Sintonyn Combi 40 Mg/10 Mg/12,5 Mg Potahované Tablety
sp. zn. sukls65305/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg potahované tablety Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg potahované tablety Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg, amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg, amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg, amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg, amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg, amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety:
Světle oranžové kulaté potahované tablety o průměru 8 mm s vyraženým nápisem C51 na jedné straně.
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety:
Světle žluté kulaté potahované tablety o průměru 9,5 mm s vyraženým nápisem C53 na jedné straně.
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg potahované tablety:
Šedočervené kulaté potahované tablety o průměru 9,5 mm s vyraženým nápisem C55 na jedné straně.
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg potahované tablety:
Světle žluté oválné potahované tablety o velikosti 15 x 7 mm s vyraženým nápisem C54 na jedné straně.
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg potahované tablety:
Šedočervené oválné potahované tablety o velikosti 15 x 7 mm s vyraženým nápisem C57 na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Přídavná léčba
Sintonyn Combi je indikován u dospělých pacientů, kteří nemají adekvátně upravený krevní tlak při použití kombinace olmesartan medoxomilu a amlodipinu užívaných v podobě dvousložkové fixní kombinace.
Substituční léčba
Přípravek Sintonyn Combi je indikován jako substituční terapie u dospělých pacientů, kteří mají adekvátně upravený krevní tlak při použití kombinace olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu užívaných formou dvojkombinace (olmesartan medoxomil a amlodipin nebo olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid) ve spojení s jedním jednosložkovým lékem (hydrochlorothiazid nebo amlodipin).
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka přípravku Sintonyn Combi je 1 tableta jednou denně.
Přídavná léčba
Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně upraven 20 mg olmesartan medoxomilu 20 mg a 5 mg amlodipinu užívaných v podobě dvousložkové fixní kombinace.
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně upraven 40 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg amlodipinu užívaných v podobě dvousložkové fixní kombinace nebo pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně upraven přípravkem Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg.
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně upraven přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně upraven 40 mg olmesartan medoxomilu a 10 mg amlodipinu užívaných v podobě dvousložkové fixní kombinace nebo přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně upraven přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg nebo přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg.
Před změnou na trojsložkovou kombinaci je doporučena postupná titrace dávkování jednotlivých složek. Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážena přímá změna z dvousložkové kombinace na trojsložkovou kombinaci.
Substituční léčba
Pacienti léčení ustálenými dávkami olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu užívanými současně formou dvojkombinace (olmesartan medoxomil a amlodipin nebo olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid) spolu s jednosložkovým lékem (hydrochlorothiazid nebo amlodipin) mohou být převedeni na Sintonyn Combi obsahující stejné dávky jednotlivých složek.
Maximální doporučená dávka přípravku Sintonyn Combi je 40 mg/10 mg/25 mg denně.
Starší lidé (věk 65 let a více)
U starších lidí se doporučuje zvýšená opatrnost včetně častějšího sledování krevního tlaku, a to zejména při maximální dávce přípravku Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg denně.
U starších lidí se má dávkování zvyšovat opatrně (viz bod 4.4 a 5.2).
Údaje týkající se podání přípravku Sintonyn Combi pacientům ve věku 75 let a starším jsou velmi omezené. Doporučuje se maximální opatrnost včetně častější kontroly krevního tlaku.
Porucha funkce ledvin
Maximální dávka přípravku Sintonyn Combi u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) je 20 mg/5 mg/12,5 mg, a to vzhledem k omezeným zkušenostem s dávkou 40 mg olmesartan medoxomilu v této skupině pacientů.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorování koncentrace draslíku a kreatininu v séru.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je použití přípravku Sintonyn Combi kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater se má přípravek Sintonyn Combi používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater by maximální dávka přípravku Sintonyn Combi neměla překročit 20 mg/5 mg/12,5 mg jednou denně. U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje pečlivé sledování krevního tlaku a funkce ledvin.
Stejně jako u všech blokátorů kalciových kanálů je i biologický poločas amlodipinu prodloužen u pacientů s poruchou funkce jater a doporučení pro úpravu dávkování nebyly stanoveny. Sintonyn Combi proto má být podáván těmto pacientům s opatrností. Farmakokinetika amlodipinu nebyla u pacientů s těžkou poruchou jater studována. Léčba amlodipinem se u pacientů s porušenou funkcí jater zahajuje nejnižší dávkou, která se poté pomalu zvyšuje.
Sintonyn Combi je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2), s cholestázou nebo obstrukcí žlučových cest (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Podávání přípravku Sintonyn Combi dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.
Způsob podání:
Tableta se zapíjí dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody). Tableta se nesmí rozkousat a má se užívat každý den ve stejnou dobu.
Sintonyn Combi lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
4.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu, na jiné látky odvozené od sulfonamidu (protože léčivá látka hydrochlorothiazid je odvozená od sulfonamidu) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).
Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie, hyponatremie a symptomatická hyperurikemie.
Závažná jaterní nedostatečnost, cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest (viz bod 5.2). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Současné užívání přípravku Sintonyn Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
Vzhledem k obsahu amlodipu je přípravek Sintonyn Combi kontraindikován u pacientů s těmito stavy:
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Závažná hypotenze.
- Obstrukce odtoku krve z levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pacienti s hypovolemií nebo sodíkovou deplecí:
U pacientů s deplecí sodíku a/nebo objemu tekutin v důsledku intenzivní léčby diuretiky, dietetického omezení soli, průjmu nebo zvracení se může objevit symptomatická hypotenze, a to zejména po první dávce. Před podáním přípravu Sintonyn Combi se doporučuje úprava tohoto stavu nebo se doporučuje pečlivý lékařský dohled na počátku léčby.
Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron:
U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. v případě závažného městnavého srdečního selhání nebo onemocnění ledvin včetně stenózy renální arterie), bývá léčba přípravky, které tento systém ovlivňují, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin.
Renovaskulární hypertenze:
U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu fungující ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-aldosteron, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a ledvinové nedostatečnosti.
Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin:
Při použití přípravku Sintonyn Combi u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se doporučuje pravidelné sledování koncentrace draslíku a kreatininu v séru.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se použití přípravku Sintonyn Combi nedoporučuje (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se v souvislosti s užíváním thiazidových diuretik může objevit azotemie.
Pokud je patrná progresivní porucha funkce ledvin, je třeba léčbu důkladně přehodnotit a zvážit vysazení diuretik.
U pacientů po nedávné transplantaci ledvin a u pacientů s konečným stádiem poškození ledvin (tj. clearance kreatininu < 12 ml/min) nejsou s podáváním přípravku Sintonyn Combi žádné zkušenosti.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Porucha funkce jater:
U pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2) dochází ke zvýšené expozici amlodipinem a olmesartan medoxomilem.
Menší změny rovnováhy tekutin a elektrolytů během léčby thiazidovými diuretiky u pacientů se zhoršenou funkcí jater nebo s progresivním onemocněním jater mohou přivodit jaterní kóma.
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater se má přípravek Sintonyn Combi podávat s opatrností.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater by dávka olmesartan medoxomilu neměla překročit 20 mg (viz bod 4.2).
