targin 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 10 mg, což je ekvivalent oxycodonum 9 mg a naloxoni hydrochloridum dihydricum 5,45 mg, což je ekvivalent naloxoni hydrochloridum 5 mg a naloxonum 4,5 mg.
Targin 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 20 mg, což je ekvivalent oxycodonum 18 mg a naloxoni hydrochloridum dihydricum10,9 mg, což je ekvivalent naloxoni hydrochloridum 10 mg a naloxonum 9,0 mg.
Targin 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 40 mg, což je ekvivalent oxycodonum 36 mg a naloxoni hydrochloridum dihydricum21,8 mg, což je ekvivalent naloxoni hydrochloridum 20 mg a naloxonum 18,0 mg.
Targin 5 mg /2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 68,17 mg laktózy
Targin 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 61,04 mg laktózy
Targin 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 51,78 mg laktózy
Targin 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 103,55 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Targin 5 mg /2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Modré, podlouhlé, potahované tablety o délce 9,5 mm s vyraženým “OXN” na jedné straně a “5” na straně druhé.
Targin 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Bílé, podlouhlé, potahované tablety o délce 9,5 mm s vyraženým “OXN” na jedné straně a “10” na straně druhé.
Targin 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Růžové, podlouhlé, potahované tablety o délce 9,5 mm s vyraženým “OXN” na jedné straně a “20” na straně druhé.
Targin 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Žluté, podlouhlé, potahované tablety o délce 14 mm s vyraženým “OXN” na jedné straně a “40” na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik.
Symptomatická léčba pacientů se závažným až velmi závažným idiopatickým syndromem neklidných nohou ve druhé linii po selhání dopaminergní terapie.
Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxykodonu v opioidních receptorech ve střevech.
Targin je indikován k léčbě dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Analgesie
Analgetický účinek přípravku Targin je ekvivalentní účinku přípravků s oxykodonem s prodlouženým uvolňováním.
Dávkování má být upraveno podle intenzity bolesti a citlivosti každého jednotlivého pacienta. Nebude-li předepsáno jinak, má se přípravek Targin podávat následovně:
Dospělí
Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali (opioid-naivní) činí 10 mg/5 mg oxykodon-hydrochloridu/ naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech.
Nižší síly jsou k dispozici k usnadnění titrace dávky při zahájení léčby opioidy a pro individuální úpravy dávky.
Pacienti, kteří již dostávají opioidy, mohou začít na vyšších dávkách přípravku Targin s prodlouženým uvolňováním, a to v závislosti na jejich předchozích zkušenostech s opioidy.
Targin 5 mg/2,5 mg je určen pro titraci dávky při zahájení léčby opioidy a pro přizpůsobení individuální dávky.
Maximální denní dávka přípravku Targin je 160 mg oxykodon-hydrochloridu a 80 mg naloxon-hydrochloridu. Maximální denní dávka je vyhrazena pro pacienty, kterým již byla nastavena stabilní denní dávka přípravku Targin a kteří potřebují zvýšení dávky. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům s poruchou funkce ledvin a pacientům s mírnou poruchou funkce jater, pokud je zvýšení dávky zvažováno. U pacientů vyžadujících vyšší dávky přípravku Targin je třeba zvážit podávání dodatečného oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním ve stejných časových intervalech, přičemž je třeba vzít v úvahu maximální denní dávku 400 mg oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním. V případě dodatečného dávkování oxykodon-hydrochloridu může dojít k narušení prospěšného účinku naloxon-hydrochloridu na funkci střev.
Při úplném ukončení léčby přípravkem Targin s následným přechodem na jiný opioid lze očekávat zhoršení funkce střev.
Někteří pacienti, kteří užívají přípravek Targin podle pravidelného časového rozvrhu, vyžadují analgetika s okamžitým uvolňováním jako záchrannou medikaci při průlomové bolesti. Targin je přípravek s prodlouženým uvolňováním, proto není určen pro léčbu průlomové bolesti. Při léčbě průlomové bolesti by se jedna dávka záchranné medikace měla přibližně rovnat jedné šestině ekvivalentní denní dávky oxykodon-hydrochloridu. Potřeba více než dvou dávek pomocné medikace denně je obvykle signálem, že dávku přípravku Targin je třeba zvýšit. Toto zvýšení je třeba provádět postupně, každý den nebo každý druhý den, dvakrát denně, přičemž se dávka oxykodon-hydrochloridu bude zvyšovat o 5 mg a dávka naloxon-hydrochoridu o 2,5 mg, nebo v případě potřeby o 2,5 mg a 1,25 mg nebo 10 mg a 5 mg, až do dosažení stabilní dávky. Cílem je stanovit specifickou dávku podávanou pacientovi dvakrát denně, která si zachová přiměřený analgetický účinek a při níž bude potřeba pomocné medikace minimální po celou dobu léčby bolesti.
Přípravek Targin se užívá ve stanovené dávce dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Pro většinu pacientů je vhodné symetrické podávání léku (ve stejných dávkách ráno a večer) podle pevného časového rozvrhu (každých 12 hodin), ale u některých pacientů může být v závislosti na individuální bolesti vhodné asymetrické dávkování uzpůsobené podle modelu bolesti. Obecně platí, že by měla být zvolena nejnižší účinná analgetická dávka.
