Tamoxifen "Ebewe" 10 Mg
sp.zn.: sukls16272/2013, sukls16273/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tamoxifen „Ebewe“ 10 mg Tamoxifen „Ebewe“ 20 mg Tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje tamoxifeni citras 15,2 mg, což odpovídá tamoxifenum 10 mg nebo tamoxifeni citras 30,4 mg, což odpovídá tamoxifenum 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy 69,6 mg (Tamoxifen „Ebewe” 10 mg) a 139,2 mg (Tamoxifen „Ebewe” 20 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Popis přípravku:
Tamoxifen „Ebewe“ 10mg : téměř bílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami a se čtvrtícím křížem na jedné straně
Tamoxifen „Ebewe“ 20mg: téměř bílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami a s půlicí rýhou na jedné straně
Čtvrtící kříž nebo půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba karcinomu prsu
Jako adjuvantní léčba u žen s karcinomem prsu a nálezem metastáz v axilárních uzlinách a také jako léčba metastazujícího karcinomu prsu u mužů a žen. Ženy, které mají pozitivní nález estrogenových receptorů, a ženy po menopauze budou s mnohem větší pravděpodobností odpovídat na léčbu tamoxifenem. Tamoxifen může být podáván s jinými cytostatiky a při ozařování.
Dávkování
Doporučená denní dávka tamoxifenu činí 20 mg. Denní dávky 30 mg nebo 40 mg se používají u pacientů s pokročilým onemocněním.
Maximální denní dávka Tamoxifenu je 40 mg. Objektivní odezvu na léčbu lze obvykle pozorovat za 4 až 10 týdnů léčby, ale u pacientů s metastázami v kostech může trvat až několik měsíců.
Tablety se mají zapít tekutinou.
Jestliže je nezbytné užívat více než jednu tabletu tamoxifenu denně, potom je možné brát tablety jednou nebo dvakrát denně.
Doba trvání léčby je závislá na stupni závažnosti onemocnění, obyčejně se jedná o dlouhodobou léčbu, která se ukončuje teprve tehdy, když dojde k relapsu.
Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce jater a ledvin
U starších pacientů nebo u pacientů s ledvinnou nebo jaterní dysfunkcí není zapotřebí dávkování upravovat.
Pediatrická populace
Použití tamoxifenu u dětí se nedoporučuje vzhledem k tomu, že jeho bezpečnost a účinnost nebyla stanovena (viz bod 5.1).
4.3 Kontraindikace
Známá hypersenzitivita na tamoxifen nebo na některou z pomocných látek přípravku.
Tamoxifen nesmí být podáván v těhotenství.
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Před zahájením léčby tamoxifenem se musí provést celkové vyšetření, u žen zvláště gynekologické a musí být vyloučeno těhotenství.
U některých žen před menopauzou užívajících tamoxifen k léčbě rakoviny prsu dochází k potlačení menstruace. Ve spojitosti s léčbou tamoxifenem byl hlášen zvýšený výskyt endometriálního karcinomu a děložního sarkomu (většinou maligní smíšené Mullerovy nádory). Mechanismus vzniku není znám, ale může souviset s estrogenními účinky tamoxifenu. Všechny pacientky, které užívají nebo dříve užívaly tamoxifen, a které zaznamenají abnormální gynekologické symptomy, zejména vaginální krvácení, by měly neprodleně podstoupit vyšetření.
Během klinických studií zaměřených na léčbu karcinomu prsu tamoxifenem byl hlášen výskyt určitého počtu duplicitních nádorů v jiných lokalizacích než v endometriu a přilehlém prsu. Příčinná souvislost nebyla prokázána a klinický význam těchto pozorování je nejasný.
Při zahájení terapie tamoxifenem by pacientka měla podstoupit oftalmologické vyšetření. Pokud během léčby tamoxifenem dojde ke zrakovým změnám (katarakt a retinopatie), je třeba urgentně provést oftalmologické vyšetření, neboť některé z těchto změn se mohou upravit po ukončení léčby, jsou-li rozpoznány v raném stádiu.
V případě závažné trombocytopenie, leukocytopenie či hyperkalcemie je zapotřebí individuální posouzení poměru rizika a přínosu a pečlivý lékařský dohled.
Je třeba pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně trombocytů, jaterních funkčních testů, sérové hladiny kalcia a glykemie.
Z literatury je známo, že pomalí metabolizátoři CYP2D6 mají snížené plazmatické hladiny endoxifenu, jednoho z nejdůležitějších aktivních metabolitů tamoxifenu (viz bod 5.2).