U pacientů s poruchou funkce jater se léčba amlodipinem zahajuje nejnižší dávkou a zahajování léčby i každé zvyšování dávky se provádí opatrně.
Použití přípravku Sintonyn Combi je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, cholestázou nebo biliární obstrukcí (viz bod 4.3).
Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:
Vzhledem k tomu, že přípravek Sintonyn Combi obsahuje amlodipin, stejně jako u jiných vazodilatancií je zapotřebí zvláštní opatrnosti u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva působící pomocí inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se používání přípravku Sintonyn Combi u těchto pacientů nedoporučuje.
Metabolické a endokrinní účinky:
Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů může být zapotřebí úprava dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik (viz bod 4.5). U latentního diabetu mellitu může dojít během léčby thiazidovými diuretiky k jeho manifestaci.
K nežádoucím účinkům, o nichž je známo, že jsou spojeny s léčbou thiazidovými diuretiky, patří zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů.
U některých pacientů léčených thiazidovými diuretiky se může objevit hyperurikemie nebo se manifestovat dna.
Elektrolytová nerovnováha:
Stejně jako u jiných pacientů léčených diuretiky je třeba ve vhodných intervalech pravidelně kontrolovat hladiny elektrolytů v séru.
Thiazidová diuretika včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varovnými známkami nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů jsou sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, např. nevolnost nebo zvracení (viz bod 4.8).
Riziko hypokalemie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, s rychlou diurézou nebo s nepřiměřeným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).
Naopak antagonismus olmesartan medoxomilu obsaženého v přípravku Sintonyn Combi na receptorech pro angiotenzin-II (AT1) může vyvolat hyperkalemii, a to zejména u pacientů s poškozením ledvin a/nebo se srdečním selháním a s diabetem mellitem. U rizikových pacientů se doporučuje pečlivé sledování hladin draslíku v séru. Kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhrady solí s obsahem draslíku a jiné léčivé přípravky, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), by měly být současně s přípravkem Sintonyn Combi užívány velmi opatrně (viz bod 4.5) a hladiny draslíku by měly být často kontrolovány.
Nejsou žádné důkazy o tom, že by olmesartan medoxomil snižoval hyponatremii vyvolanou diuretiky nebo bránil jejímu vzniku. Deficit chloridů je obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní lehké zvýšení hladiny vápníku v séru, aniž by docházelo ke známým poruchám metabolismu vápníku. Hyperkalcemie může být průkazem dosud skryté hyperparatyreózy. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba léčbu thiazidovými diuretiky přerušit.
Je prokázáno, že thiazidová diuretika zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezemii.
U edematózních pacientů se za horkého počasí může objevit diluční hyponatremie.
Lithium:
Stejně jako v případě jiných antagonistů receptoru pro angiotenzin II se nedoporučuje současné užívání lithia s přípravkem Sintonyn Combi (viz bod 4.5).
Srdeční selhání:
V důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron lze u citlivých jedinců očekávat změny funkce ledvin.
U pacientů se závažným selháním srdce, jejichž funkce ledvin může záviset na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron, byla léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a antagonisty receptoru pro angiotenzin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a (vzácně) s akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím.
Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s amlodipinem provedené u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA III a IV) byla zaznamenána vyšší incidence plicního edému po podání amlodipinu než po podání placeba (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu se mají podávat pacientům s městnavým srdečním selháním opatrně, protože mohou zvyšovat riziko následných kardiovaskulárních příhod a mohou zvyšovat mortalitu.
Sprue-like enteropatie
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan hlášen silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální opožděnou hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v průběhu léčby olmesartanem objeví takové příznaky, a není-li známa jiná zjevná etiologie, léčba olmesartanem má být ihned ukončena a nemá již být znovu zahajována. Pokud se průjem nezlepší v týdnu následujícím po vysazení léku, má být zvážena další konzultace se specialistou (např. gastroenterologem).
Těhotenství:
Během těhotenství se léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II nesmí zahajovat. Pokud již probíhající léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II není nezbytně nutná, je třeba pacientky plánující těhotenství převést na jinou antihypertenzní léčbu, u níž je prokázáno, že užívání během těhotenství je bezpečné. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, je třeba antagonisty angiotenzinu II okamžitě vysadit a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu (viz body 4.3 a 4.6).
Pediatrická populace:
Sintonyn Combi není indikován k léčbě dětí a dospívajících ve věku do 18 let.
Starší lidé:
U starších lidí se má dávkování zvyšovat opatrně (viz bod 5.2).
Fotosenzitivita:
U thiazidových diuretik byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud se vyskytne fotosenzitivní reakce během léčby přípravkem Sintonyn Combi, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud je nezbytně nutné podání diuretik opakovat, doporučuje se zajistit ochranu míst vystavených slunečním paprskům nebo UVA záření z umělých zdrojů.
Ostatní:
Stejně jako u všech ostatních antihypertenziv by výrazný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou cerebrovaskulární chorobou mohl vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
U pacientů s alergií nebo s bronchiálním astmatem v anamnéze, ale i u pacientů bez této anamnézy, se mohou objevit reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid. Pravděpodobnost těchto reakcí je však vyšší u pacientů s uvedenou anamnézou.
Při užívání thiazidových diuretik byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Stejně jako u všech ostatních antagonistů receptorů pro angiotenzin II je antihypertenzní účinek olmesartanu u černošské populace poněkud nižší než u pacientů jiné barvy pleti. Tento účinek však nebyl v jedné ze tří klinických studií provedených s přípravkem Sintonyn Combi a zahrnujících černošské pacienty (30 %) pozorován, viz také bod 5.1.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Možné interakce související s kombinací Sintonyn Combi:
Současné užívání se nedoporučuje
Lithium:
Při podávání lithia současně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a vzácně i s antagonisty receptem pro angiotenzin II bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Thiazidová diuretika navíc snižují renální clearance lithia, takže se může následně zvýšit riziko jeho toxicity. Proto se užívání lithia současně s přípravkem Sintonyn Combi nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání nezbytné, doporučuje se pečlivě sledovat hladinu lithia v séru.
Současné užívání vyžaduje opatrnost
Baklofen:
Může dojít k potenciaci antihypertenzního účinku.
Nesteroidníprotizánětlivé léčivé přípravky:
Nesteroidní protizánětlivé léky - NSA (tj. kyselina acetylsalicylová [> 3 g/den], COX-2 inhibitory a neselektivní NSA) mohou snižovat antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antagonistů receptorů pro angiotenzin II.
U některých pacientů s narušenou funkcí ledvin (např. u dehydratovaných pacientů nebo starších lidí s oslabenou funkcí ledvin) může současné podávání antagonistů receptorů pro angiotenzin II a léčiv inhibujících cyklooxygenázu vyústit v další zhoršení funkce ledvin, a to včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je třeba tuto kombinaci podávat s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musejí být dostatečně hydratováni a je třeba věnovat pozornost pravidelnému sledování renálních funkcí po zahájení současné terapie a i poté.
Současné užívání, které je třeba brát v úvahu
Amifostin:
Může dojít k potenciaci antihypertenzního účinku.