Při léčbě nemaligní bolesti obvykle postačí dávky do 40 mg oxykodon-hydrochloridu a 20 mg naloxon-hydrochloridu, ale mohou být nutné i vyšší dávky.
Pro dávky nerealizovatelné s těmito sílami léku jsou k dispozici jiné síly.
Syndrom neklidných nohou (RLS)
Targin je indikován u pacientů, kteří trpí RLS po dobu alespoň 6 měsíců. RLS symptomy mají být přítomny denně a v průběhu dne (> 4 dní / týden). Targin má být použit po selhání předchozí dopaminergní léčby. Selhání dopaminergní léčby je definováno jako neadekvátní iniciální odpověď, nedostatečná odpověď v průběhu léčby, výskyt tolerance nebo nesnášenlivost i přes adekvátní dávky. Předchozí léčba s alespoň jedním dopaminergním léčivým přípravkem by měla trvat celkem 4 týdny. Kratší doba může být přijatelná v případě nesnášenlivosti dopaminergní terapie.
Dávkování má být upraveno podle citlivosti každého jednotlivého pacienta.
Na léčbu syndromu neklidných nohou přípravkem Targin by měl dohlížet lékař se zkušenostmi s léčbou syndromu neklidných nohou.
Nebude-li předepsáno jinak, má se přípravek Targin podávat následovně:
Dospělí
Obvyklá počáteční dávka je 5 mg/2,5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech.
Jestliže jsou potřebné vyšší dávky, doporučuje se titrace v týdenních intervalech. Nejčastější denní dávka v pivotní studii byla 20 mg/ 10 mg oxykodon-hydrochloridu /naloxon-hydrochloridu.
Někteří pacienti mohou mít prospěch z vyšších denních dávek až do maximální dávky 60 mg/30 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu.
Přípravek Targin se užívá ve stanovené dávce dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Pro většinu pacientů je vhodné symetrické podávání léku (ve stejných dávkách ráno a večer) podle pevného časového rozvrhu (každých 12 hodin), u některých pacientů může být v závislosti na individuální situaci vhodné asymetrické dávkování uzpůsobené individuálnímu pacientovi. Obecně platí, že by měla být zvolena nejnižší účinná analgetická dávka.
Pro dávky nerealizovatelné s těmito sílami léku jsou k dispozici jiné síly.
Analgesie / Syndrom neklidných nohou
Starší pacienti
Stejně jako u mladších dospělých se má dávkování upravit podle intenzity bolesti nebo RLS symptomů a citlivosti jednotlivých pacientů.
Pacienti s poruchou funkce jater
Klinický experiment prokázal, že plasmatické koncentrace oxykodonu a naloxonu se zvyšují u pacientů s poruchou funkce jater. Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než v případě oxykodonu (viz bod
5.2). Klinický význam relativně vysoké dávky naloxonu u pacientů s poruchou funkce jater není jasný. Je nutná opatrnost při podávání přípravku Targin pacientům s mírnou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). U pacientů se střední a těžkou poruchou funkce jater je kontraindikován (viz bod 4.3).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Klinický experiment prokázal, že plasmatické koncentrace oxykodonu a naloxonu se zvyšují u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než v případě oxykodonu. Klinický význam relativně vysoké dávky naloxonu u pacientů s poruchou funkce ledvin není jasný. Je nutné být opatrný při počátečním podávání přípravku Targin pacientům s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Targin nebyla u dětí do 18 let stanovena. K dispozici nejsou žádná data. Způsob podání Perorální podání.
Přípravek Targin se užívá ve stanovených dávkách dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu.
Tablety s prodlouženým uvolňováním je možné užívat s jídlem nebo bez jídla a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety přípravku Targin se musí polykat celé, nerozlomené, nerozkousané ani nerozdrcené.
Doba užívání
Přípravek Targin se nemá podávat po dobu delší, než je absolutně nezbytné. Je-li nutná dlouhodobá léčba s ohledem na povahu a závažnost nemoci, je vyžadováno důsledné a pravidelné sledování, do jaké míry je další léčba nezbytná.
Analgesie
Pokud již pacient nepotřebuje léčbu opioidy, je doporučeno dávku postupně snižovat (viz bod 4.4).
Syndrom neklidných nohou
Nejméně jednou za tři měsíce v průběhu léčby přípravkem Targin by měly být posouzeny přínosy a rizika
4
u pacientů. Léčba by měla být prodloužena pouze tehdy, pokud je léčba přípravkem Targin posouzena jak účinná a benefit převyšuje rizika nežádoucích účinků a možná rizika pro daného pacienta. Dříve, než délka léčby přípravkem Targin překročí 1 rok, měl by být zvážen režim vysazení léčby s postupným snižováním dávky po dobu přibližně jednoho týdne za účelem zjištění, jestli pokračování léčby přípravkem Targin je indikováno.
Pokud již pacient nepotřebuje léčbu opioidy, je doporučeno dávku postupně snižovat běhěm přibližně jednoho týdne, aby se předešlo abstinenčním příznakům (viz bod 4.4).