Současné užívání přípravků, které inhibují CYP2D6, může vést ke snížení hladin aktivního metabolitu endoxifenu. Z tohoto důvodu je vhodné, pokud možno, se podávání silných inhibitorů CYP2D6 (paroxetin, fluoxetin, chinidin, cinakalcet, bupropion) v průběhu léčby tamoxifenem vyhnout (viz body
4.5 a 5.2).
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, hereditární deficiencílaktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento lék užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při současné léčbě s léčivými přípravky obsahujícími estrogeny je možné snížení účinku obou léčivých přípravků (např. nespolehlivý účinek perorální antikoncepce).
Pokud je tamoxifen užíván v kombinaci s antikoagulancii kumarinového typu, může dojít k signifikantnímu zvýšení antikoagulačního účinku. Pokud se taková kombinace zahajuje, doporučuje se pečlivé sledování pacienta.
Současné užívání tamoxifenu s inhibitory agregace trombocytů může zvýšit sklon ke krvácení během možné trombocytopenické fáze. Doporučuje se pečlivé sledování stavu koagulace.
Při užívání tamoxifenu v kombinaci s cytotoxickými látkami existuje zvýšené riziko tromboembolických příhod (viz také bod 4.8).
Ukázalo se, že současná léčba bromokriptinem zvyšuje hodnoty tamoxifenu v séru a jeho aktivního metabolitu N-demethyl tamoxifenu.
Užívání tamoxifenu v kombinaci s inhibitorem aromatázy jako adjuvantní terapií neprokázalo zlepšení účinnosti v porovnání se samotným tamoxifenem.
Známou hlavní cestou metabolizace tamoxifenu u lidí je demetylace katalyzovaná enzymy CYP3A4. V literatuře byly hlášeny farmakokinetické interakce s induktorem CYP3A4 rifampicinem, které vedly ke snížení plazmatických hladin tamoxifenu. Význam tohoto zjištění není znám.
Z literatury je známa farmakokinetická interakce s CYP2D6 inhibitory vykazující 65-75% pokles plazmatických hladin jednoho z nejaktivnějších metabolitů, tj. endoxifenu. V některých studiích bylo pozorováno snížení účinnosti tamoxifenu užívaného spolu s některými SSRI antidepresivy (např. paroxetin). Vzhledem k tomu, že snížení účinnosti tamoxifenu není možné vyloučit, současnému podávání se silnými inhibitory CYP2D6 (paroxetin, fluoxetin, chinidin, cinakalcet, bupropion) má být pokud možno zabráněno (viz body 4.4 a 5.2).
Těhotenství
Tamoxifen se nesmí podávat v těhotenství. U žen užívajících tamoxifen bylo hlášeno několik případů spontánních potratů, vrozených vad a úmrtí plodu, příčinná souvislost s užíváním tamoxifenu však nebyla prokázána.
Ženám by mělo být doporučeno, aby během užívání tamoxifenu neotěhotněly a aby používaly bariérovou či jinou nehormonální antikoncepci. Ženy před menopauzou musí být před zahájením léčby pečlivě vyšetřeny, aby se vyloučilo těhotenství. Ženy mají být informovány o potencionálním riziku, které hrozí plodu, pokud otěhotní během užívání tamoxifenu nebo v průběhu dvou měsíců po skončení léčby.