Jiná antihypertenziva:
Antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi se může zvýšit současným užíváním jiných antihypertenziv.
Alkohol, barbituráty, narkotika a antidepresiva:
Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.
Možné interakce související s olmesartan medoxomilem:
Současné užívání se nedoporučuje
ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Léčivé přípravky ovlivňující hladiny draslíku:
Současné užívání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad solí s obsahem draslíku nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE inhibitory), může vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4). Jestliže je třeba předepsat společně s přípravkem Sintonyn Combi i léčivé přípravky, které ovlivňují draslík, doporučuje se sledovat hladinu draslíku v séru.
Další informace
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam hydrochloridu snižuje systémovou dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2. Podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Mělo by být zváženo podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. (viz bod 5.2).
Po léčbě antacidy (hydroxid hlinitý, hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti olmesartanu.
Olmesartan medoxomil nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu ani na farmakokinetiku digoxinu.
Současné podávání olmesartan medoxomilu a pravastatinu nemá u zdravých osob klinicky významný vliv na farmakokinetiku ani jedné z těchto látek.
Olmesartan nevykazoval in vitro klinicky významné inhibiční účinky na lidské enzymy cytochromu P450, tj. enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, a u potkanů neměl na aktivitu cytochromu P450 žádný nebo jen minimální indukční vliv. Mezi olmesartanem a léčivými přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450 se proto nepředpokládají žádné klinicky významné interakce.
Možné interakce související s amlodipinem:
Současné užívání vyžaduje opatrnost
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin Inhibitory CYP3A4:
Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, makrolidy např. erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) může způsobit výrazné zvýšení expozice amlodipinem. Klinické vyjádření těchto změn farmakokinetiky může být silnější u starších pacientů. Nutné tak může být klinické sledování a úprava dávkování.
Induktory CYP3A4:
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, hypericum perforatum) může snížit plazmatickou koncentraci amlodipinu. Při společném podávání amlodipinu a induktorů CYP3A4 je zapotřebí opatrnost.
Podávání amlodipinu s grapefruity nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů se může zvýšit jeho biologická dostupnost, což může vést ke zvýšení hypotenzního působení.
Dantrolen (infuze): U zvířat byly v souvislosti s hyperkalémií po podání verapamilu a dantrolenu i.v. pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalémie se doporučuje vyhnout se u pacientů náchylných k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie současnému podání blokátorů kalciových kanálů jako je amlodipin.
Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Antihypertenzní účinek amlodipinu se sčítá s antihypertenzním účinkem jiných antihypertenziv.
V klinických studiích zaměřených na interakce amlodipin neovlivnil farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu ani cyklosporinu.
Simvastatin: Současné podávání několikanásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu způsobilo 77% zvýšení expozice simvastatinem ve srovnání s podáním samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.
Možné interakce související s hydrochlorothiazidem:
Současné užívání se nedoporučuje
Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku:
Účinek hydrochlorothiazidu vedoucí ke kaliové depleci (viz bod 4.4) může být zesílen současným podáváním dalších léčivých přípravků způsobujících ztráty draslíku a hypokalemii (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, kortikoidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G nebo deriváty kyseliny salicylové). Proto se současné užívání nedoporučuje.
Současné užívání vyžaduje opatrnost
Vápenaté soli:
Thiazidová diuretika mohou v důsledku sníženého vylučování vápníku zvyšovat jeho hladinu v séru. Pokud je třeba předepsat doplňky vápníku, je zapotřebí sledovat vápník v séru a adekvátně upravit dávkování doplňků vápníku.
Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice:
Absorpce hydrochlorothiazidu se zhoršuje v přítomnosti aniontoměničových pryskyřic.
Digitalisové glykosidy:
Hypokalemie nebo hypomagnezemie navozená thiazidy může přispět k rozvoji digitalisových srdečních arytmií.
Léčivé přípravky ovlivněné změnami hladiny draslíku v séru:
V případech, kdy se Sintonyn Combi podává současně s léky, které jsou ovlivněny změnou hladiny draslíku v séru (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika), nebo s následujícími léky vyvolávajícími torsades de pointes (komorovou tachykardii), včetně některých antiarytmik, se doporučuje pravidelné sledování hladiny draslíku v séru a EKG, protože hypokalemie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie):
- Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Jiné léky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i. v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i. v.).
Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin):
Hydrochlorothiazid může potencovat účinek nedepolarizujících myorelaxancií.
Anticholinergika (např. atropin, biperiden):
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik dané snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin):
Léčba thiazidovými diuretiky může mít vliv na glukózovou toleranci. Proto může být nutná úprava dávkování antidiabetického léčivého přípravku (viz bod 4.4)
Metformin:
Metformin je třeba užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným selháním funkce ledvin po podání hydrochlorothiazidu.
Beta-blokátory a diazoxid:
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zesílen.
Presorické aminy (např. noradrenalin):
Účinek presorických aminů může být snížen.
Léčivé přípravky používané při léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):
Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru, může být zapotřebí upravit dávkování urikosurik. U probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné zvýšení dávky. Současné podávání thiazidových diuretik může zvýšit výskyt reakcí z přecitlivělosti na alopurinol.
Amantadin:
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, methotrexát):
Thiazidy mohou snižovat vylučování cytotoxických léků ledvinami a zesilovat jejich myelosupresivní účinky.
Salicyláty:
Při vysokých dávkách salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický účinek salicylátů na centrální nervovou soustavu.
Methyldopa:
Při současném užívání hydrochlorothiazidu a methyldopy byla v ojedinělých případech zaznamenána hemolytická anémie.
Cyklosporin:
Současné užívání cyklosporinu může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.
Tetracykliny:
Současným podáváním tetracyklinů a thiazidů se zvyšuje riziko nárůstu močoviny vyvolaného tetracykliny. Tato interakce se pravděpodobně netýká doxycyklinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Ve druhém a třetím trimestru těhotenství je přípravek Sintonyn Combi kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4). S ohledem na účinky jednotlivých složek tohoto kombinovaného přípravku na těhotenství se užívání přípravku Sintonyn Combi během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).
Olmesartan medoxomil
Užívání antagonistů receptoru pro angiotenzin II během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimestru těhotenství je použití antagonistů receptorů pro angiotenzin II kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud jde o riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství, nejsou získané epidemiologické údaje průkazné, malý nárůst tohoto rizika však nelze vyloučit. I když kontrolované epidemiologické údaje týkající se rizika užívání antagonistů receptoru pro angiotenzin II nejsou, u této skupiny léčiv mohou existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby blokátorem receptoru pro angiotenzin II nezbytně nutné, je třeba pacientky plánující těhotenství převést na jinou antihypertenzní léčbu, u níž je prokázáno, že užívání během těhotenství je bezpečné. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, je třeba antagonisty receptoru pro angiotenzin II okamžitě vysadit a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu.