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• Veškeré případy, kdy jsou kontraindikovány opioidy,
• Závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií,
• Závažná chronická obstrukční plicní nemoc,
• Cor pulmonale,
• Závažné bronchiální astma,
• Paralytický ileus nevyvolaný opioidy,
• Mírná až závažná porucha funkce j ater
Navíc pro syndrom neklidných nohou:
• Zneužívání opioidů v anamnéze
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hlavním rizikem nadměrného užití opioidů je respirační deprese.
Je třeba být opatrný při podávání přípravku Targin starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem, způsobeným opioidy, pacientům se závažně zhoršenou funkcí plic, pacienti se spánkovou apnoí, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou nemocí (nedostatečnost kůry nadledvin), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, delirium tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, preexistujícím kadiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy (vzhledem k riziku zvýšení intrakraniálního tlaku), epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím anebo pacientům, kteří užívají MAO inhibitory.
Opatrnost se doporučuje při léčbě syndromu neklidných nohou přípravkem Targin u pacientů se syndromem spánkové apnoe vzhledem ke zvýšenému riziku respirační deprese. Žádné údaje o riziku neexistují, neboť v klinické studii byli pacienti se syndromem spánkové apnoe vyloučeni.
Také je třeba dávat pozor při podávání přípravku Targin pacientům s mírným poškozením jater nebo ledvin. U pacientů se závažným poškozením ledvin je obzvlášť nutné pečlivé lékařské sledování.
Výskyt průjmu může být považován za možný důsledek působení naloxonu.
U pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami opioidů, může přechod na přípravek Targin zpočátku vyvolat abstinenční syndromy. Takoví pacienti vyžadují zvýšenou pozornost.
Přípravek Targin není vhodný pro léčbu abstinenčních příznaků.
Během dlouhodobého podávání se může u pacienta vyvinout tolerance na lék a pacient tak bude vyžadovat vyšší dávky, aby bylo možné udržet požadovaný účinek. Dlouhodobé podávání přípravku Targin může vést k fyzické závislosti. Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při okamžitém přerušení terapie.
Pokud již léčba přípravkem Targin není nutná, je žádoucí snižovat denní dávky postupně, aby se předešlo abstinečním příznakům (viz bod 4.2).
Nejsou žádné klinické zkušenosti s přípravkem Targin v léčbě syndromu neklidných nohou delší než 1 rok (viz bod 4.2).
Existuje možnost vzniku psychologické závislosti (adikce) na opioidních analgetikách, včetně přípravku Targin. Přípravek Targin se má používat zvlášť opatrně u pacientů dříve závislých na alkoholu a drogách. Samotný oxykodon má podobný profil zneužívání jako jiné silné agonistické opioidy.
Aby se nezhoršilo prodloužené uvolňování, musí se tablety užívat celé, nerozlámané na kousky, nerozdrcené a nerozžvýkané. Rozlámání, rozžvýkání nebo rozdrcení tablet pro usnadnění spolknutí vede k rychlejšímu uvolnění aktivních látek a k absorpci možné letální dávky oxykodonu (viz bod 4.9).
Pacienti, u kterých se vyskytla spavost a / nebo epizody náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení vozidel nebo obsluhy strojů. Dále je nutno zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením v kombinaci s přípravkem Targin (viz body 4.5 a 4.7).
Souběžné užívání alkoholu a přípravku Targin může zvýšit nežádoucí účinky přípravku; je třeba se vyvarovat jejich souběžného užívání.
Neprováděly se studie bezpečnosti a účinnosti přípravku Targin u dětí a dospívajících do 18 let. Proto se použití tohoto přípravku u dětí a dospívajících do 18 let nedoporučuje.
Neexistují klinické zkušenosti s pacienty s rakovinou ve spojení s peritoneální karcinomatózou nebo sub-okluzivním syndromem v pokročilém stádiu rakoviny trávicího traktu nebo pánve. Proto se užívání přípravku Targin u těchto pacientů nedoporučuje.
Přípravek Targin se nedoporučuje pro předoperační použití ani pro pooperační použití prvních 12-24 hodin. Podle typu a rozsahu chirurgického zákroku, podle zvolené anestesie, další medikace a individuálního stavu pacienta závisí přesné načasování pro zahájení pooperačního léčení pomocí přípravku Targin na pečlivém posouzení rizik a prospěchu u každého jednotlivého pacienta.
Jakémukoliv zneužití přípravku Targin drogově závislými osobami má být zabráněno.
Je-li přípravek Targin zneužit parenterálně, intranasálně nebo perorálně osobami, závislými na agonistech opioidních receptorů, jako je heroin, morfin nebo methadon, potom se očekává, že se dostaví výrazné abstinenční příznaky - kvůli charakteristice naloxonu jako antagonisty opioidních receptorů - anebo zintenzivní již existující abstinenční příznaky (viz bod 4.9).
Přípravek Targin obsahuje dvojitou polymerovou matrici, určenou výhradně pro perorální podávání. Lze očekávat, že parentrální injekce složek tablet (zejména mastku) budou mít za následek nekrózu místní tkáně a plicní granulomy anebo mohou vést k jiným závažným a případně letálním nežádoucím účinkům.