Laktace
Účinkem tamoxifenu byla potlačena laktace u žen v dávce 20 mg dvakrát denně. Tvorba mléka se neobnoví ani po ukončení terapie. Proto kojení není během léčby možné. Kojení je třeba ukončit nebo tamoxifen neužívat během období laktace.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při užívání tamoxifenu byly častěji pozorovány některé poruchy zraku a točení hlavy, doporučuje se pozornost při řízení a obsluze strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Četnost je definována dle následující konvence:
Velmi časté (> 1/10)
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Méně časté (> 1/1,000 až < 1/100)
Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: přechodná anemie
Méně časté: leukopenie, přechodná trombocytopenie
Vzácné: agranulocytóza, neutropenie
Velmi vzácné: závažná neutropenie, pancytopenie
Endokrinní poruchy
Časté: hyperkalcemie u pacientů s metastázami v kostech, zejména při zahájení terapie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: retence tekutin
Časté: zvýšená hladina triglyceridů v séru
Velmi vzácné: závažná hypertriglyceridemie částečně s pankreatitidou
Poruchy nervového systému
Časté: točení hlavy, bolest hlavy
Poruchy oka
Časté: zrakové poruchy - které jsou pouze částečně reverzibilní - v důsledku kataraktu, změn na rohovce a/nebo retinopatie (riziko kataraktu se zvyšuje s délkou terapie tamoxifenem)
4/8
Vzácné: optická neuropatie, optická neuritida (u malého počtu případů došlo ke slepotě)
Cévní poruchy
Časté: ischemické cerebrovaskulární příhody, křeče v nohou, tromboembolické příhody včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie (zvýšené riziko tromboembolických příhod v kombinaci s cytotoxickými látkami)
Méně časté: cévní mozková příhoda
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: zvracení, průjem, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: změny hladiny jaterních enzymů, ztučnění jater Méně časté: cirhóza
Velmi vzácné: cholestáza, hepatitida, ikterus, hepatální nekróza, hepatocelulární poškození, jaterní selhání. Některé případy závažnějších hepatálních poruch byly fatální.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: kožní vyrážky (včetně vzácných případů erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu či bulózního pemfigoidu)
Časté: alopecie, hypersenzitivní reakce včetně vzácných případů angioedému
Vzácné: kožní vaskulitida
Velmi vzácné: kožní lupus erythematosus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: vaginální výtok, nepravidelnosti menstruačního cyklu až útlum menstruace u žen před menopauzou, vaginální krvácení
Časté: pruritus vulvae, zvětšení děložních fibromů, proliferativní endometriální změny (endometriální neoplazie, hyperplazie a polypy a vzácně endometrióza)
Méně časté: endometriální karcinom
Vzácné: cystické zvětšení ovarií, děložní sarkom (většinou maligní smíšené Mullerovy nádory), vaginální polypy
Vrozené, familiární a genetické poruchy
Velmi vzácné: porphyria cutanea tarda
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: návaly horka, které jsou částečně vyvolány antiestrogenním působením tamoxifenu Vzácné: při zahájení terapie bolest kostí a bolest v oblasti postižené tkáně v reakci na terapii tamoxifenem
4.9 Předávkování
Předávkování by teoreticky vedlo k zesílení antiestrogenních nežádoucích účinků uvedených výše. Pozorování u zvířat ukazují, že extrémní předávkování (100 - 200násobek doporučené denní dávky) může vyvolat estrogenní účinky.
V literatuře se objevily zprávy, že tamoxifen podávaný v dávce několikrát vyšší, než je běžná dávka, může být spojen s prodloužením intervalu QT na EKG.
Neexistuje specifické antidotum pro případ předávkování a léčba musí být symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antiestrogeny ATC skupina: L02BA01
Tamoxifen je syntetický nesteroidní antagonista estrogenu. Vykazuje také z části či plně agonistické vlastnosti, a to v závislosti na cílové tkáni a studovaném živočišném druhu. U lidí vykazuje převážně antiestrogenní účinky.
Polymorfismus CYP2D6 může být spojen s různou klinickou odpovědí na tamoxifen. Pomalí metabolizátoři mohou vykazovat sníženou odpověď na léčbu. Důsledky těchto nálezů pro léčbu CYP2D6 pomalých metabolizátorů nebyly ještě plně objasněny (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).
CYP2D6 genotyp
Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti, kteří jsou homozygoty pro nefunkční alely CYP2D6, mohou vykazovat snížený účinek tamoxifenu na léčbu karcinomu prsu. Dostupné studie byly provedeny především s ženami v postmenopauze (viz body 4.4 a 5.2).
U lidí vykazuje tamoxifen antiestrogenní aktivitu vazbou na cytoplazmatický estrogenní receptor, čímž je blokován účinek estradiolu.