Je známo, že expozice antagonistům receptoru pro angiotenzin II během druhého a třetího trimestru vyvolává u člověka fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz též bod 5.3). Pokud od druhého trimestru těhotenství došlo k expozici antagonistům receptoru pro angiotenzin II, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru pro angiotenzin II, musejí být pečlivě sledováni kvůli případné hypotenzi (viz též bod 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, a zejména během prvního trimestru, jsou jen omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku může užívání hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru narušovat feto-placentální perfuzi a u plod a novorozence vyvolat např. ikterus, narušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenii.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na gestační edém, gestační hypertenzi ani preeklampsii kvůli riziku poklesu objemu plazmy a placentální hypoperfuze, aniž by měl příznivý vliv na průběh vlastního onemocnění.
Hydrochlorothiazid se nemá užívat na esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou mimořádných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Amlodipin
Údaje od omezeného počtu těhotných žen vystavených působení amlodipinu nenaznačují, že by měl amlodipin nebo jiný blokátor kalciových kanálů škodlivý účinek na zdraví plodu. Je zde však riziko možného prodloužení porodu.
Kojení
Protože neexistují žádné údaje o užívání přípravku Sintonyn Combi během kojení, Sintonyn Combi se nedoporučuje a je vhodné přejít na jinou léčbu za použití přípravků s lépe ověřeným bezpečnostním profilem, zejména pokud je kojen novorozenec nebo předčasně narozené dítě. Olmesartan je vylučován do mateřského mléka u samic potkanů. Není však známo, zda olmesartan prochází také do lidského mateřského mléka. Není známo, zda je amlodipin vylučován do mateřského mléka. Podobné blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu jsou do mateřského mléka vylučovány.
Hydrochlorothiazid je do mateřského mléka vylučován v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobují intenzivní diurézu a mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka. Použití přípravku Sintonyn Combi během kojení se nedoporučuje. Pokud je Sintonyn Combi během kojení užíván, dávka musí být co nejnižší.
Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermií.
Klinické údaje týkající se možného vlivu amlodipinu na plodnost nejsou dostatečné. V jedné studii na potkanech se objevily nežádoucí účinky na plodnost samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Je však třeba brát v úvahu skutečnost, že u pacientů užívajících antihypertenziva se mohou příležitostně vyskytnout závratě, bolest hlavy, nevolnost nebo únava. Tyto symptomy mohou zhoršovat schopnost reagovat. Opatrnost se doporučuje zejména na začátku léčby.
4.8 Nežádoucí účinky
Bezpečnost přípravku Sintonyn Combi byla hodnocena v klinických studiích u 7826 pacientů užívajících olmesartan medoxomil v kombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem.
Nežádoucí reakce z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních hlášení jsou shrnuty v tabulce 1 pro Sintonyn Combi, stejně jako pro jednotlivé složky přípravku olmesartan medoxomil, amlodipin a hydrochlorothiazid. Nežádoucí reakce jednotlivých složek vyplývají z jejich známého bezpečnostního profilu.
Nejčastější nežádoucí reakce hlášené během léčby přípravkem Sintonyn Combi jsou periferní edém, bolest hlavy a závrať.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
Velmi časté (> 1/10)
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000)
Velmi vzácné (< 1/10000)
Tabulka 1: Přehled nežádoucích reakcí přípravku Sintonyn Combi a jeho jednotlivých složek
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Nežádoucí reakce |
Frekvence | |||
|
Sintonyn Combi |
Olmesartan |
Amlodipin |
HCTZ | ||
|
Infekce a infestace |
Infekce horních cest dýchacích |
Časté | |||
|
Nazofaryngitida |
Časté | ||||
|
Infekce močových cest |
Časté |
Časté | |||
|
Sialadenitida |
Vzácné | ||||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Leukopenie |
Velmi vzácné |
Vzácné | ||
|
T rombocytopenie |
Méně časté |
Velmi vzácné |
Vzácné | ||
|
Útlum kostní dřeně |
Vzácné | ||||
|
Neutropenie/ Agranulocytóza |
Vzácné | ||||
|
Hemolytická anémie |
Vzácné | ||||
|
Aplastická anémie |
Vzácné | ||||
|
Poruchy imunitního systému |
Anafylaktické reakce |
Méně časté | |||
|
Přecitlivělost na lék |
Velmi vzácné | ||||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hyperkalémie |
Méně časté |
Vzácné |
Méně časté | |
|
Hypokalémie |
Méně časté |
Časté | |||
|
Méně časté | |||||
|
Glykosurie |
Časté | ||||
|
Hyperkalcémie |
Časté | ||||
|
Hyperglykémie |
Velmi vzácné |
Časté | |||
|
Hypomagnesémie |
Časté | ||||
|
Hyponatrémie |
Časté | ||||
|
Hypochlorémie |
Časté | ||||
|
Hypertriglyceridémie |
Časté |
Velmi časté | |||
|
Hypercholesterolémie |
Velmi časté | ||||
|
Hyperurikémie |
Časté |
Velmi časté | |||
|
Hypochloremická alkalóza |
Velmi vzácné | ||||
|
Hyperamylasémie |
Časté | ||||
|
Psychiatrické poruchy |
Stavy zmatenosti |
Vzácné |
Časté | ||
|
Méně časté |
Vzácné | ||||
|
Vzácné | |||||
|
Méně časté | |||||
|
Neklid |
Vzácné | ||||
|
Změny nálady (včetně úzkosti) |
Méně časté | ||||
|
Poruchy spánku (včetně nespavosti) |
Méně časté |
Vzácné | |||
|
Poruchy nervového systému |
Závrať |
Časté |
Časté |
Časté |
Časté |
|
Časté |
Časté |
Časté |
Vzácné | ||
|
Posturální závrať |
Méně časté | ||||
|
Presynkopa |
Méně časté | ||||
|
Dysgeusie |
Méně časté | ||||
|
Hypertonie |
Velmi vzácné | ||||
|
Hypoasténie |
Méně časté | ||||
|
Parestézie |
Méně časté |
Vzácné | |||
|
Periferní neuropatie |
Velmi vzácné | ||||
|
Somnolence |
Časté | ||||
|
Synkopa |
Méně časté | ||||
|
Křeče |
Vzácné | ||||
|
Ztráta chuti k jídlu |
Méně časté | ||||
|
Tremor |
Méně časté | ||||
|
Poruchy oka |
Poruchy vidění (včetně diplopie, rozmazaného vidění) |
Méně časté |
Vzácné | ||
|
Snížená tvorba slz |
Vzácné | ||||
|
Zhoršení již existující myopie |
Méně časté | ||||
|
Xantopsie |
Vzácné | ||||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté |
Méně časté |
Vzácné | ||
|
Tinitus |
Méně časté | ||||
|
Srdeční poruchy |
Palpitace |
Časté |
Méně časté | ||
|
Méně časté | |||||
|
Infarkt myokardu |
Velmi vzácné | ||||
|
Arytmie (včetně |
Velmi vzácné |
Vzácné |
|
bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace) | |||||
|
Angina pectoris |
Méně časté |
Méně časté (včetně zhoršení anginy pectoris) | |||
|
Cévní poruchy |
Časté |