Prázdnou matrici tablet s prodlouženým uvolňováním je možné vidět ve stolici.
Používání přípravku Targin se může projevit pozitivními výsledky při dopingových kontrolách.
Používání přípravku Targin jako dopingu může způsobit zdravotní rizika.
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s takovými vzácnými dědičnými problémy, jako je nesnášenlivost galaktózy, vrozený nedostatek laktázy nebo nedostatečná absorpce glukózy a galaktózy, nemají užívat přípravek Targin.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Látky, které mají depresivní účinek na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou zvyšovat depresivní účinek přípravku Targin na CNS (např. respirační deprese).
Alkohol může zesilovat farmakodynamické účinky přípravku Targin; je třeba se vyvarovat jejich souběžného užívání.
Klinicky relevantní změny v mezinárodním normalizovaném poměru (INR nebo Quick-value) v obou směrech byly pozorovány u jednotlivců, pokud se společně aplikoval oxykodon a kumarinové antikoagulanty.
Oxykodon je primárně metabolizován přes CYP3A4 izomery a částečně přes CYP2D6 izomery (viz bod
5.2). Aktivita těchto metabolitů může být inhibována nebo indukována podáváním různých léčiv nebo doplňků. Může být proto nutné upravit dávky Targinu.
Inhibitory CYP3A4 jako makrolidová antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, telithromycin), azolová antimykotika (např. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibitory proteáz (např. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidin a grepfruitová šťáva mohou způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrací oxykodonu v plazmě. Snížení dávky Targinu a následná úprava titrace může být nezbytná.
Induktory CYP3A4 jako rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná mohou indukovat metabolismus oxykodonu a způsobit zvýšení clearance léčiva, což má za následek snížení koncentrací oxykodonu v plazmě. Doporučuje se zvýšená opatrnost a může být nutná další titrace, aby bylo dosaženo odpovídající úrovně tlumení symptomů.
Teoreticky mohou léčivé přípravky, které inhibují aktivitu CYP2D6, jako paroxetin, fluoxetin a chinidin, způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrace oxykodonu v plazmě. Souběžné podávání s CYP2D6 inhibitory mělo bezvýznamný vliv na eliminaci oxykodonu a také nemělo vliv na farmakodynamiku oxykodonu.
In vitro studie metabolismu ukazují, že se neočekávají žádné klinicky významné interakce mezi oxykodonem a naloxonem. Pravděpodobnost klinicky relevantních interakcí mezi paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou nebo naltrexonem a kombinací oxykodonu a naloxonu je v případě terapeutických koncentrací minimální.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Neexistují žádné údaje o užívání přípravku Targin těhotnými ženami a při porodu. Omezené údaje o užívání oxykodonu v těhotenství u člověka nepřinášejí důkaz o zvýšení rizika vrozených vad. O užívání naloxonu v těhotenství jsou k dispozici nedostatečná klinická data. Ale systémová expozice žen naloxonu po užívání přípravku Targin je poměrně nízká (viz bod 5.2). Oxykodon i naloxon přecházejí do placenty. Studie kombinace oxykodonu a naloxonu na zvířatech nebyla provedena (viz bod 5.3). Studie oxykodonu a naloxonu podávaných samostatně zvířatům neprokázaly teratogenní ani embryotoxické účinky.
Dlouhodobé užívání oxykodonu v těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence. Pokud se podává při porodu, může oxykodon způsobit u novorozence respirační depresi.
Přípravek Targin se má užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky pro nenarozené dítě nebo novorozence.
Kojení
Oxykodon přechází do mateřského mléka. Byl naměřen poměr koncentrace mezi mlékem a plazmou 3,4:1, proto jsou možné účinky oxykodonu na kojence. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka. Ale po užití přípravku Targin jsou systémové hladiny naloxonu velmi nízké (viz bod
5.2).
Riziko pro kojence však nelze vyloučit, především po užití více dávek přípravku Targin kojící matkou. Kojení má být přerušeno během léčby přípravkem Targin.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádná data týkající se fertility.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Targin má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. To platí zejména na počátku léčby přípravkem Targin, po zvýšení dávky nebo rotaci anebo v případě, že se přípravek Targin kombinuje s jinými CNS depresanty. Pacienti, u nichž je konkrétní dávka stabilizována, nemusí být nutně omezováni. Proto se pacienti mají poradit se svým lékařem, zda mohou řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.
Pacienti léčení přípravkem Targin, u nichž se vyskytla spavost a / nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být informováni, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo ostatní riziku vážného úrazu nebo smrti (například při obsluze strojů), dokud tyto opakující se epizody a spavost nevymizí (viz též body 4.4 a 4.5).