Děti: V nekontrolované studii u 28 dívek ve věku 2 - 10 let s McCune Albrightovým syndromem (MAS), které užívaly 20 mg jednou denně po dobu až 12 měsíců se po 6 měsících průměrná velikost dělohy zvýšila a na konci této jednoroční studie se zdvojnásobila. Ačkoli toto zjištění odpovídá farmakodynamických vlastnostem tamoxifenu, příčinná souvislost nebyla stanovena (viz bod 5.1).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tamoxifen se snadno absorbuje po perorálním podání s vrcholovými koncentracemi v plazmě naměřenými po 4 až 7 hodinách a s ustáleným stavem hodnot dosažených v průběhu 4 až 6 týdnů. U dobrovolníků mužů jednotlivá dávka tamoxifenu podaná jako roztok měla za následek vrcholové koncentrace tamoxifenu v plazmě 42 pg/l a jeho metabolitu, N-demethyl tamoxifenu, 12 pg/l. Poločasy rozpadu léčivého přípravku a jeho metabolitu byly přibližně 4 a 9 dní. Zdá se, že poměr N-demethyl tamoxifenu k tamoxifenu se zvyšuje z 20% po první dávce na přibližně 200% v ustáleném stavu, možná vlivem delší eliminace během poločasu rozpadu metabolitu. Po podání 20 mg tamoxifenu byly hlášeny průměrné hladiny tamoxifenu v ustáleném stavu 310 pg/l (164-494) a jeho metabolitu 481 pg/l (300-851).
Po podání denní dávky tamoxifenu 40 mg obsahovaly bioptické vzorky nádoru následující koncentrace tamoxifenu a N-demethyl tamoxifenu: Tamoxifen 5,4 až 117 (průměrně 25.1) ng/mg proteinu; a N-demethyl tamoxifenu 7,8 až 210 (průměrně 52) ng/mg proteinu. Plazmatické koncentrace činily 27 až 520 (průměrně 300) ng/ml a 210 až 761 (průměrně 462) ng/ml. Zdá se, že tamoxifen je více než z 99% vázán na plazmatický protein.
Tamoxifen je z významné části metabolizován játry s následnou biliární exkrecí, která je hlavní cestou eliminace u lidí. Vylučuje se převážně stolicí, eliminace močí nezměněného léčivého přípravku je zanedbatelná. Demethylace do formy aktivního metabolitu N-demethyl tamoxifenu je základní metabolickou cestou u lidí, s další N-demethylací do formy metabolitu N-dedimethylu. Zdá se, že eliminace tamoxifenu je dvoufázová, s počáteční fází probíhající u pacientek kolem 7 až 14 hodin a s terminální fází (ti/2 ) trvající kolem 7 dnů. Zdá se, že eliminační poločas rozpadu N-demethyl metabolitu je 14 dní.
Hladiny tamoxifenu v plazmě > 70 pg/l měly souvislost s klinickou odpovědí.
Tamoxifen je metabolizován převážně pomocí CYP3A4 na N-demethyl tamoxifen, který je následně metabolizován pomocí CYP2D6 na jiný aktivní metabolit endoxifen. U pacientů s nízkou aktivitou enzymu CYP2D6 jsou koncentrace endoxifenu přibližně o 75% nižší než u pacientů s normální aktivitou CYP2D6. Podávání silných inhibitorů CYP2D6 snižuje cirkulující hladiny endoxifenu v podobném rozsahu.
Nebyly provedeny studie farmakokinetiky tamoxifenu a jeho hlavních metabolitů u starších lidí, u pacientů s jaterní dysfunkcí nebo při hladovění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Tamoxifen nevykázal mutagenní účinek ve studiích mutagenity provedených in vitro a in vivo. V některých studiích genotoxicity provedených in vitro a in vivo na hlodavcích měl tamoxifen genotoxické účinky. V dlouhodobých studiích byl zaznamenán výskyt tumorů gonád u myší a tumorů jater u potkanů. Klinická relevance těchto nálezů nebyla prokázána.
Na modelech vývoje reprodukčního ústrojí plodu potkanů, v dávkách 0,3 až 2,4 krát převyšující maximální doporučenou dávku u lidí, způsobil tamoxifen změny u obou pohlaví, které byly podobné změnám způsobeným estradiolem a diethylstilbestrolem: vaginální adenózu podobnou té, která byla zjištěna u mladých žen vystavených vlivu diethylstilbestrolu in utero, a které měly riziko 1 k 1000, že se u nich vyvine clear cell adenokarcinom vaginy nebo děložního hrdla.
Reprodukční toxikologické studie u potkanů, králíků a opic neprokázaly teratogenní potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti 3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Obal: bílý PP kontejner, odklápěcí bílý PE uzávěr, krabička Velikost balení:
Tamoxifen „Ebewe“ 10mg a Tamoxifen „Ebewe“ 20mg 30, 40 nebo 100 tablet v 1 balení. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
A-4866 Unterach
Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Tamoxifen „Ebewe“ 10 mg: 44/553/96-A/C
Tamoxifen „Ebewe“ 20 mg: 44/553/96-B/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
4.9.1996 / 21.11.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
19.6.2013
8/8