Vzácné |
Méně časté | ||
|
Zčervenání |
Méně časté |
Časté | |||
|
Ortostatická hypotenze |
Méně časté | ||||
|
Vaskulitida (včetně nekrotizující angiitidy) |
Velmi vzácné |
Vzácné | |||
|
Trombóza |
Vzácné | ||||
|
Embólie |
Vzácné | ||||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Méně časté |
Časté |
Velmi vzácné | ||
|
Bronchitida |
Časté | ||||
|
Méně časté |
Vzácné | ||||
|
Faryngitida |
Časté | ||||
|
Rinitida |
Časté |
Méně časté | |||
|
Akutní intersticiální pneumonie |
Vzácné | ||||
|
Dechová tíseň |
Méně časté | ||||
|
Pulmonální edém |
Vzácné | ||||
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Časté |
Časté | ||
|
Časté |
Časté |
Časté |
Časté | ||
|
Zácpa |
Časté |
Časté | |||
|
Sucho v ústech |
Méně časté |
Méně časté | |||
|
Časté |
Časté |
Časté | |||
|
Změny vyprazdňování střev (včetně průjemu a zácpy) |
Méně časté | ||||
|
Plynatost |
Časté | ||||
|
Časté |
Méně časté | ||||
|
Gastritida |
Velmi vzácné | ||||
|
Podráždění žaludku |
Časté | ||||
|
Gastroenteritida |
Časté | ||||
|
Hyperplasie dásní |
Velmi vzácné | ||||
|
Paralytický ileus |
Velmi vzácné | ||||
|
Pankreatitida |
Velmi vzácné |
Vzácné | |||
|
Méně časté |
Méně časté |
Časté | |||
|
Sprue-like enteropatie (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | ||||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hepatitida |
Velmi vzácné | |||
|
Žloutenka (intrahepatální cholestatický ikterus) |
Velmi vzácné |
Vzácné | |||
|
Akutní cholecystitida |
Vzácné | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alopecie |
Méně časté | |||
|
Angioedém |
Vzácné |
Velmi vzácné |
|
Alergická dermatitida |
Méně časté | ||||
|
Erythema multiforme |
Velmi vzácné | ||||
|
Erytém |
Méně časté | ||||
|
Kožní reakce podobné lupus erythematodes |
Vzácné | ||||
|
Exantém |
Méně časté |
Méně časté | |||
|
Fxfoliativní dermatitida |
Velmi vzácné | ||||
|
Hyperhydróza |
Méně časté | ||||
|
Fotosenzitivní reakce |
Velmi vzácné |
Méně časté | |||
|
Pruritus |
Méně časté |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Purpura |
Méně časté |
Méně časté | |||
|
Quinckeho edém |
Velmi vzácné | ||||
|
Méně časté |
Méně časté |
Méně časté | |||
|
Reaktivace kožního lupus erythematodes |
Vzácné | ||||
|
Toxická epidermální nekrolýza |
Vzácné | ||||
|
Změna barvy kůže |
Méně časté | ||||
|
Stevens-Johnsonův syndrom |
Velmi vzácné | ||||
|
Kopřivka |
Méně časté |
Velmi vzácné |
Méně časté | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Svalové křeče |
Časté |
Vzácné |
Méně časté | |
|
Otok kloubů |
Časté | ||||
|
Svalová slabost |
Méně časté |
Vzácné | |||
|
Otok kotníků |
Časté | ||||
|
Artralgie |
Méně časté | ||||
|
Artritida |
Časté | ||||
|
Časté |
Méně časté | ||||
|
Paréza |
Vzácné | ||||
|
Myalgie |
Méně časté |
Méně časté | |||
|
Bolest kostí |
Časté | ||||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Polakisurie |
Časté | |||
|
Zvýšení četnosti močení |
Méně časté | ||||
|
Akutní selhání ledvin |
Vzácné | ||||
|
Hematurie |
Časté | ||||
|
Poruchy močení |
Méně časté | ||||
|
Nokturie |
Méně časté | ||||
|
Intersticiální nefritida |
Vzácné | ||||
|
Ledvinová nedostatečnost |
Vzácné |
Vzácné | |||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Erektilní dysfunkce |
Méně časté |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Gynekomastie |
Méně časté | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Asténie |
Časté |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Periferní edém |
Časté |
Časté | |||
|
Únava |
Časté |
Časté |
Časté | ||
|
Časté |
Méně časté | ||||
|
Vzácné | |||||
|
Příznaky podobné chřipce |
Časté | ||||
|
Letargie |
Vzácné |
|
Méně časté |
Méně časté | ||||
|
Edém |
Časté | ||||
|
Bolest |
Časté |
Méně časté | |||
|
Otok obličeje |
Méně časté | ||||
|
Vyšetření |
Zvýšený kreatinin v krvi |
Časté |
Vzácné |
Časté | |
|
Zvýšená močovina v krvi |
Časté |
Časté |
Časté | ||
|
Zvýšení kyseliny močové v krvi |
Časté | ||||
|
Snížený draslík v krvi |
Méně časté | ||||
|
Zvýšená gama-glutamyltransferáza |
Méně časté | ||||
|
Zvýšená alanin-transferáza |
Méně časté | ||||
|
Zvýšená aspartát-aminotransferáza |
Méně časté | ||||
|
Zvýšení jaterních enzymů |
Časté |
Velmi vzácné (většinou konzistentní s cholestázou) | |||
|
Zvýšená kreatinin-fosfokináza v krvi |
Časté | ||||
|
Snížení hmotnosti |
Méně časté | ||||
|
Zvýšení hmotnosti |
Méně časté |
Byly hlášeny jednotlivé případy rabdomyolýzy v časové souvislosti s užíváním blokátorů receptoru pro angiotenzin II. U pacientů léčených amlodipinem byly zaznamenány ojedinělé případy extrapyramidálního syndromu.
Další nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích nebo při postmarketingovém sledování u fixní kombinace olmesartan medoxomilu s amlodipinem a dosud nehlášené pro Sintonyn Combi, monoterapii olmesartan medoxomilem nebo monoterapii amlodipinem nebo hlášené s vyšší frekvencí výskytu u dvoukombinace (Tabulka 2):
|
Tabulka 2: Kombinace olmesartan medoxomilu a amlodipinu | ||
|
Třída orgánového systému |
Frekvence |
Nežádoucí reakce |
|
Poruchy imunitního systému |
Vzácné |
Přecitlivělost na lék |
|
Gastrointestinální poruchy |
Méně časté |
Bolest epigastria |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Méně časté |
Snížení libida |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Časté |
Pitting edém |
|
Méně časté |
Letargie | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Méně časté |
Bolest končetin |
Další nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích nebo při postmarketingovém sledování u fixní kombinace olmesartan medoxomilu s hydrochlorothiazidem a dosud nehlášené u přípravku
Sintonyn Combi, při monoterapii olmesartan medoxomilem nebo monoterapii hydrochlorothiazidem nebo hlášené s vyšší frekvencí výskytu u dvoukombinace (Tabulka 3):
|
Tabulka 3: Kombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu | ||
|
Třída orgánového systému |
Frekvence |
Nežádoucí reakce |
|
Poruchy nervového systému |
Vzácné |
Poruchy vědomí (např. ztráta vědomí) |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Méně časté |
Ekzém |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Méně časté |
Bolest končetin |
|
Vyšetření | ||
|
Vzácné |
Mírně snížené průměrné koncentrace hemoglobinu a hodnoty hematokritu | |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Symptomy:
Maximální dávka přípravku Sintonyn Combi je 40 mg/10 mg/25 mg jednou denně. Informace o předávkování přípravkem Sintonyn Combi u lidí nejsou. Jako nejpravděpodobnější projev předávkování přípravkem Sintonyn Combi lze očekávat hypotenzi.