4.8 Nežádoucí účinky
Níže uvedené frekvence jsou podkladem pro posouzení nežádoucích účinků:
Velmi časté (> 1/10)
Časté (> 1/100 až< 1/10)
Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (> 1/10 000 až< 1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
U každé skupiny poruch jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky při léčbě bolesti
Poruchy imunitního systému
Méně časté: Hypersensitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Snížená chuť k j ídlu nebo ztráta chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Abnormální myšlení, úzkost, zmatenost, deprese, nervozita, neklid
Není známo: Euforická nálada, halucinace, noční můry
Poruchy nervového systému
Časté: Závrať, bolest hlavy, somnolence
Méně časté: Křeče (zvláště u pacientů s epilepsií nebo s predispozicí ke křečím), zhoršená pozornost,
poruchy řeči, synkopa, tremor Není známo: Parestezie, sedace
Poruchy oka
Méně časté: Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Vertigo
Srdeční poruchy
Méně časté: Angina pectoris zvláště u pacientů s anamnézou koronární nemoci, palpitace
Vzácné: Tachykardie
Cévní poruchy
Časté: Návaly horka
Méně časté: Snížený krevní tlak, zvýšený krevní tlak
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dyspnoe, rinorea, kašel Zívání
Méně časté: Vzácné: Není známo:
Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolesti břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení, nauzea, flatulence
Méně časté: Distenze břicha
Vzácné: Porucha zubů
Není známo: Říhání
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Zvýšení hodnot jaterních enzymů, žlučová kolika
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Pruritus, kožní reakce, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Svalové spasmy, záškuby svalů, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Časté nucení na močení
Není známo: Zadržování moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenické stavy, únava
Méně časté: Bolest na hrudi, mrazení, syndrom z vysazení malátnost, bolest, periferní edém,
Vyšetření
Méně časté: Snížení hmotnosti
Vzácné: Zvýšení hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté: Náhodný úraz
U účinné látky oxvkodonu-hvdrochloridu jsou známy další nežádoucí účinky:
Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem může oxykodon způsobit respirační depresi, miózu, bronchiální spasmy a spasmy hladkého svalstva a může potlačit kašlací reflex.
Infekce a infestace
Vzácné: Herpes simplex
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktická odpověď
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Dehydratace
V zácné: Zvýšená chuť k j ídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Změna nálady a osobnosti, snížená aktivita, psychomotorická hyperaktivita
Méně časté: Agitovanost, poruchy vnímání (např. derealizace), snížené libido, léková závislost
Poruchy nervového systému
Méně časté: Porucha koncentrace, migréna, dysgeuzie, hypertonie, mimovolné svalové kontrakce,
hypoestezie, abnormální koordinace
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Poruchy sluchu
Cévní poruchy
Méně časté: Vasodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dysfonie
Gastrointestinální poruchy
Časté: Škytavka
Méně časté: Dysfagie, ileus, tvorba vředů v ústech, stomatitida
Vzácné: Melena, krvácivost dásní
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Suchá kůže
Vzácné: Urtikárie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: Amenorea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Otok, žízeň, tolerance léků
Nežádoucí účinky při léčbě syndromu neklidných nohou
Níže uvedený seznam zahrnuje nežádoucí účinky pozorované u přípravku Targin ve 12-týdenní, randomizované, placebem kontrolované klinické studii zahrnující celkem 150 pacientů užívajících přípravek Targin a 154 pacientů užívajících placebo s denními dávkami mezi 10 mg / 5 mg a 80 mg / 40 mg oxykodon-hydrochloridu / naloxon-hydrochloridu. Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Targin pozorované při léčbě bolesti, které nebyly pozorovány v RLS studii, byly přidány s frekvencí není známo.
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersensitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Snížená chuť k j ídlu nebo ztráta chuti k j ídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie, deprese
Méně časté: Snížení libida, spánkové ataky
Není známo: Abnormální myšlení, úzkost, zmatenost, nervozita, neklid, euforická nálada, halucinace, noční můry
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy, somnolence
Časté: Závrať, zhoršená pozornost, tremor, parestezie
Méně časté: Dysgesie
Křeče (zvláště u pacientů s epilepsií nebo s predispozicí ke křečím), sedace, poruchy řeči, synkopa
Není známo:
Poruchy oka
Časté: Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Vertigo
Srdeční poruchy
Není známo: Angina pectoris zvláště u pacientů s anamnézou koronární nemoci, palpitace, tachykardie Cévní poruchy
Časté: Návaly horka, snížený krevní tlak, zvýšený krevní tlak
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe
Není známo: Kašel, rinorea, respirační deprese, zívání
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zácpa, nauzea
Časté: Bolesti břicha, sucho v ústech, zvracení
Méně časté: Flatulence
Není známo: Distenze břicha, průjem, dyspepsie, říhání, porucha zubů
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení hodnot jaterních enzymů (zvýšení alanine aminotransferázy, zvýšení gamma-
glutamyltransferázy),
Není známo: Žlučová kolika
Vyšetření
Není známo: Snížení hmotnosti, zvýšení hmotnosti
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Very Časté: Hyperhidróza
Časté: Pruritus, kožní reakce
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: Svalové spasmy, záškuby svalů, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Časté nucení na močení, zadržování moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava
Časté: Bolest na hrudi, mrazení, žízeň, bolest
Méně časté: Syndrom z vysazení, periferní edém
Není známo: Malátnost
Vyšetření
Není známo: snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté: Náhodný úraz
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy intoxikace
Podle anamnézy pacienta se předávkování přípravkem Targin může projevit symptomy, které jsou způsobeny buď oxykodonem (agonista opioidních receptorů) nebo naloxonem (antagonista opioidních receptorů).