Jako nejpravděpodobnější projev předávkování olmesartan medoxomilem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; pokud došlo k stimulaci parasympatiku (vagu), může se vyskytnout také bradykardie.
Při předávkování amlodipinem lze očekávat, že povede k nadměrné periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a možnou reflexní tachykardií. Hlášena byla také výrazná a potenciálně protrahovaná systémová hypotenze až šok s fatálním následkem.
Předávkování hydrochlorothiazidem se projevuje elektrolytovou deplecí (hypokalemie, hypochloremie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy.
Nejčastějšími příznaky a projevy předávkování jsou nevolnost a ospalost. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/nebo může akcentovat srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.
Léčba:
V případě předávkování přípravkem Sintonyn Combi by léčba měla být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití léku, a na závažnosti symptomů.
Jestliže došlo k předávkování před krátkou dobou, lze zvážit výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že podání živočišného uhlí bezprostředně po předávkování nebo do 2 hodin po požití amlodipinu podstatně snižuje absorpci amlodipinu.
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování přípravkem Sintonyn Combi vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárního systému, včetně pečlivého monitorování činnosti srdce a plic, zvednutí končetin a sledování objemu cirkulujících tekutin a výdeje moči. K obnově tonu cév a krevního tlaku mohou být vhodné vazokonstriční látky, ale za předpokladu, že jejich použití není kontraindikováno. Ke zvrácení účinků blokády kalciových kanálů může být vhodné nitrožilní podání kalcium glukonátu.
Je třeba často kontrolovat hladiny elektrolytů a kreatininu v séru. Pokud dojde k rozvoji hypotenze, je třeba položit pacienta na záda a rychle mu doplnit soli a objem tekutin.
Dialýza k odstranění amlodipinu není vhodná, protože se amlodipin silně váže na proteiny. Dialyzovatelnost olmesartanu a hydrochlorothiazidu není známá.
Není stanoveno, do jaké míry lze olmesartan a hydrochlorothiazid odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté receptoru pro angiotenzin II, blokátory kalciových kanálů a diuretika.
ATC kód: C09DX03
Sintonyn Combi obsahuje kombinaci olmesartan medoxomilu (antagonista receptoru pro angiotenzin II), amlodipin besylátu (blokátor kalciových kanálů) a hydrochlorothiazidu (thiazidové diuretikum). Kombinace těchto tří složek má aditivní antihypertenzní účinek, který umožňuje výraznější snížení krevního tlaku než při použití jednotlivých složek samostatně.
Olmesartan-medoxomil je selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II (typ ATi) účinný po perorálním podání. Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční působení angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji nebo na cestě syntézy angiotenzinu II. Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v plazmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plazmě.
Při hypertenzi vyvolává olmesartan medoxomil v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.
Dávkování olmesartan medoxomilu jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení krevního tlaku po celý 24hodinový dávkovací interval. Dávkování jednou denně vyvolává podobné snížení krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.
Při kontinuální léčbě se maximálního snížení krevního tlaku dosahuje přibližně za 8 týdnů od zahájení léčby, ovšem podstatná míra antihypertenzního účinku je pozorována již po 2 týdnech léčby.
Vliv olmesartan medoxomilu na mortalitu a morbiditu dosud není znám.
Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetes mellitus typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo.
U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 2160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.
Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů (4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus 3 pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů (0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus 26 pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus 12 pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus 15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.
Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u 577 randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a zjevnou nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.
Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP 0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%) užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).
Amlodipin - další komponenta přípravku Sintonyn Combi - je blokátor kalciových kanálů, který inhibuje transmembránový příliv kalciových iontů přes potenciál-dependentní kanály typu L do srdeční svaloviny a hladkých svalů. Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak na non-dihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin má relativně vysokou cévní selektivitu, s výraznějším účinkem na buňky hladké svaloviny cév než na buňky srdeční svaloviny. Antihypertenzní účinek amlodipinu vyplývá z přímého relaxačního účinku na hladkou svalovinu arteriálních stěn, který vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního tlaku.
Při hypertenzi vyvolává amlodipin v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.
Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí amlodipin účinně snižuje krevní tlak vleže, vsedě i vestoje. Chronické užívání amlodipinu není spojeno s významnými změnami tepové frekvence nebo koncentrace katecholaminů v plazmě. U hypertenzních pacientů s normální renální funkcí snižuje amlodipin podaný v terapeutických dávkách renální vaskulární rezistenci a zvyšuje rychlost glomerulární filtrace a efektivní renální plazmatický průtok beze změn filtrační frakce nebo proteinurie.
Hemodynamické studie u pacientů se srdečním selháním a klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy NYHA II- IV podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nepůsobí zhoršení klinického stavu hodnoceného, což bylo hodnoceno pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.
Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) koncipovaná k zhodnocení pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III-IV léčených srdečními glykosidy, diuretiky a inhibitory ACE prokázala, že amlodipin nezvyšuje riziko mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s následným sledováním (PRAISE-2), která hodnotila amlodipin u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických symptomů nebo objektivních nálezů naznačujících ischemické onemocnění, kteří byli léčeni ustálenými dávkami ACE inhibitorů, srdečních glykosidů a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné populaci bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému, přestože nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v incidenci zhoršení srdečního selhání oproti placebu.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena, aby porovnala léčbu novějšími léčivy: amlodipin 2,5-10 mg/den (kalciový blokátor) nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako terapie první volby oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5-25 mg/den při mírné nebo středně těžké hypertenzi.
Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (>6 měsíců před zapsáním) nebo dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5%), diabetes mellitus typu 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), hypertrofie levé komory diagnostikovaná elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9%), současné kouření cigaret (21,9%). Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Co se týče sekundárních endpointů, incidence srdečního selhání (složený kombinovaný kardiovaskulární endpoint) byla výrazně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). V celkové mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou amlodipinem a skupinou léčenou chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně v ekvivalentním množství. Diuretickým působením hydrochlorothiazidu se snižuje objem plazmy, zvyšuje se plazmatická aktivita reninu a zvyšuje se sekrece aldosteronu, což následně vede ke zvýšení ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí a snížení draslíku v séru. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II, a proto současné podání antagonisty receptoru pro angiotenzin II má tendenci zvrátit ztráty draslíku vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po podání hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně 6-12 hodin.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.
Výsledky klinických studií
Ve 12týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studii na paralelních skupinách zahrnujících 2492 pacientů (z toho 67 % pacientů bílé rasy) vedla léčba přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg k signifikantně většímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku než léčba odpovídajícími dvojkombinacemi: olmesartan medoxomil 40 mg a amlodipin 10 mg; olmesartan medoxomil 40 mg a hydrochlorothiazid 25 mg, popř. amlodipin 10 mg a hydrochlorothiazid 25 mg.
Doplňkový antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg v porovnání s analogickými dvojkombinacemi činil -3,8 až -6,7 mmHg u diastolického tlaku vsedě a -7,1 až -9,6 mmHg u systolického tlaku vsedě a objevil se během prvních 2 týdnů.
Podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u nediabetiků a < 130/80 mmHg u diabetických pacientů), se pohyboval v rozmezí od 34,9% do 46,6% v léčebných skupinách užívajících dvojkombinaci v porovnání s 64,3 % ve skupině užívající Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg.
Ve druhé, dvojitě zaslepené, randomizované studii na paralelních skupinách s 2690 pacienty (99,9 % pacientů bílé rasy) 10týdenní léčba přípravkem Sintonyn Combi (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) vyvolala výrazně větší snížení diastolického a systolického krevního tlaku ve srovnání s léčbou odpovídajícími dvojkombinacemi, 20 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg amlodipinu, 40 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg amlodipinu a 40 mg olmesartan medoxomilu a 10 mg amlodipinu.
Další vliv přípravku Sintonyn Combi na snížení krevního tlaku ve srovnání s odpovídající dvojkombinací byl mezi -1,3 a -1,9 mmHg pro diastolický tlak v sedě a mezi -2,7 a -4,9 mmHg pro systolický krevní tlaku v sedě.
Podíly pacientů, kteří dosáhli v 10. týdnu cíleného krevního tlaku (<140/90 mmHg u nediabetických pacientů a <130/80 mmHg u diabetiků) se pohybovaly od 42,7 % do 49,6 % u skupin pacientů užívajících dvojkombinaci ve srovnání s 52,4 % až 58,8 % pacientů užívajících Sintonyn Combi.
V randomizované, dvojitě zaslepené, add-on studii s 808 pacienty (99,9 % pacientů bílé rasy), kteří nebyli po osmitýdenní léčbě dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg dostatečně kompenzováni, léčba přípravkem Sintonyn Combi vedla k dalšímu početnímu snížení krevního tlaku v sedě o -1,8/-1,0 mmHg (léčba přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg) a statisticky významnému dalšímu snížení krevního tlaku vsedě o -3,6/-2,8 mmHg při léčbě přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg ve srovnání s dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg.
Léčba trojkombinací Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg vedla ke statisticky významnému zvýšení procenta osob, které dosáhly cíleného krevního tlaku ve srovnání s léčbou dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg (41,3% versus 24,2%), zatímco léčba trojkombinací Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg vedla k početnímu zvýšení procenta osob, které dosáhly cíleného krevního tlaku ve srovnání s léčbou dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg (29,5 % versus 24,2 %), u pacientů, kteří nebyli dostatečně kompenzováni při léčbě dvoukombinací.
Antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi byl podobný bez ohledu na věk a pohlaví, a byl podobný u pacientů s diabetem a bez něho.
Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Současné podání olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu nemělo u zdravých subjektů klinicky významný dopad na farmakokinetiku jednotlivých komponent.
Po perorálním podání přípravku Sintonyn Combi normálním zdravým dospělým osobám je dosaženo maximální plazmatické koncentrace olmesartanu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu přibližně za 1,5 až 3 h, 6 až 8 h a 1,5 až 2 h v tomto pořadí. Rychlost a rozsah absorpce olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu z přípravku Sintonyn Combi je stejná jako při podání dvoukombinace olmesartan medoxomilu a amlodipinu společně s jednosložkovou tabletou obsahující hydrochlorothiazid nebo při podání dvoukombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu společně s jednosložkovou tabletou obsahující amlodipin při stejné celkové dávce. Potrava nemá vliv na biologickou dostupnost přípravku Sintonyn Combi.
Olmesartan medoxomil:
Absorpce a distribuce:
Olmesartan medoxomil je proléčivo. Esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi je během absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován na farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Žádný intaktní olmesartan medoxomil ani intaktní boční řetězec medoxomilové složky nebyly v plazmě ani v exkretech detekovány. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6 %.
Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin od perorálního podání olmesartan medoxomilu. Koncentrace olmesartanu v plazmě vzrůstá přibližně lineárně se zvyšováním jednotlivé perorální dávky až do 80 mg.
Potrava má jen minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto se olmesartan medoxomil může užívat jak s jídlem, tak nezávisle na něm.
Ve farmakokinetice olmesartanu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly související s pohlavím.
Olmesartan se ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke klinicky významným interakcím kvůli vytěsňování z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými současně podávanými léčivými látkami, které se také vysoce váží na plazmatické bílkoviny, je nízký (jak potvrdil nedostatek klinicky významných interakcí mezi olmesartan medoxomilem a warfarinem). Na krevní buňky se olmesartan váže jen v zanedbatelné míře. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký (16-29 litrů).
Biotransformace a eliminace:
Celková plazmatická clearance olmesartanu byla obvykle 1,3 l/h (CV = 19 %) a ve srovnání s průtokem krve játry (cca 90 l/h) byla relativně pomalá. Po jednorázovém perorálním podání 14C značeného olmesartan medoxomilu bylo 10-16 % podané radioaktivity vyloučeno v moči (převážná většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a zbývající podíl radioaktivity byl vyloučen stolicí. Na základě systémové dostupnosti 25,6% lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40%), tak hepatobiliární exkrecí (cca 60%). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Nebyly detekovány žádné jiné významné metabolity. Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože se značný podíl olmesartanu vylučuje žlučí, je tento lék kontraindikován u pacientů s obstrukcí žlučových cest (viz bod 4.3).
Terminální eliminační poločas olmesartanu se po opakovaném perorálním podání pohyboval v rozmezí 10 až 15 hodin. Ustáleného stavu bylo dosaženo po 2 až 5 dnech léčby a po 14 dnech opakovaného podávání už nebyla žádná další kumulace patrná. Renální clearance byla přibližně 0,5-0,7 l/h a nebyla závislá na dávce.
Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání 40 mg olmesartan medoxomilu a 3750 mg kolesevelam hydrochloridu zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan medoxomil podán 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 50-52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo 4 hodiny před kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).
Amlodipin:
Absorpce a distribuce:
Po perorálním podání v terapeutických dávkách se amlodipin dobře vstřebává a jeho maximálních hodnot v krvi je dosaženo za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta na 64-80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že se přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu váže na plasmatické proteiny.
Absorpce amlodipinu není ovlivňována současnou konzumací potravy.
Biotransformace a eliminace:
Konečný biologický poločas eliminace z plasmy je cca 35-50 hodin a odpovídá dávkování jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, 10 % parentní látky a 60 % metabolitů se vylučuje v moči.
Hydrochlorothiazid:
Absorpce a distribuce:
Po perorálním podání olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci činil medián doby k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5-2 hodiny po podání. Hydrochlorothiazid se z 68 % váže na plazmatické bílkoviny a jeho zdánlivý distribuční objem je 0,83-1,14 l/kg.
Biotransformace a eliminace:
Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje a takřka úplně se vylučuje ve formě nezměněné léčivé látky v moči. Zhruba 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě během 48 hodin. Renální clearance je přibližně 250-300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10-15 hodin.
Farmakokinetika u speciálních populací
Pediatrická populace :
Evropská léková agentura zrušila povinnost předkládat výsledky studií s přípravkem Sintonyn Combi ve všech podsouborech pediatrické populace s esenciální hypertenzí.