Symptomy předávkování oxykodonem zahrnují miózu, respirační depresi, somnolence přecházející do stuporu, ochablost kosterního svalstva, bradykardii a hypotenzi. V závažnějších případech se může vyskytnout kóma, nekardiogenní plicní edém a oběhové selhání s fatálními následky.
Symptomy předávkování samotným naloxonem jsou nepravděpodobné.
Léčba intoxikace
Abstinenční příznaky z předávkování naloxonem je třeba léčit symptomaticky v dobře kontrolovaném prostředí.
Klinické symptomy naznačující předávkování oxykodonem lze léčit podáním opioidních antagonistů (např. 0,4-2 mg naloxon-hydrochloridu intravenózně). Podání je třeba opakovat ve dvou až tříminutových intervalech dle klinické potřeby. Také je možné aplikovat infuzi 2 mg naloxon-hydrochloridu v 500 ml 0,9% chloridu sodného nebo 5% dextrózy (0,004 mg/ml naloxonu). Infuzi je třeba podat v poměru k dříve podaným dávkám bolusu a podle reakce pacienta.
Je třeba zvážit výplach žaludku.
V případě potřeby lze použít podpůrné prostředky (umělé dýchání, kyslík, vazopresory a infuze) pro zvládnutí oběhového šoku při předávkování. Při srdeční zástavě nebo arytmii je třeba provést srdeční masáž nebo defibrilaci. V případě potřeby je nutno provést umělé dýchání. Je třeba zachovat metabolismus tekutin a elektrolytů.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidní analgetika (anodyna), přírodní opiové alkaloidy ATC kód: N02AA55
Mechanismus účinku
Oxykodon a naloxon mají afinitu pro kappa, mí a delta receptory opiátů v mozku, páteři a v periferních orgánech (např. střevo). Oxykodon působí jako agonista opioidního receptoru na těchto receptorech a váže se na endogenní opioidní receptory v CNS. Naloxon je naopak čistý antagonista, působící na všechny typy opioidních receptorů.
Farmakodynamické účinky
Kvůli výraznému first-pass metabolismu je biologická dostupnost naloxonu po perorálním podání <3%, a proto je klinicky relevantní systémový účinek nepravděpodobný. Kvůli lokálnímu konkurenčnímu antagonismu opioidním receptorem zprostředkovaného oxykodonového účinku naloxonu ve střevu snižuje naloxon poruchy funkce vyprazdňování, které jsou typické pro léčení opioidy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Opioidy mohou ovlivnit hypotalamo-hypofyzárně-adrenální nebo gonadální osy. Ke sledovaným změnám patří zvýšení prolaktinu v séru a snížená hladina kortisolu a testosteronu v plazmě. Klinické příznaky se mohou vyskytnout jako důsledek těchto hormonálních změn.
Preklinické studie předkládají různé účinky přírodních opioidů na složky imunitního systému. Klinický význam těchto nálezů není znám. Není známo, zda oxykodon, polosyntetický opioid, má podobné účinky na imunitní systém, jako opioidy přírodní.
Analgesie
Dvanáctitýdenní paralelní skupinová dvojitě slepá studie provedená u 322 pacientů trpících zácpou způsobenou opioidy ukázala, že pacienti léčení kombinací oxykodon-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu měli v posledním týdnu léčby průměrně o jednu spontánní stolici (bez laxativ) více ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v užívání podobných dávek tablet oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním (p<0,0001). Užívání laxativ v prvních čtyřech týdnech bylo ve skupině léčené oxykodonem a naloxonem významně nižší než ve skupině léčené pouze oxykodonem (31% oproti 55%, p<0,0001). Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii provedené na 265 pacientech bez
rakoviny, kteří užívali denní dávky oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg, ve srovnání s pacienty léčenými pouze oxykodon-hydrochloridem ve stejných dávkách.
Syndrom neklidných nohou
Ve 12týdenní dvojitě zaslepené studii účinnosti, 150 pacientů s těžkým až velmi těžkým idiopatickým syndromem neklidných nohou byli randomizovaně léčeni oxykodon-hydrochloridem / naloxon-hydrochloridem. Závažný syndrom je definován jako IRLS skóre mezi 21 a 30, a velmi závažný má skóre mezi 31 a 40. U pacientů bylo prokázáno klinicky a statisticky významné zlepšení v průměrných IRLS skóre ve srovnání s placebem po celou dobu léčby s poklesem průměrného IRLS skóre o 5,9 bodu ve srovnání s placebem ve 12. týdnu (za předpokladu, že efekt je podobný placebu u pacientů, kteří přerušili studii, což představuj e velmi konzervativní přístup). Nástup účinnosti bylo prokázáno již od 1. týdne léčby. Podobné výsledky byly zjištěny ve zlepšení závažnosti RLS symptomů (měřeno RLS-6-Rating Scale), v kvalitě života měřené QoL-RLS dotazníkem, kvalitě spánku (měřeno MOS spánkovou e), a procenta IRLS skóre. Žádný subjekt neměl potvrzené zvýšení v průběhu studie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Oxvkodon-hvdrochlorid
Absorpce
Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87%.
Distribuce
Po absorpci je oxykodon rozváděn po celém těle. Přibližně 45% je vázáno na plasmatické bílkoviny. Oxykodon rovněž prochází placentou a může být nalezen v mateřském mléce.
Biotransformace
Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé glukuronidové konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému cytochromu P450. Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění farmakodynamiky oxykodonu. Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek je nevýznamný.
Eliminace
Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí a stolicí.
Naloxon-hydrochlorid
Absorpce
Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost <3%.
Distribuce
Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka.
Biotransformace a eliminace
Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Doba účinku závisí na dávce a cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je metabolizován v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6p-naloxol a jeho glukuronidy.
Kombinace oxykodon-hvdrochloridu/ naloxon-hydrochloridu (Targin)
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z přípravku Targin jsou ekvivalentní vlastnostem tablet oxykodonu s prodlouženým uvolňováním (Oxycontin®), podávanými společně s tabletami naloxonu s prodlouženým uvolňováním.
Vzájemná zaměnitelnost všech sil přípravku Targin byla prokázána.
Po perorálním podání přípravku Targin v maximální dávce zdravým subjektům jsou koncentrace naloxonu v plazmě tak nízké, že není možné provést farmakokinetickou analýzu. Je ovšem možné provést farmakokinetickou analýzu naloxon-3-glukuronidu jako markeru surogátu, protože jeho koncentrace v plazmě je dostatečně vysoká pro změření /hodnocení.
Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v plazmě (Cmax) po požití přípravku Targin přibližně o 16 - 30% vyšší ve srovnání se stavem půstu. To bylo hodnoceno jako klinicky irelevantní, a proto je možné užívat přípravek Targin s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).
In vitro studie metabolismu léku ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s přípravkem Targin je nepravděpodobný.
Starší pacienti
Oxykodon
U starších pacientů se hodnota AUCx oxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 118% (90% C.I.: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila průměrně na 114% (90% C.I.: 102, 127). Hodnota Cmin oxykodonu se zvýšila průměrně na 128% (90% C.I.: 107, 152).
Naloxon
U starších pacientů se hodnota AUCx naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 182% (90% C.I.: 123, 270). Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila průměrně na 173% (90% C.I.: 107, 280). Hodnota Cmin naloxonu se zvýšila průměrně na 317% (90% C.I.: 142, 708).
Naloxon-3-glukuronid
U starších pacientů se hodnota AUCx naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 128% (90% C.I.: 113, 147). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 127% (90% C.I.: 112, 144). Hodnota Cmin naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125% (90% C.I.: 105, 148).
Pacienti s poruchou funkce jater
Oxykodon
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila průměrně na 143% (90% C.I.: 111, 184), 319% (90% C.I.: 248, 411) a 310% (90% C.I.: 241, 398) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) a 191% (90% C.I.: 158, 231) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota ty2Z oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) a 183% (90% C.I.: 145, 221) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Naloxon
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCt naloxonu zvýšila průměrně na 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) a 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) a 5252% (90% C.L: 3124, 8830) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství dat se ti/2z a odpovídající AUC^ naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.
Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90% C.I.: 72, 227) a 125% (90% C.I.: 71, 222) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 141% (90% C.I.: 100, 197) a 118% (90% C.I.: 84, 166) u pacientů s mírným a středním poškozením jater a u pacientů se závažným poškozením jater se snížila na 98% (90% C.I.: 70, 137) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s mírným poškozením jater zvýšila průměrně na 117% (90% C.I.: 72, 161) a u pacientů se středním a závažným poškozením jater se snížila na 77% (90% C.I.: 32, 121) a 94% (90% C.I.: 49, 139) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Oxykodon
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila průměrně na 153% (90% C..: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) a 224% (90% C.I.: 190, 266) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) a 167% (90% C.I.: 142, 196) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 149%, 123% a 142% ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Naloxon
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCt naloxonu zvýšila průměrně na 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) a 7612% (90% C.I.: 984, 58871) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) a 1675% (90% C.I.: 240, 11676) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt. Poměry mohly být ovlivněny nemožností plně charakterizovat profily plazmy s naloxonem u zdravých jedinců.
Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCmf naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) a 525% (90% C.I.: 354, 781) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) a 239% (90% C.I.: 179, 320) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U hodnoty t1/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně mezi pacienty s poškozením ledvin a zdravými jedinci.
Zneužití
Aby se zabránilo narušení vlastnosti prodlouženého uvolňování, nesmí se přípravek Targin drtit, lámat na kousky ani žvýkat, protože to vede k rychlejšímu uvolňování aktivních látek. Kromě toho má naloxon pomalé vylučování, je-li podán intranasálně. Obě tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Targin nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů, závislých na oxykodonu, vedlo intravenózní podání oxykodonu/naloxonu v poměru 2:1 k abstinenčním příznakům.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejsou k dispozici žádné údaje ze studií reprodukční toxicity pro kombinaci oxykodonu a naloxonu.