Starší lidé (65 let nebo více):
U pacientů s hypertenzí se AUC olmesartanu v ustáleném stavu zvýšila u starších lidí (65-75 let) o cca 35 % ve srovnání s mladšími věkovými skupinami, u velmi starých lidí (> 75 let) se zvýšila o cca 44 % (viz bod 4.2).
To může alespoň částečně souviset s průměrným poklesem renální funkce v této skupině pacientů. Doporučený dávkovací režim pro starší osoby je však stejný, ačkoli při zvyšování dávky je zapotřebí opatrnost.
Doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších pacientů podobná. Clearance amlodipinu má tendenci ke snižování s výsledným zvětšením AUC a prodloužením eliminačního poločasu u starších lidí. Zvětšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním bylo v souladu s očekáváními pro věkovou skupinu pacientů v této studii (viz bod 4.4).
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u starších lidí s hypertenzí v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin:
U pacientů s mírným, středně závažným a závažným poškozením funkce ledvin se AUC olmesartanu v ustáleném stavu zvýšila o 62 %, 82 %, popř. 179 % v tomto pořadí, v porovnání se zdravými dobrovolníky (viz body 4.2 a 4.4). Farmakokinetika olmesartan medoxomilu u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla zkoumána.
Amlodipin je ve značné míře metabolizován na neaktivní metabolity. Deset procent léčivé látky se vylučuje v nezměněné podobě v moči. Změny plazmatické koncentrace amlodipinu nekorelují se stupněm postižení ledvin. Těmto pacientům lze amlodipin podávat v běžných dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný.
Biologický poločas hydrochlorothiazidu je prodloužen u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin.
Porucha funkce jater:
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu při mírném popř. středně závažném poškození funkce jater o 6 %, popř. 65 % vyšší než u odpovídajících zdravých dobrovolníků. Nenavázaná frakce olmesartanu u zdravých jedinců, u pacientů s mírným poškozením jater a u pacientů se středně závažným poškozením jater činila za 2 hodiny po podání 0,26%, 0,34% a 0,41 %, v tomto pořadí.
Po opakovaném podávání pacientům se středně závažným poškozením funkce jater byla průměrná AUC olmesartanu opět zhruba o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu byly u pacientů s poškozením funkce jater a u zdravých osob podobné. Olmesartan medoxomil nebyl hodnocen u pacientů se závažným poškozením funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).
Co se týče podání amlodipinu pacientům s poruchou jater, k dispozici jsou velmi omezené klinické údaje. U pacientů se zhoršenou funkcí jater je snížena clearance amlodipinu a prodloužen biologický poločas, což vede ke zvýšení AUC přibližně o 40-60 % (viz body 4.2, 4.4).
Poškození funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kombinace olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid
Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů prokázaly, že kombinované podání olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu nezesiluje žádnou z dříve hlášených a existujících toxicit jednotlivých léčivých látek, ani neindukuje žádnou novou toxicitu, a nebyly pozorovány žádné toxikologicky synergistické účinky.
Pro přípravek Sintonyn Combi nebyly provedeny žádné doplňkové studie mutagenity, kancerogenity a reprodukční toxicity vzhledem k dobře prozkoumanému bezpečnostnímu profilu jednotlivých léčivých látek.
Olmesartan medoxomil
Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykázal olmesartan medoxomil podobné účinky na jiné antagonisty receptoru AT1 a ACE inhibitory: zvýšení močoviny a kreatininu v krvi; snížení hmotnosti srdce; snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit); histologické známky poškození ledvin (regenerační léze renálního epitelu, ztluštění bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené farmakologickým působením olmesartan medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích provedených s jinými antagonisty AT1 receptoru a ACE inhibitory a mohou být redukovány současným perorálním podáváním chloridu sodného.
Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptoru bylo zjištěno, že olmesartan medoxomil zvyšuje incidenci chromozomových zlomů v buněčných kulturách in vitro, ale nikoli in vivo. Celkové údaje z komplexního programu testování genotoxicity naznačují, že olmesartan velmi pravděpodobně nemá genotoxické účinky za podmínek klinického použití.
Olmesartan medoxomil nebyl kancerogenní u potkanů ani u transgenních myší.
Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů neovlivňoval olmesartan medoxomil plodnost a nebyly zaznamenány ani teratogenní účinky. Po expozici samic v pokročilé fázi březosti a při kojení bylo zaznamenáno snížené přežití potomků a byla pozorována dilatace ledvinné pánvičky, stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II. U králíků nebyly zjištěny žádné náznaky fetotoxického účinku.
Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát vyšších než je maximální doporučená dávka pro člověka (počítáno mg/kg) prokázaly opoždění data porodu, prodloužení trvání porodu a snížené přežívání mláďat.
Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek * maximální doporučené dávky pro člověka počítáno 10 mg na mg/m2), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci potkanů dostávali amlodipin besylát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou používanou u lidí v mg/kg, byl zjištěn pokles folikuly-stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.
Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích vypočtených tak, aby byly zajištěny denní dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla kancerogenita prokázána. Nejvyšší dávka (pro myši a obdobně pro potkany dvojnásobek * maximální doporučené klinicky používané dávky 10 mg na mg/m2) byla blízká maximální tolerované dávce myší, nikoli však potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádný vliv na geny ani chromosomy spojený s podáváním léčiva. *Založeno na váze pacienta 50 kg
Hydrochlorothiazid
Studie s hydrochlorothiazidem poskytly nejednoznačné důkazy o genotoxickém nebo kancerogenním účinku u některých experimentálních modelů. Rozsáhlé zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu u lidí však neprokazují žádný vztah mezi jeho použitím a zvýšeným výskytem neoplazií.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
• Předbobtnalý kukuřičný škrob
• Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (mikrokrystalická celulosa a koloidní bezvodý oxid křemičitý)
• Sodná sůl kroskarmelosy
• Magnesium-stearát
Potah tablety
• Polyvinylalkohol
• Makrogol 3350
• Mastek
• Oxid titaničitý (E 171)
• Žlutý oxid železitý (E 172)
• Červený oxid železitý (E 172) (pouze potahované tablety 20/5/12,5; 40/10/12,5; 40/10/25)
• Černý oxid železitý (E 172) (pouze potahované tablety 20/5/12,5)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr z laminovaného polyamidu/hliníku/polyvinylchloridu/hliníku.
Balení po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 a 10 x 30 potahovaných tabletách.
Perforované jednodávkové blistry - balení po 10, 50 a 500 potahovaných tabletách.
30ml HDPE lahvička s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, opatřená vnitřním těsněním a silikagelovým vysoušedlem.
Balení po 7 a 30 potahovaných tabletách.
60ml HDPE lahvička s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, opatřená vnitřním těsněním a silikagelovým vysoušedlem.
Balení po 90 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare 1611 Luxembourg Lucembursko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/544/11-C Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/545/11-C Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/546/11-C Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg potahované tablety: 58/547/11-C Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg potahované tablety: 58/548/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24.8.2011
Datum posledního prodloužení registrace: 7.10.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
13.6.2016
28