Studie provedené pro jednotlivé složky na samicích i samcích potkanů ukázaly, že oxykodon v dávkách do 8 mg/kg živé hmotnosti nemá vliv na plodnost a raný vývoj embrya a nezpůsobil malformace u potkanů v dávkách do 8 mg/kg a u králíků v dávkách 125 mg/kg živé hmotnosti. Ale u králíků bylo při statistickém hodnocení jednotlivých plodů pozorováno zvýšení vývojových změn v souvislosti s dávkou (zvýšený výskyt 27 obratlů před kostí křížovou, nadbytečné páry žeber). Při statistickém hodnocení těchto parametrů pomocí vrhů se zvýšil pouze výskyt 27 obratlů před kostí křížovou a pouze ve skupině, které byla podávána dávka 125 mg/kg, což je dávka, která vyvolala silné farmakotoxické účinky u březích zvířat. Studie prenatálního a postnatálního vývoje potkanů F1 ukázala, že tělesná hmotnost potkanů, kterým byla podávána denní dávka 6 mg/kg, byla nižší ve srovnání s tělesnou hmotností kontrolní skupiny při dávkách snižujících hmotnost matky a příjem potravy (NOAEL 2 mg/kg ž.h.). Nebyl pozorován účinek na fyzické, reflexologické a smyslové vývojové parametry ani na indexy chování a reprodukce. Standardní studie perorální reprodukční toxicity naloxonu ukazují, že vysoké perorální dávky naloxonu nebyly teratogenní ani embryo/fetotoxické a nemají nepříznivý vliv na perinatální a postnatální vývoj. Naloxon ve velmi vysokých dávkách (800 mg/kg/denně), které vyvolaly významnou toxicitu u samic potkanů (např. snížení tělesné hmotnosti, křeče), způsobil zvýšenou úmrtnost mláďat v období ihned po porodu. Ale u živých mláďat nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj nebo chování.
Dlouhodobé studie karcinogenity kombinace oxykodon/naloxon ani samostatného přípravku oxykodonu se neprováděly. U naloxonu se prováděla 24měsíční studie perorální karcinogenity na potkanech při dávkování až do 100 mg/kg/den. Výsledky ukazují, že naloxon není za těchto podmínek karcinogenní.
Oxykodon a naloxon jako samostatné přípravky vykazují klastogenní potenciál v případě in vitro studií. Žádné podobné účinky ovšem nebyly zjištěny za podmínek in vivo, a to ani při toxických dávkách. Výsledky naznačují, že mutagenní riziko přípravku Targin je u lidí v případě terapeutických koncentrací považováno za nepravděpodobné a je to možné stanovit s odpovídající jistotou.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Targin 5 mg/2,5 mg Jádro tablety:
Ethylcelulosa,
Stearylalkohol,
Monohydrát laktosy,
Mastek,
Magnesium-stearát
Hyprolosa
Potah tablety:
Polyvinylalkohol,
Oxid titaničitý (E171),
Makrogol 3350,
Mastek,
Hlinitý lak brilantní modře FCF (E133)
Targin 10 mg /5 mg Jádro tablety:
Ethylcelulosa,
Stearylalkohol,
Monohydrát laktosy,
Mastek,
Magnesium-stearát,
Povidon K30
Potah tablety:
Polyvinylalkohol,
Oxid titaničitý (E171),
Makrogol 3350,
Mastek
Targin 20 mg /10 mg Jádro tablety:
Ethylcelulosa,
Stearylalkohol,
Monohydrát laktosy,
Mastek,
Magnesium-stearát,
Povidon K30
Potah tablety:
Polyvinylalkohol,
Oxid titaničitý (E171),
Makrogol 3350,
Mastek,
Červený oxid železitý (E172)
Targin 40 mg /20 mg Jádro tablety:
Ethylcelulosa,
Stearylalkohol,
Monohydrát laktosy,
Mastek,
Magnesium-stearát,
Povidon K30
Potah tablety:
Polyvinylalkohol,
Oxid titaničitý (E171),
Makrogol 3350,
Mastek,
Žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr z polyvinylchlorid (PVC)/hliníkové fólie: 3 roky HDPE lahvičky: 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Targin 5 mg/2,5 mg
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr z polyvinylchlorid/hliníkové fólie (PVC/Al)
10 tablet s prodlouženým uvolňováním 14 tablet s prodlouženým uvolňováním 20 tablet s prodlouženým uvolňováním 28 tablet s prodlouženým uvolňováním 30 tablet s prodlouženým uvolňováním 50 tablet s prodlouženým uvolňováním 56 tablet s prodlouženým uvolňováním 60 tablet s prodlouženým uvolňováním 98 tablet s prodlouženým uvolňováním 100 tablet s prodlouženým uvolňováním.
Nemocniční balení: 100 (10 x 10) tablet s prodlouženým uvolňováním
Lahvičky z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým (PP) uzávěrem s dětskou pojistkou 100 tablet s prodlouženým uvolňováním
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mundipharma Gesellschaft m.b.H.
Apollogasse 16-18 A-1070 Vídeň Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Targin 5 mg /2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/467/09-C Targin 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/468/09-C Targin 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/469/09-C Targin 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/470/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
10. 6. 2009/16.1.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.7.2015
18